Beach-

SUNLIGHTEXPOSURE第一頁，共七十四頁。旅行歸來的煩惱第二頁，共七十四頁。臨床表現(xiàn)皮膚粘膜表現(xiàn)骨骼肌肉系統(tǒng)呼吸系統(tǒng)心血管系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)血液及造血系統(tǒng)消化系統(tǒng)腎臟表現(xiàn)其它……第三頁，共七十四頁。脫發(fā)口腔潰瘍第四頁，共七十四頁。盤狀紅斑手紅斑第五頁，共七十四頁。Jaccoud’s關(guān)節(jié)病第六頁，共七十四頁。手指端血管炎第七頁，共七十四頁。雷諾現(xiàn)象第八頁，共七十四頁。肺損害第九頁，共七十四頁。疣狀心內(nèi)膜炎

(Libman-sacksEndocarditis)第十頁，共七十四頁。SLE腦病變第十一頁，共七十四頁。蛋白丟失性腸炎

第十二頁，共七十四頁。尿液檢查異常

GLOMERULARINJURYTUBULO-INTERSTITIALINJURY

NONSPEEIFICSEDIMENT1,REDCELLS2,REDCELLCASTS3,PROTINURIA4,LIPIDURIA1,EPITHELIALCELLS&CAST2,PUSCAST3,GRANULARCASTS4,WAXYCASTS

ARTERIOLARINJURYURINEURINEURINEBLOOD

kaleidoscope第十三頁，共七十四頁。狼瘡腎炎的發(fā)生率發(fā)病時30%半年42.42%一年61.29%二年72.40%第十四頁，共七十四頁。LN的病理學分型（2003，ISN）型別病理表現(xiàn)

I型正常腎小球或輕微系膜性LNII型系膜增生性LNIII型局灶性LN：A活動性病變

A/C活動性和慢性病變

C慢性非活動性病變伴有腎小球硬化IV型彌漫性LN：亞型（IV-S）LNIV-S（A）IV-S（A/C）IV-S（C）（IV-G）LNIV-G（A）IV-G（A/C）IV-G（C）V型膜性LNVI型嚴重硬化型LN：超過90%腎小球硬化第十五頁，共七十四頁。什么是系統(tǒng)性紅斑狼瘡每一個人的心中都有一個狼瘡，你心目中狼瘡是什么樣子，什么就是狼瘡第十六頁，共七十四頁。到底什么是?。扛呒问Y近照第十七頁，共七十四頁。如何理解？人類自身免疫病原型(prototype)是自身免疫介導(dǎo)的，以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的彌漫性結(jié)締組織病。血清中出現(xiàn)以抗核抗體為代表的多種自身抗體和多系統(tǒng)受累是SLE的兩個主要臨床特征。第十八頁，共七十四頁。

ARA：1971年制定

1982年修訂

1997年修訂

2009年修訂（SLICC）；中國：1982年提出，1987年修訂；日本：厚生省、大藤；英國醫(yī)學研究會標準；WHO分類標準；Dubois標準；Stevens標準；Ropes標準；第十九頁，共七十四頁。SLE分類標準SLE診斷標準(1982,ARA)顴頰部紅斑盤狀紅斑光敏感口腔潰瘍非侵蝕性關(guān)節(jié)炎蛋白尿或管形尿癲癇發(fā)作或精神癥狀胸膜炎或心包炎溶血性貧血或白細胞減少或淋巴細胞減少或血小板減少抗ｄｓ－ＤＮＡ或抗ＳＭ抗體陽性或ＬＥ細胞陽性或持續(xù)梅毒血清反應(yīng)假陽性熒光抗核抗體陽性符合以上４項以上者可確立SLE診斷第二十頁，共七十四頁。臨床標準1.急性或亞急性皮膚狼瘡2.慢性皮膚狼瘡3.口腔或鼻咽部潰瘍4.非瘢痕形成引起的脫發(fā)5.炎性滑膜炎：醫(yī)生觀察到的兩個或以上腫脹關(guān)節(jié)或者伴有晨僵的壓痛關(guān)節(jié)6.漿膜炎7.腎臟:

尿蛋白/肌酐異常(或24hr尿蛋白>500mg)或紅細胞管型

8.神經(jīng)系統(tǒng):

癲癇發(fā)作,精神異常,多發(fā)性單神經(jīng)炎,脊髓炎,外周或顱神經(jīng)病,腦炎(急性精神錯亂狀態(tài))9.溶血性貧血10.白細胞減少(<4000/mm3

，至少一次)或淋巴細胞減少(<1000/mm3至少一次)11.血小板減少(<100,000/mm3，至少一次)免疫學標準1.腎活檢證實為狼瘡腎炎且ANA+或抗dsDNA+2.滿足四條標準，包括至少一條臨床標準和至少一條免疫學標準“or”4.抗磷脂抗體

