第二十章

抗慢性心功能不全藥1[目的要求]

全面掌握強(qiáng)心苷作用機(jī)理、作用、用途、不良反應(yīng)、用量用法、中毒解救等。2一、概述

（一）慢性心功能不全，或稱充血性心力衰竭：簡稱心衰。心臟泵血——CO——體循環(huán)和肺循環(huán)瘀血。3根據(jù)其發(fā)病的急緩分為：

急性：發(fā)病急，進(jìn)展快；

慢性：發(fā)病緩慢，進(jìn)展慢，由于瘀血癥明顯，又稱充血性心力衰竭。4根據(jù)其癥狀體征分：

左心衰：呼吸困難、咳嗽、咯痰、咯

血、咯粉紅色泡沫痰——肺瘀血

右心衰：頸靜脈怒張、肝腫大、水腫、

紫紺——體循環(huán)瘀血

全心衰：左心衰+右心衰5（二）病因（2）2、心肌負(fù)荷過重

（1）容量負(fù)荷：前負(fù)荷，舒張期負(fù)荷——心臟在舒張期心內(nèi)殘余血量主動(dòng)脈關(guān)閉不全二尖瓣關(guān)閉不全——不能將左心室的血液充分泵出——左心負(fù)荷加重；7（二）病因（3）

（2）壓力負(fù)荷：后負(fù)荷、收縮期負(fù)荷——心室在收縮期所要克服的排血阻抗——高血壓、主A狹窄、肺A狹窄、肺A高壓等。8（二）病因（4）

（3）心室充盈受限：心包填塞縮窄性心包炎二尖瓣狹窄三尖瓣狹窄——心室充盈受阻——收縮時(shí)不能泵出足夠的血液9（二）病因（5）

（4）心臟電激動(dòng)形成及傳導(dǎo)障礙：心動(dòng)過緩——長時(shí)間泵血一次心動(dòng)過速——舒張期縮短——得不到充分的充盈。10（三）發(fā)病機(jī)理

多種原因心肌收縮力減弱CO減少心內(nèi)殘余血量增加

腎血流量減少尿量減少回心血量減少

靜脈壓升高

醛固酮增加

水鈉潴留

右心瘀血體循環(huán)瘀血

左心郁血肺循環(huán)郁血

11關(guān)于心衰病機(jī)的新的認(rèn)識(shí)或觀點(diǎn)（1）（一）目前認(rèn)為CHF不但心臟的功能發(fā)生了變化，心臟的結(jié)構(gòu)也發(fā)生了變化，即出現(xiàn)了心臟重構(gòu)：心肌細(xì)胞本身肥大或/和增生心心肌間質(zhì)膠原網(wǎng)絡(luò)改建（間質(zhì)重構(gòu)）肌心肌及血管內(nèi)皮細(xì)胞生長特性的改變肥左心室擴(kuò)大厚12關(guān)于心衰病機(jī)的新的認(rèn)識(shí)或觀點(diǎn)（2）機(jī)械性交感神經(jīng)興奮

