維生素D治療膿毒癥相關(guān)機(jī)制及研究進(jìn)展〔〕:

摘要：在危重癥領(lǐng)域，膿毒癥及膿毒性休克是病死率較高的一種復(fù)雜臨床綜合征。尤其在重癥監(jiān)護(hù)病房，膿毒癥的發(fā)病率越來(lái)越高。但膿毒癥發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，至今仍未完全說(shuō)明，其診斷和治療對(duì)ICU醫(yī)生更是重大的挑戰(zhàn)。目前，我們?nèi)栽诓粩嗵骄磕芨纳颇摱景Y患者預(yù)后的治療措施，有研究說(shuō)明維生素D在抗感染、調(diào)節(jié)免疫方面發(fā)揮重要作用，維生素D可能對(duì)膿毒癥患者疾病嚴(yán)重程度有所改善，但對(duì)于補(bǔ)充維生素D能否改善膿毒癥患者相關(guān)臨床結(jié)局還有待進(jìn)一步研究。

關(guān)鍵詞：膿毒癥；維生素D；免疫功能；抗感染機(jī)制

本文引用格式：王雪慧,劉虹.維生素D治療膿毒癥相關(guān)機(jī)制及研究進(jìn)展[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘,2022,19(59):89-91.

MechanismandResearchProgressofVitaminDintheTreatmentofSepsis

WANGXue-hui1,LIUHong2*

(1.ShanxiMedicalUniversity,TaiyuanShanxi;2.TheFirstClinicalMedicalCollegeofShanxiMedicalUniversity,TaiyuanShanxi)

ABSTRACT:Inthecriticalfield,sepsisandsepticshockareplexclinicalsyndromewithhighmortality.Especiallyinintensivecareunits,theincidenceofsepsisisincreasing.However,thepathogenesisofsepsisisplicatedandhasnotbeenfullyelucidated.ThediagnosisandtreatmentofsepsisisagreatchallengetoDr.ICU.Atpresent,wearestillexploringtreatmentmeasuresthatcanimprovetheprognosisofsepsispatients.StudieshaveshownthatvitaminDplaysanimportantroleinanti-infectionandimmuneregulation.VitaminDmayimprovetheseverityofsepsispatients.However,whethervitaminDsupplementationcanimprovetheclinicalouteofsepsispatientsneedstobefurtherstudied.

KEYWORDS:Sepsis;VitaminD;Immunefunction;Anti-infectionmechanism

0引言

膿毒癥和膿毒性休克是目前導(dǎo)致住院患者尤其是ICU患者死亡的重要原因，全球關(guān)于膿毒癥發(fā)病率及病死率的調(diào)查[1-3]均顯示，膿毒癥的發(fā)病率仍然在逐年上升，德國(guó)一項(xiàng)前瞻性、多中心研究【4】顯示嚴(yán)重膿毒癥及感染性休克患者的總住院和ICU死亡率分別為50.9%和44.3%。雖然隨著社會(huì)醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，近幾年膿毒癥和膿毒性休克病死率有所下降，但在2022-2022年間的病死率仍高達(dá)29%左右，因此尋求對(duì)膿毒癥治療有效的藥物成為目前的研究熱點(diǎn)。