狼瘡抗凝物

梅毒試驗假陽性

抗心磷脂抗體–至少兩次異常或中高滴度抗-b2gp13.抗Sm抗體2.抗dsDNA抗體高于實驗室正常參考值范圍

(ELISA方法則要兩次均高于實驗室正常參考值范圍)1.ANA高于實驗室正常參考值范圍6.直接Coombs試驗陽性（非溶血性貧血狀態(tài)）5.低補體

低C3

低C4

低CH50第二十一頁，共七十四頁。

LUPUS’Butterfly如狼似虎的疾病也有溫柔的一面~50%的病人影響內(nèi)臟出現(xiàn)危及生命的表現(xiàn)第二十二頁，共七十四頁。GenesEnvironmentPre-clinicalClinicalCo-morbiditiesTimeAutoantibodiesGeneral-specificInflammationInvolvementoffirstorgansFlaresInvolvementofadditionalorgansDamage(SLICC)InfectionsAtherosclerosisMalignancies系統(tǒng)性紅斑狼瘡病程早期或不符合標準的SLE病人第二十三頁，共七十四頁。未分化結(jié)締組織病

與未分化狼瘡青中年易發(fā)展成系統(tǒng)性紅斑狼瘡老年人多為干燥綜合癥第二十四頁，共七十四頁。系統(tǒng)性紅斑狼瘡的抗體8771抗端粒酶抗體955PCNA抗體7520-40磷脂抗體4015SSB抗體7025-35SSA抗體87-9450U1-RNP抗體5030-80組蛋白抗體9925Sm抗體9285核小體抗體9780膜DNA抗體9570抗dsDNA8099抗核抗體(ANA)特異性(%)敏感性(%)抗體第二十五頁，共七十四頁。狼瘡腎炎的尿液指標發(fā)現(xiàn)早期亞臨床型狼瘡腎炎、評價治療效果、減少重復(fù)活檢的機會IL-6andIL-10與疾病活動有關(guān)單核細胞趨化有關(guān)的MCP-1與狼瘡腎炎活動有關(guān)中性粒細胞趨化有關(guān)的IL-8對疾病的預(yù)測價值稍差A(yù)utoimmunRev.2006Jul;5(6):383-8.Epub2005Dec9.第二十六頁，共七十四頁。狼瘡腎的治療

為什么腎病風濕成了一家？腎臟受累是主要表現(xiàn)和影響愈后的重要因素循證醫(yī)學的資料多來自于IV型狼瘡腎炎為什么最佳的治療會是風濕專業(yè)醫(yī)生？多系統(tǒng)的表現(xiàn)需要多科協(xié)作治療?？漆t(yī)師具有全科醫(yī)師的思維第二十七頁，共七十四頁。規(guī)范化治療對SLE腎損害影響第二十八頁，共七十四頁。治療層次

基因誘因感染藥物光照激素等LE癥狀發(fā)熱關(guān)節(jié)皮膚腎臟心血管等徹底治愈祛除誘發(fā)因素加重因素對癥處理發(fā)病機制致病基因位點抗炎與免疫抑制制劑等第二十九頁，共七十四頁。糖皮質(zhì)激素抗瘧藥沙利度安甲氨蝶呤硫唑嘌呤環(huán)磷酰胺霉芬酸脂環(huán)孢素A來氟米特FK506雷公藤多甙帕夫林藥物選擇抗炎與免疫抑制制劑第三十頁，共七十四頁。CostimulatarysignalAntigenicsingnalAPCTCRCa2+influxCsAFK506

ActivatedCalcineurinNFATNFATPIL-2GenepromoterSteroidIL-2IL-2receptorRapamycinCellcycleG1SMG2AZAMMF愛若華×TcellNF-BIBaendotoxinTNFO--r-rayTNFILTCRMHCELAMVCAMMetaloproteinases愛若華第三十一頁，共七十四頁。治療原則

①延長生命,提高生活質(zhì)量

控制狼瘡活動,預(yù)防狼瘡復(fù)發(fā)防治伴發(fā)副作用,改善遠期預(yù)后②效果/風險比③個體化

患者的經(jīng)濟教育情況,疾病的嚴重程度第三十二頁，共七十四頁。合適的治療

建立在充分了解病情的基礎(chǔ)上

CriticalElementsofaTreatmentPlan

活動性評價疾病嚴重程度的評價既往治療效果及副作用的評價

OncethediagnosisofSLEisestablished,theseverityAndactivityofthediseaseshouldbe

assessedregularlyDonatoetc.Arthritis&Rhmatology,2002,219-222第三十三頁，共七十四頁。

病人主覺癥狀

（一）活動性評價各種評分方法=炎癥=可逆性

查體和檢查治還是不治治的好不好治療時機的把握第三十四頁，共七十四頁。目標治療（treatingtotarget）臨床完全緩解，就是沒有炎癥臨床治療要有個明確方向和目標的治療理念：即疾病一旦確診，就應(yīng)該朝著完全緩解的目標進行誘導(dǎo)治療，即使無法達到完全緩解，也應(yīng)該盡量控制在低度活動狀態(tài)，才能夠防止疾病對機體的危害第三十五頁，共七十四頁。