內(nèi)分泌因素牽張，張力增加

蛋白質(zhì)合成增加

NA增加

αR興奮

βR興奮

心臟體積增大

甲狀腺T4、ANGII（生長因子）

引起重構(gòu)的原因

13（二）目前認(rèn)為CHF存在著調(diào)節(jié)機(jī)制方面的變化及住處傳遞方面的異常1、交感神經(jīng)興奮性升高NA增多——心肌收縮力增加，心率加快——代償作用——耗氧增加——心臟負(fù)擔(dān)加重——失代償關(guān)于心衰病機(jī)的新的認(rèn)識(shí)或觀點(diǎn)（3）142、腎素——血管緊張素——醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活（1）心衰時(shí)，CO減少——腎血流量下降——腎素分泌增加；水腫、BP升高——前后負(fù)荷增加（2）交感興奮——β1R興奮——腎小球旁呂腎素分泌增加；（3）限鈉、限水和利尿——Na+減少——腎小管致密斑鈉負(fù)荷降低（4）血管升壓素（ACTH）增加——RAAS激活關(guān)于心衰病機(jī)的新的認(rèn)識(shí)或觀點(diǎn)（4）15關(guān)于心衰病機(jī)的新的認(rèn)識(shí)或觀點(diǎn)（5）3、β1R密度下降長期交感活性升高——CA增加——βR下調(diào)，密度下降4、心房利鈉肽：心房肌合成和分泌——利尿、排鈉、抑制RAAS作用心衰早期——升高；晚期——消耗16關(guān)于心衰病機(jī)的新的認(rèn)識(shí)或觀點(diǎn)（6）5、內(nèi)皮素（ET）和內(nèi)皮松弛因子（EDRF，NO）是由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成并分泌的重要血管活性物質(zhì)ET：收縮血管，促進(jìn)血小板粘附，聚集用平滑肌細(xì)胞的增生；NO：舒張血管，抑制血小板粘附，聚集及釋放正常：ET和NO動(dòng)態(tài)平衡；心衰時(shí)：ET增加，NO減少17關(guān)于心衰病機(jī)的新的認(rèn)識(shí)或觀點(diǎn)（7）（三）、目前認(rèn)為基因結(jié)構(gòu)和表達(dá)的異常是心衰發(fā)生、發(fā)展的分子生物學(xué)基礎(chǔ)，心肌收縮有賴于兩種蛋白：肌球蛋白：其ATP有3種同功酶V1——心房肌心衰時(shí)，肌球蛋白重鏈β基因V2表達(dá)上調(diào)，V1向V2轉(zhuǎn)化——V3——心室肌ATP活性下降——收縮速度下降肌動(dòng)蛋白：骨骼肌型和心臟型異構(gòu)體，心衰時(shí)，骨骼肌型基因表達(dá)上調(diào)。18（四）治療：1、積極治療原發(fā)?。焊哐獕骸垢哐獕褐委?；2、改善心臟功能：（1）增強(qiáng)心肌收縮力強(qiáng)心苷非強(qiáng)心苷βR激動(dòng)劑——多巴酚丁胺磷酸二酯酶抑制劑——氨力農(nóng)（2）減輕前負(fù)荷：利尿藥——回心血量減少——前負(fù)荷下降（3）減輕后負(fù)荷：擴(kuò)張血管——壓力減輕——后負(fù)荷降低——血管擴(kuò)張藥19二、強(qiáng)心苷

（一）來源與化學(xué)

1、來源：紫花洋地黃和毛花洋地黃，包括：洋地黃毒苷去乙酰毛花苷丙（西地蘭）地高辛毒毛旋花子苷K20甾核

內(nèi)酯環(huán)三分子洋地黃毒糖構(gòu)效關(guān)系

苷元(配基)21結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：

（1）C3位上有β結(jié)構(gòu)羥基，與糖結(jié)合；

（2）C14位上有β結(jié)構(gòu)羥基，否則失活；

（3）C17位上有β結(jié)構(gòu)的不飽和內(nèi)酯環(huán)，

打開內(nèi)酯環(huán)或雙鍵飽和都會(huì)影響活性；

（4）羥基越多，發(fā)揮作用越快，維持時(shí)

間短（親水性大）。22（二）藥理作用（1）

正性肌力作用負(fù)性頻率作用對(duì)心肌電生理特性的影響對(duì)心電圖的影響對(duì)其他系統(tǒng)的作用23（二）藥理作用（2）

1、正性肌力作用：加強(qiáng)心肌收縮力

（1）對(duì)于整體心臟體外培養(yǎng)的心臟乳頭肌心肌細(xì)胞表現(xiàn)為：最高張力最大縮短速率的提高24（二）藥理作用（3）(2)對(duì)正常健康心臟，心力CO不變強(qiáng)心苷——心力——CO收縮血管—CO253、使衰竭心臟收縮敏捷（1）心力（2）CO（3）耗氧26衰竭心臟