2022歐洲危重癥醫(yī)學(xué)會(huì)〔ESICM〕和美國(guó)危重癥醫(yī)學(xué)會(huì)〔CCM〕發(fā)表了關(guān)于膿毒癥的第三屆國(guó)際共識(shí)-Sepsis3.0【5】修正了膿毒癥定義：膿毒癥是宿主對(duì)感染的反響失控導(dǎo)致危及生命的器官功能衰竭,為宿主自身的調(diào)節(jié)功能受損，臨床上，主要以序貫器官功能評(píng)分〔SOFA評(píng)分〕大于等于2分診斷膿毒癥。膿毒癥發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，姚詠明【6】等人將其歸納為：炎癥反響平衡失調(diào)、免疫功能紊亂、凝血功能障礙及其他因素〔膿毒癥與神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)；膿毒癥與細(xì)胞自噬；膿毒癥與線粒體損傷；膿毒癥與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激；膿毒癥與基因多態(tài)性〕四大方面。近幾年，對(duì)維生素D的相關(guān)研究越來(lái)越多，人體內(nèi)維生素D除了經(jīng)過(guò)在肝臟、腎臟兩次羥化轉(zhuǎn)變?yōu)槠渲饕锘钚孕问?1，25〔OH〕2D3，通過(guò)在腎臟、骨骼、甲狀腺及腸道發(fā)揮調(diào)節(jié)鈣磷代謝，維持細(xì)胞正常的生理狀態(tài)和骨安康的經(jīng)典生物學(xué)外，還包括抑制細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)免疫功能、調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)、調(diào)節(jié)胰島素的分泌、調(diào)節(jié)肌肉功能等許多非經(jīng)典生物學(xué)作用。多項(xiàng)研究顯示維生素D的免疫調(diào)節(jié)及降低感染作用可能是改善膿毒癥患者病情嚴(yán)重程度的機(jī)制。以下就維生素D可能治療膿毒癥的免疫調(diào)節(jié)和抗感染機(jī)制以及維生素D與膿毒癥之間的關(guān)系進(jìn)展綜述。

1維生素D對(duì)膿毒癥患者的免疫調(diào)節(jié)作用

機(jī)體免疫防御系統(tǒng)主要分為由上皮屏障、補(bǔ)體及免疫細(xì)胞〔中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞〕等組成的先天性免疫以及由T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞構(gòu)成的獲得性免疫兩個(gè)方面【7】，目前研究[8]顯示，在膿毒癥發(fā)病機(jī)制中免疫功能障礙占有重要地位，免疫功能異常十大特征主要包括：中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、骨髓源性抑制細(xì)胞、補(bǔ)體、高細(xì)胞因子血癥、免疫球蛋白、淋巴細(xì)胞數(shù)量功能變化、T細(xì)胞耗竭，各種細(xì)胞在體內(nèi)發(fā)揮特定的功能。

1.1單核/巨噬細(xì)胞

具有非特異性吞噬和殺傷多種病原體、呈遞抗原、產(chǎn)生多種細(xì)胞因子等作用，膿毒癥患者體內(nèi)免疫系統(tǒng)經(jīng)歷了免疫激活、抑制、麻木，最后處于免疫紊亂的狀態(tài)。膿毒癥時(shí)，巨噬細(xì)胞在抗原刺激下產(chǎn)生炎癥因子，誘導(dǎo)免疫細(xì)胞聚集，從而殺滅病原菌；單核細(xì)胞外表主要的抗原呈遞分子HLA-DR〔是誘導(dǎo)和維持病原免疫相關(guān)反響的核心分子成分〕表達(dá)降低，從而喪失了對(duì)T細(xì)胞和B細(xì)胞的抗原遞呈作用，使機(jī)體呈現(xiàn)出免疫抑制狀態(tài)。1，25(OH)2D3不僅能增強(qiáng)單核/巨噬細(xì)胞的免疫功能，而且可以促進(jìn)正常外周血中的單核細(xì)胞分化并成熟為巨噬細(xì)胞，將經(jīng)過(guò)處理的抗原呈遞給輔助性T淋巴細(xì)胞，促進(jìn)合成IFN-，后者通過(guò)正反響機(jī)制刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生1alpha;-羥化酶，生成1，25(OH)2D3[9]，另外，維生素D可刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素E〔PGE〕，抑制粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子的表達(dá)以及巨噬細(xì)胞分泌炎癥因子和趨化因子[10]。