CO肺瘀血體循環(huán)郁血耗氧量室壁肌張力CO外周阻力后負(fù)荷交感神經(jīng)張力強(qiáng)心苷

強(qiáng)心苷對(duì)心衰影響收縮力心內(nèi)殘余血量272、負(fù)性頻率作用：減慢心率作用CO交感活性迷走活性竇弓壓力感受器竇房結(jié)興奮性舒張期心率強(qiáng)心苷對(duì)心衰影響

回心血量強(qiáng)心苷冠脈血供衰竭心臟

28慢性心衰及用強(qiáng)心苷后血液動(dòng)力學(xué)的變化29（二）藥理作用（6）

3、對(duì)心肌電生理特性的影響（1）對(duì)傳導(dǎo)性的影響：小劑量—心力增加——迷走神經(jīng)活性增加——傳導(dǎo)減慢大劑量—抑制Na+-K+-ATP酶——鈉、鈣內(nèi)流增加——傳導(dǎo)加快30（二）藥理作用（7）

3、對(duì)心肌電生理特性的影響（2）對(duì)自律性的影響治療量：強(qiáng)心苷——迷走神經(jīng)活性增加——K+外流增加——最大舒張期電位的絕對(duì)值增加——離閾電位較遠(yuǎn)——自律性低；中毒量：強(qiáng)心苷——抑制Na+-K+-ATP酶——細(xì)胞內(nèi)K+減少——最大舒張期電位絕對(duì)值小——離閾電位近——自律性高。31（二）藥理作用（8）

3、對(duì)心肌電生理特性的影響（3）對(duì)不應(yīng)期的影響強(qiáng)心苷——迷走活性增高——K+外流——心房肌不應(yīng)期縮短；

32（二）藥理作用（9）

4、對(duì)心電圖的影響：P-P間期延長：心率減慢；P-R間期延長：傳導(dǎo)減慢Q-T縮短：不應(yīng)期縮短；T波——變小、雙相、倒置心電圖——近兩周內(nèi)有沒有用過洋地黃及用量33強(qiáng)心苷對(duì)心電圖的影響PRTPQSPQRSTP34（二）藥理作用（10）

5、對(duì)其他系統(tǒng)的作用

（1）血管：正常人：收縮血管平滑肌心衰病人：交感活性大大降低，超過收縮血管作用——外周阻力減少——血壓不變或降低35（二）藥理作用（11）

5、對(duì)其他系統(tǒng)的作用

（2）對(duì)腎臟的作用：強(qiáng)心心肌收CO腎血流尿量苷縮增加增加量增加增加

抑制腎小管Na+鈉離子重-K+-ATP酶活力吸收減少36（二）藥理作用（12）

5、對(duì)其他系統(tǒng)的作用

（3）對(duì)神經(jīng)系的作用：治療量：無明顯作用中毒量：可致中樞興奮——精神失常可興奮延腦CTZ——惡心、嘔吐37（三）正性肌力作用機(jī)制（1）

增加其關(guān)鍵物質(zhì)——鈣治療量：強(qiáng)心苷與細(xì)胞膜Ｎa+，Ｋ+-ＡＴＰ酶選擇性結(jié)合——輕度抑制其活性（20%）——細(xì)胞內(nèi)Na+增多——Na+-Ca2+交換增多——細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加——興奮收縮耦聯(lián)增加——心肌收縮力增強(qiáng)。38細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)Na-K-ATPaseNa-K-ATPaseGK+Na+Ca+Na+Na+↑↑強(qiáng)心苷正性肌力作用機(jī)制Ca+↑↑Mechanismofaction

[正性肌力機(jī)制]

3940（三）正性肌力作用機(jī)制（2）

中毒量：強(qiáng)心苷與細(xì)胞膜Ｎa+，Ｋ+-ＡＴＰ酶選擇性結(jié)合并嚴(yán)重抑制其活性——Na+、Ca2+增多、K+減少——自律性增加——心律失常。41心肌張力的增大可從張力與長度關(guān)系的實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)，從中可見強(qiáng)心苷依量增大長度相等的心肌張力。圖中紅線是未給藥時(shí)的張力與長度關(guān)系，藍(lán)線為給足量哇巴因時(shí)的關(guān)系，綠線為給半足量哇巴因時(shí)的關(guān)系：張力長度正性肌力作用42（四）藥動(dòng)學(xué)（1）

各種強(qiáng)心苷因化學(xué)結(jié)構(gòu)，特別是甾核上極性羥基基團(tuán)數(shù)量不同，使藥物的吸收、分布、代謝、排泄亦有不同。43（四）藥動(dòng)學(xué)（2）

1、吸收洋地黃毒苷口服吸收穩(wěn)定而完全，其生物利用度高達(dá)１００％。地高辛口服生物利用度約６０～８０％。毛花苷Ｃ口服吸收約２０～３０％，且不規(guī)則。毒毛花苷Ｋ口服吸收僅２～５％，也不規(guī)則，故不作口服用。強(qiáng)心苷吸收后，部分經(jīng)肝與膽排泄入腸，形成肝腸循環(huán)?！饔贸志?4（四）藥動(dòng)學(xué)（3）

2、分布洋地黃毒苷靜脈注射后在結(jié)腸中濃度最高；地高辛則在骨骼肌中占有最高比例，其次為心臟；毒毛花苷Ｋ分布于心、腎、肝中，心肌中藥物濃度約為血藥濃度的５～８倍。45（四）藥動(dòng)學(xué)（4）

3、代謝轉(zhuǎn)化洋地黃毒苷易進(jìn)入肝細(xì)胞，代謝較多，最終代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合，經(jīng)腎排泄。地高辛代謝轉(zhuǎn)化較少，主要被氫化成二氫地高辛后再被水解成不同產(chǎn)物。毛花苷Ｃ在體內(nèi)部分地脫去葡萄糖而轉(zhuǎn)化為地高辛持再被代謝失效。毒毛花苷Ｋ代謝最少，幾乎全以原形經(jīng)腎排泄，這是由于其極性高，難以進(jìn)入肝細(xì)胞之故。46（四）藥動(dòng)學(xué)（5）

4、排泄

洋地黃毒苷經(jīng)腎排泄時(shí)可被再吸收，經(jīng)肝膽排泄又有肝腸循環(huán)，故排泄緩慢，這上它作用持久而有蓄積性的主要原因。地高辛經(jīng)腎小球過濾基部分經(jīng)腎小管分泌。毒毛花苷Ｋ幾乎全部經(jīng)腎排泄。47（五）臨床用途（1）

1、ＣＨＦ的治療：（1）對(duì)心瓣膜病、先心、高心引起的CHF療效好，尤其是伴有房顫、心動(dòng)過速者；（2）對(duì)繼發(fā)于貧血、甲亢或VB1缺乏引起的心衰，療效較差——對(duì)因治療；48（五）臨床用途（2）

（3）對(duì)于肺心病、嚴(yán)重心肌損傷、活動(dòng)性心肌炎療效差缺氧——細(xì)胞內(nèi)K+降低——強(qiáng)心苷與細(xì)胞膜Ｎa+，Ｋ+-ＡＴＰ酶選擇性結(jié)合并輕度抑制其活性——中毒49（五）臨床用途（3）

（4）對(duì)于縮窄性心包炎、嚴(yán)重二尖瓣狹窄等機(jī)械原因引起的心功能不全療效差或無——心室充盈受阻——CO不能增加；（5）對(duì)于急性心衰合并有肺水腫——毒K或乙酰毛苷兩樣iv——療效好。50（五）臨床用途（4）

2、強(qiáng)心苷治療ＣＨＦ地位的評(píng)價(jià):大規(guī)模雙盲臨床研究表明地高辛能緩解及消除癥狀，改進(jìn)血流動(dòng)力學(xué)變化，加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)耐力，加強(qiáng)左心室功能，提高生活質(zhì)量，但未能降低病死率。51（五）臨床用途（5）

3、心律失常:主要是用于心房纖顫、心房撲動(dòng)、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速

52（五）臨床用途（6）

（1）心房纖顫：心房纖顫：引起室顫。首選藥，不能停止或取消心房纖顫，減慢房室傳導(dǎo)——保護(hù)心室免受來自心房的過多沖動(dòng)的影響，減慢心室頻率。53（五）臨床用途（7）