1.2抗菌肽的免疫調(diào)節(jié)作用

抗菌肽〔AMPs〕是多細(xì)胞生物〔細(xì)菌、植物、昆蟲以及脊椎動(dòng)物〕機(jī)體內(nèi)一類具有抗菌活性的堿性多肽物質(zhì)，隨著深化的研究，發(fā)現(xiàn)某些抗菌肽對(duì)局部細(xì)菌、真菌、病毒、癌細(xì)胞及原蟲等均有殺傷作用。哺乳動(dòng)物中單核/巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、上皮細(xì)胞等均可表達(dá)抗菌肽，天然抗菌肽具有選擇性免疫激活和調(diào)節(jié)功能?？咕目梢灾苯于吇囟ǖ拿庖呒?xì)胞并釋放趨化因子，促使先天性免疫細(xì)胞到達(dá)感染部位。此外，抗菌肽還能中和內(nèi)毒素，通過(guò)其免疫調(diào)節(jié)作用抑制炎癥因子〔如TNF-alpha;、IL-1、IL-6〕的產(chǎn)生和釋放[11-12]，哺乳動(dòng)物抗菌肽主要包含cathelicidins和防御素〔defensins〕兩大類。Cathelicidins家族可由單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞產(chǎn)生，人源Cathelicidin家族只有一種抗菌肽：hCAP-18，其水解后可得到多種不同長(zhǎng)度的活性多肽，其中LL-37所發(fā)揮的作用備受關(guān)注，LL-37不僅可以抑制內(nèi)毒素〔lipopolysaccharide，LPS〕結(jié)合內(nèi)毒素結(jié)合蛋白〔LPSbindingprotein，LBP〕，而且可以干擾LPS與細(xì)胞膜受體CD14的結(jié)合，從而阻斷炎癥反響的進(jìn)程，而CD14在炎癥信號(hào)傳遞過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[12]。此外，LL-37已被證明參與單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞分化，亦可增強(qiáng)GM-CSF/IL-4驅(qū)動(dòng)的單核細(xì)胞向未成熟DC的分化。LL-37可誘導(dǎo)DC使其內(nèi)吞才能明顯增強(qiáng)，從而修飾吞噬細(xì)胞受體的表達(dá)以及上調(diào)CD86，CD11b，CD11c和CD18的表達(dá)[13-14]。Toll樣受體〔TLR〕是主要的先天性免疫受體，存在于免疫細(xì)胞的外表，對(duì)細(xì)胞內(nèi)的細(xì)菌產(chǎn)生直接抗菌活性，而維生素D可以通過(guò)TOLL樣受體〔TLRs〕識(shí)別病原體，刺激并釋放抗菌肽，繼而啟動(dòng)天然免疫反響[15]，LOVE[16]等人發(fā)現(xiàn)維生素D可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生LL-37，其實(shí)驗(yàn)測(cè)試了維生素D對(duì)巨噬細(xì)胞殺滅GAS〔化膿性鏈球菌〕的作用，用1，25(OH)2D3治療巨噬細(xì)胞，降低了巨噬細(xì)胞控制GAS感染的才能，與報(bào)道的與其他病原體相關(guān)的增強(qiáng)巨噬細(xì)胞功能相反。而DixonBM[17]等人證實(shí)安康成人抗菌肽〔hCAP18/LL-37〕與25-羥維生素D程度呈正相關(guān)，提出補(bǔ)充維生素D或暴露在陽(yáng)光下可能會(huì)進(jìn)步體內(nèi)hCAP18/LL-37程度，從而增強(qiáng)抵抗感染/敗血癥。另外，人防御素包含alpha;和beta;兩個(gè)亞組，其中局部防御素可促進(jìn)體內(nèi)的固有免疫和獲得性免疫間的互相作用，從而增強(qiáng)機(jī)體的抗感染才能[11]，維生素D可以通過(guò)增加防御素beta;2的表達(dá)，從而使其在炎癥過(guò)程中對(duì)免疫細(xì)胞產(chǎn)生趨化作用[18]。