（2）心房撲動(dòng)心房撲動(dòng)：易傳入心室，心室率加快而難以控制。54（五）臨床用途（8）

（3）陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速強(qiáng)心苷興奮迷走神經(jīng)活性——心房自律性降低——毒Kiv。55（六）不良反應(yīng)（1）1、胃腸反應(yīng)

2、中樞神經(jīng)毒性及視覺障礙

3、心臟毒性

56（六）不良反應(yīng)（2）1、胃腸反應(yīng)較為常見，如厭食、惡心、嘔吐、腹瀉。應(yīng)予胃腸道靜脈淤血鑒別。57（六）不良反應(yīng)（3）2、中樞神經(jīng)毒性及視覺障礙表現(xiàn)為眩暈、頭痛、疲倦、失眠、黃視或綠視及視覺模糊等。58（六）不良反應(yīng)（4）3、心臟毒性（1）最多見和最早見的是室性早搏，約占心臟反應(yīng)的３３％（2）次為房室傳導(dǎo)阻滯Ⅱ、Ⅲ度——減慢房室傳導(dǎo)；（3）竇性停搏：降低竇房結(jié)自律性59（六）不良反應(yīng)（5）4、毒性反應(yīng)防治（1）明確中毒癥狀和停藥指征。頻發(fā)性室性早搏、二聯(lián)律、三聯(lián)律、竇性心動(dòng)過緩心率低于每分鐘６０次、視覺異常等——及時(shí)停藥。（2）明確并及時(shí)糾正誘發(fā)強(qiáng)心苷中毒的因素。如低血鉀、高血鈣、低血鎂、心肌缺血、酸血癥、缺氧等。最好是進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測60（六）不良反應(yīng)（6）5、中毒解救：（1）心動(dòng)過緩及Ⅱ、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯宜用阿托品解救。（2）對(duì)快速性心律失常者可用鉀鹽作靜脈注射，輕者口服。嚴(yán)重者宜用苯妥英鈉。對(duì)危及生命的極嚴(yán)重中毒可用地高辛抗體Fab片段作靜脈注射。61（七）用法用量（1）

1、每日維持量法對(duì)病情不急者，每日給予一定劑量，經(jīng)4～5個(gè)半衰期可在血中達(dá)到穩(wěn)定濃度而發(fā)揮作用，這是目前廣泛使用的方法。如地高辛半衰期為36小時(shí)，逐日給0.25～0.375mg，經(jīng)6～7日即可發(fā)揮作用。62（七）用法用量（2）

2、全效量法首先在短期內(nèi)給予足量即全量，以達(dá)"洋地黃化"，然后逐日給予維持量來彌補(bǔ)每日消除量。如地高辛首次口服0.25～0.5mg，隨后每6～8小時(shí)給0.25mg，至總量達(dá)1.25～1.5mg。對(duì)病情較急者，現(xiàn)多選用安全有效的利尿藥呋塞米和擴(kuò)血管藥。63三、非強(qiáng)心苷類正性肌力作用藥（1）

（一）作用于β-受體的藥物1、多巴胺類非特異性β-受體激動(dòng)劑：異波帕胺：部分激動(dòng)β-受體——心肌收縮力加強(qiáng)——心輸出量增加——外周阻力下降利尿作用——緩解CHF癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐力——有應(yīng)用價(jià)值64三、非強(qiáng)心苷類正性肌力作用藥（2）

2、β-受體阻滯劑美托洛爾：上調(diào)β-受體數(shù)量，抑制高交感活性——并非對(duì)每一病例都有效——試用65三、非強(qiáng)心苷類正性肌力作用藥（3）

（二）磷酸二酯酶抑制藥通過抑cAMP降解減少——細(xì)胞內(nèi)cAMP增多——正性肌力作用和舒血管作用氨力農(nóng)：臨床有效但副作用大；米力農(nóng)：抑制PDE作用是氨力農(nóng)的20倍，能提高運(yùn)動(dòng)耐力，緩解癥狀，不良反應(yīng)少，近期發(fā)現(xiàn)其易致心律