1.3樹突狀細(xì)胞〔dendriticcells，DC〕

DC是體內(nèi)最主要的抗原遞呈細(xì)胞〔APC〕，通過(guò)激活T淋巴細(xì)胞而在免疫應(yīng)答中起重要作用，是連接先天性和獲得性免疫反響的重要橋梁。樹突狀細(xì)胞源于骨髓CD34+干細(xì)胞，通過(guò)血流進(jìn)入組織成為未成熟樹突狀細(xì)胞，未成熟的樹突狀細(xì)胞具有較強(qiáng)的吞噬才能，容易吞噬抗原并將抗原呈現(xiàn)給輔助性T細(xì)胞〔Th〕。在微生物抗原或者危險(xiǎn)信號(hào)的刺激下，DC迅速成熟并通過(guò)淋巴系統(tǒng)遷移至淋巴器官以刺激T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，在此過(guò)程中，DC將上調(diào)參與T細(xì)胞引發(fā)的細(xì)胞外表蛋白的呈遞，包括MHC，CD40，CD80和CD86[19]。膿毒癥引起DC凋亡的機(jī)制目前尚未得到充分研究，大量研究報(bào)道[19-20]，膿毒性DC表現(xiàn)出異常的細(xì)胞因子分泌形式，其中促炎細(xì)胞因子〔TNF-alpha;，IL-1beta;和IL-12〕程度顯著下降和抗炎細(xì)胞因子〔TGF-beta;，IL-10〕明顯增強(qiáng)，這導(dǎo)致Th細(xì)胞向Ⅱ型輔助性T細(xì)胞〔Th2〕或調(diào)節(jié)性T細(xì)胞〔Treg〕的極化，造成免疫抑制的發(fā)生。DC衍生的IL-12被認(rèn)為是一個(gè)重要的宿主防御的細(xì)胞因子，IL-10是一種多效細(xì)胞因子，具有抗炎和免疫抑制特性，在敗血癥的急性期，內(nèi)源性IL-10產(chǎn)生和外源性增加IL-10濃度可以減少炎癥的程度。樹突狀細(xì)胞可以啟動(dòng)免疫反響或誘導(dǎo)免疫耐受，1，25(OH)2D3的核受體是其主要靶點(diǎn)之一。膿毒癥時(shí)，體內(nèi)淋巴組織〔如脾臟和淋巴結(jié)〕和非淋巴組織〔如肺臟〕及外周血DC數(shù)量降低，同時(shí)期外表分子表達(dá)亦降低，尤以HLA-DR表達(dá)降低最為突出，受外源性刺激后IL-12生成受抑制而IL-10生成增加，從而進(jìn)一步促進(jìn)Th2和Treg轉(zhuǎn)化，造成免疫抑制的發(fā)生。1，25(OH)2D3可以阻礙單核細(xì)胞向DC的分化，抑制幼稚DC分化為成熟DC，導(dǎo)致樹突狀細(xì)胞分泌IL-12減少以及增加了IL-10的產(chǎn)生，產(chǎn)生免疫耐受，以致不能激活T淋巴細(xì)胞，未成熟的樹突狀細(xì)胞減少了對(duì)CD4細(xì)胞抗原呈遞的才能，進(jìn)一步抑制CD4細(xì)胞轉(zhuǎn)化成Th1、Th17,促進(jìn)Th2的生成，使細(xì)胞因子的表達(dá)從Th1途徑轉(zhuǎn)變?yōu)門h2途徑，另外1，25(OH)2D3可以直接作用于T細(xì)胞,使Th1/Th2平衡傾向于Th2并激活調(diào)節(jié)型T細(xì)胞[21]。

1.4T淋巴細(xì)胞與B淋巴細(xì)胞

T細(xì)胞與B細(xì)胞主要介導(dǎo)機(jī)體的獲得性免疫應(yīng)答反響。T細(xì)胞主要參與細(xì)胞免疫，細(xì)胞免疫的效應(yīng)形式主要有兩種：一種是與靶細(xì)胞特異性結(jié)合，破壞靶細(xì)胞膜，直接殺傷靶細(xì)胞；另一種是釋放淋巴因子，使免疫效應(yīng)擴(kuò)大和增強(qiáng)。膿毒癥中的細(xì)胞變化發(fā)揮負(fù)向免疫調(diào)節(jié)作用，膿毒癥的主要發(fā)病機(jī)制在于過(guò)度的宿主反響，涉及促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子，誘發(fā)感染，導(dǎo)致嚴(yán)重的淋巴細(xì)胞減少和免疫失調(diào)，從而使T細(xì)胞免疫力下降，表現(xiàn)為以Th2為主的免疫反響，多種抗原呈遞細(xì)胞CD4+數(shù)量減少甚至凋亡，功能降低，無(wú)法呈遞抗原及產(chǎn)生效應(yīng)因子。樹突狀細(xì)胞在呈遞抗原及活化效應(yīng)性T細(xì)胞的同時(shí)可以誘導(dǎo)T細(xì)胞的增殖，而未成熟DC刺激初始T細(xì)胞活化增殖的才能較差，將誘導(dǎo)生成更多的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞〔Treg〕作為重要的抑制性免疫細(xì)胞，主要通過(guò)介導(dǎo)免疫抑制性與免疫無(wú)反響性發(fā)揮負(fù)調(diào)節(jié)作用[22]。膿毒癥時(shí)大量免疫細(xì)胞〔如B淋巴細(xì)胞、CD4+T淋巴細(xì)胞和樹突細(xì)胞〕凋亡，導(dǎo)致抗原遞呈才能下降以及抗體生成減少。維生素D可以通過(guò)維持DC處于未成熟狀態(tài)，從而減少了T細(xì)胞的促炎反響。輔助型T細(xì)胞〔Th〕是1,25〔OH〕2D3的主要靶細(xì)胞，1,25〔OH〕2D3可以抑制Th細(xì)胞的增殖，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，其中Th1細(xì)胞主要分泌IL-2，IFN-和TNF-alpha;等炎癥因子，誘導(dǎo)細(xì)胞免疫，Th2細(xì)胞主要分泌IL-3、IL-4、IL-5和IL-10等，介導(dǎo)體液免疫，維生素D可抑制T淋巴細(xì)胞分泌促炎因子IL-12、TNF-alpha;、IL-2、干擾素〔IFN-〕，以及增加抗炎因子IL-4、IL-5、IL-10的產(chǎn)生，抑制Th1細(xì)胞的活化，使CD4+T細(xì)胞朝Th2方向分化，減輕過(guò)度炎癥反響[22-24]。T淋巴細(xì)胞分為CD4＋T細(xì)胞和CD8＋T細(xì)胞2個(gè)亞群，CD4＋T細(xì)胞主要是輔助性T細(xì)胞〔Th〕，CD8＋T細(xì)胞包括殺傷性T細(xì)胞〔Tc〕和抑制性T細(xì)胞〔Ts〕，宋淑軍等人[25]給予小鼠經(jīng)腹腔注射維生素D4IU/g后，指出CD4/CD8比值較對(duì)照組有一定程度的上升，說(shuō)明維生素D可恢復(fù)小鼠局部免疫抑制狀態(tài)。

2維生素D對(duì)膿毒癥炎癥反響機(jī)制的影響

膿毒癥是各種病因引起的促炎及抗炎作用失衡最終導(dǎo)致了機(jī)體組織細(xì)胞的損傷。膿毒癥早期處于過(guò)度炎癥反響階段，然后是耐受或免疫麻木狀態(tài)，過(guò)度炎癥源于免疫〔中性粒細(xì)胞，單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞，樹突細(xì)胞和淋巴細(xì)胞〕和非免疫細(xì)胞〔血小板和內(nèi)皮細(xì)胞〕的大量激活〕對(duì)革蘭氏陰性和革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌和真菌的反響[26]。早期釋放的細(xì)胞因子包括促炎和抗炎因子2大類，促炎因子主要包括：腫瘤壞死因子〔TNF-alpha;〕、白細(xì)胞介素〔IL-1、IL-6、IL-8、IL-12等〕、干擾素〔IFN-〕等；抗炎因子主要包括：白細(xì)胞介素〔IL-4、IL-10、IL-13〕、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-beta;〔TGF-beta;〕，膿毒癥患者體內(nèi)促炎級(jí)聯(lián)反響的發(fā)生負(fù)反響的促進(jìn)了抗炎因子的產(chǎn)生，從而抑制了促炎因子的致炎作用[6,27]。1，25(OH)2D3對(duì)白細(xì)胞介素系統(tǒng)、IFN-、CM-CSF、T細(xì)胞生長(zhǎng)因子的活性及其他細(xì)胞因子生成均有抑制作用[21]。晚期細(xì)胞因子可與早期細(xì)胞因子互相作用形成正反響效應(yīng)，其中以高遷移率族蛋白B1(HMGB1)最為關(guān)鍵，HMGB由激活的單核/巨噬細(xì)胞以及壞死細(xì)胞的被動(dòng)分泌產(chǎn)生，從細(xì)胞核挪動(dòng)到細(xì)胞質(zhì)發(fā)揮作用，HMGB1一旦被大量分泌到細(xì)胞外，會(huì)加速膿毒癥進(jìn)程。而1，25(OH)2D3通過(guò)Nrf2/HO-1途徑減弱LPS誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞HMGB1的輸出和分泌，血紅素加氧酶-1〔HO-1〕可以抑制HMBG1的易位和分泌，AP1、NFkappa;b、Nrf2均是HO-1的調(diào)控原件，但以Nrf2最為關(guān)鍵，1，25(OH)2D3通過(guò)增加巨噬細(xì)胞中Nrf2的活性從而促進(jìn)血紅素加氧酶-1〔HO-1〕的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，導(dǎo)致HMGB1分泌的抑制，從而減輕膿毒癥的炎癥反響[28]，另外HMGB1可以與TLR4結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞產(chǎn)生促炎因子，加劇組織炎癥損傷，Toll樣受體〔TLR〕介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是膿毒癥早期炎癥激活及促炎反響的重要途徑，它有以下三條信號(hào)途徑，即TLR-髓系分化蛋白〔MyD88〕、IRAK-NF-КB誘導(dǎo)激酶〔NIK〕、NF-КB途徑；TLR-MyD88、IRA-絲裂素活化蛋白激酶〔MAPK〕途徑和Janus激酶〔JAK〕、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子途徑〔STAT〕[29]，該途徑除了致炎作用外，還有負(fù)反響調(diào)節(jié)炎性反響的作用，1，25(OH)2D3通過(guò)增加形式識(shí)別受體蛋白在體內(nèi)表達(dá)，激活TOLL樣受體，啟動(dòng)固有免疫。

3維生素D缺乏與膿毒癥的關(guān)系

許多調(diào)查顯示維生素D缺乏已成為全球性問(wèn)題，我國(guó)人群體內(nèi)維生素D亦處于普遍缺乏程度。多項(xiàng)研究均顯示維生素D缺乏可能與感染有關(guān)或者增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究[30,31]顯示兒童下呼吸道感染嚴(yán)重程度與血清25〔OH〕D3程度顯著相關(guān)，這種相關(guān)性也存在于成人。有學(xué)者[32]進(jìn)展了一項(xiàng)隨機(jī)撫慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)，比擬了維生素D3與撫慰劑對(duì)膿毒癥患者維生素D和抗菌肽〔LL-37〕程度變化的影響，得出結(jié)論：高劑量維生素D3可快速平安地進(jìn)步嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克患者的25〔OH〕D3總體程度和生物利用度，而且25〔OH〕D3生物利用度的變化與抗菌肽LL-37程度增加呈正相關(guān)。在另外一項(xiàng)前瞻性臨床觀察試點(diǎn)研究[33]中，調(diào)查了25(OH)2D3、1,25(OH)2D3、甲狀旁腺激素〔PTH〕和重癥監(jiān)護(hù)病房〔ICU〕患者伴或不伴全身炎癥反響綜合癥〔SIRS〕的情況，發(fā)現(xiàn)患有或不患有SIRS的患者具有相對(duì)較低程度的25(OH)2D3和1,25(OH)2D3，與ICU對(duì)照組和安康對(duì)照組相比，膿毒癥患者的25(OH)2D3、1,25(OH)2D3程度均顯著降低；與其他組相比，SIRS患者血清PTH和抗菌肽程度顯著升高，得出結(jié)論，SIRS患者的VitD程度顯著降低，VitD缺乏與SIRS和膿毒癥的易感性增加有關(guān)。另外血清25〔OH〕D3程度可能為危重癥患者膿毒癥的預(yù)測(cè)因素，并與膿毒癥患者的預(yù)后有一定的相關(guān)性[34]，維生素D濃度升高與器官功能障礙嚴(yán)重程度降低之間存在相關(guān)性[35]。

相反，在一例臨床研究中[36]顯示，重癥ICU患者〔ICU膿毒癥組和ICU對(duì)照組〕的維生素D濃度低于正常人，但與沒(méi)有陽(yáng)性病因證據(jù)的危重患者相比，敗血癥患者的維生素D濃度并未顯著降低。對(duì)于疾病嚴(yán)重程度的評(píng)估，APACHEII，SAPSII和SOFA評(píng)分與維生素D程度之間存在非常低的負(fù)相關(guān)性，且不同25-〔OH〕D程度的患者的28天生存期或90天生存期沒(méi)有區(qū)別，多因素Logistic回歸分析顯示，APECHEII和SAPSII評(píng)分是膿毒癥導(dǎo)致死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但血清維生素D濃度不是危重癥患者診斷和評(píng)估的指標(biāo)。另有研究[37]中給予維生素D缺乏的重癥患者補(bǔ)充維生素D3一次540000IU的劑量，然后每月維持劑量90000IU，持續(xù)5個(gè)月的實(shí)驗(yàn)中得出結(jié)論：高劑量維生素D3與撫慰劑相比并未降低住院時(shí)間，住院時(shí)間或6個(gè)月死亡率，在嚴(yán)重的維生素D缺乏亞組〔le;12ng/mL〕中觀察到較低的醫(yī)院死亡率，但該結(jié)論有待進(jìn)一步研究應(yīng)。在另一項(xiàng)觀察性隊(duì)列研究[38]中，納入610例嚴(yán)重膿毒癥患者。其中178人〔29%〕有感染性休克，333名患者〔55%〕存在維生素D缺乏癥〔<50nmol/L〕，得出結(jié)論：重癥膿毒癥或感染性休克患者在入住ICU時(shí)發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏與90天死亡率無(wú)關(guān)；而且在嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克中，入住ICU時(shí)維生素D缺乏與死亡率增加無(wú)關(guān)。

膿毒癥發(fā)病機(jī)制及其病理生理過(guò)程復(fù)雜，病死率高，因此探究治療膿毒癥有效藥物成為目前研究的熱點(diǎn)，綜上所述，VitD在膿毒癥發(fā)生開展的各個(gè)環(huán)節(jié)中均發(fā)揮著重要的作用，并且以維生素D為主要成分的藥物普遍易得，盡管維生素D治療膿毒癥確實(shí)切機(jī)制仍不明確，但目前已有研究證實(shí)維生素D可以降低ICU膿毒癥患者器官衰竭的發(fā)生率，因此我們要繼續(xù)探究更多關(guān)于維生素D治療危重癥患者循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，尤其是多中心、隨機(jī)、盲法、對(duì)照的前瞻性研究，相信維生素D會(huì)有廣闊的應(yīng)用前景，膿毒癥患者病死率也會(huì)大幅度下降。

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