Whenandhowtowithdrawimmunosuppressives

疾病在臨床和血清學均穩(wěn)定，沒有炎癥的狀態(tài)持續(xù)一到兩年包括誘導(dǎo)治療在內(nèi)至少5年的療程具有多個復(fù)發(fā)危險因素的患者完全停藥較困難快速減量和突然停用常導(dǎo)致嚴重的復(fù)發(fā)，所以減藥必須緩慢1/3的患者適宜完全停藥NephrologyDialysisTransplantation,Volume21,

Number6,June2006,pp.1465-1469(5)第三十六頁，共七十四頁。受累器官及其嚴重性決定治療的力度用什么藥？多大劑量？

（二）評價

疾病的嚴重程度

------------損傷指數(shù)評分同病異治，異病同治第三十七頁，共七十四頁。輕中度ＳＬＥ表現(xiàn)1.SLE診斷明確或高度懷疑2.病情輕度到中度活動3.呈非致命性4.SLE可累及的靶器官功能正?；蚍€(wěn)定，包括

a.腎臟

b.皮膚

c.關(guān)節(jié)

d.血液系統(tǒng)

e.肺臟

f.心臟

g.消化系統(tǒng)

h.中樞神經(jīng)系統(tǒng)第三十八頁，共七十四頁。重型SLE表現(xiàn)(1)

心臟

：冠狀動脈血管炎/或血管病、Libman-Sacks心內(nèi)膜炎、

心肌炎、心包填塞、惡性高血壓肺臟：

肺動脈高壓、

肺出血肺炎、

肺梗塞、

肺萎縮（Shrinkinglung）、肺間質(zhì)纖維化血液系統(tǒng)：溶貧、粒細胞減少(<1,000/mm3)血小板減少(<50,000/mm3)、血栓性血小板減少性紫癜、血栓形成（靜脈/或動脈）第三十九頁，共七十四頁。重型SLE表現(xiàn)(2)腎臟：腎小球腎炎持續(xù)不緩解、急進性腎小球腎炎、腎病綜合征消化系統(tǒng)：

腸系膜血管炎、

胰腺炎神經(jīng)系統(tǒng)：

抽搐、

急性意識障礙、昏迷、腦卒中、橫貫性脊髓炎、單神經(jīng)炎/多神經(jīng)炎、視神經(jīng)炎、精神性發(fā)作、脫髓鞘綜合征

皮膚：血管炎、彌漫性嚴重的皮損，潰瘍，大泡

肌肉：肌炎

全身：高熱(非感染性，有衰竭表現(xiàn)）第四十頁，共七十四頁。狼瘡危象指急性的危及生命的重癥SLE。包括急進性狼瘡性腎炎、嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、嚴重的溶血性貧血、血小板減少性紫癜、粒細胞缺乏癥、嚴重心臟損害、嚴重狼瘡性肺炎、嚴重狼瘡性肝炎、嚴重的血管炎等。第四十一頁，共七十四頁。（三）評價

既往治療的效果及副作用

效果

副作用繼續(xù)治療還是改弦更張合并疾病，個人、家庭及經(jīng)濟情況的循證依據(jù)第四十二頁，共七十四頁。

臨床醫(yī)生最佳證據(jù)病人求新尋證就醫(yī)科學決策最佳診療效果循證醫(yī)學的科學實踐

給每一個病人目前最好最適合的治療用藥的決策是基于患者的利益,需要誠心誠意地(conscientiously)、明確地(explicitly)和明哲地(judiciously)運用現(xiàn)有的最佳證據(jù)。第四十三頁，共七十四頁。Evidence-BasedMedicine慎重、準確和明智地應(yīng)用當前所能獲得的最好研究證據(jù)，同時結(jié)合臨床醫(yī)生的個人專業(yè)技能和多年臨床經(jīng)驗，考慮病人的價值和愿望，將三者完美地結(jié)合，制定出病人的治療措施。第四十四頁，共七十四頁。如何循證稀有性

SLE是少見病異質(zhì)性同一診斷表現(xiàn)各異雷同性不同診斷表現(xiàn)相似第四十五頁，共七十四頁。輕中度SLE的治療

1.病人宣教

a.正確認識疾病

b.避免過多的紫外光暴露

c.避免過度疲勞

d.自我認識疾病活動的征象

e.配合治療，遵從醫(yī)囑，定期隨診

f.當自覺病情開始有活動跡象時，及時休息

2.必要時用NSAIDs

3.局部用激素治療皮疹(注意：臉部盡量避免使用強效激素類外用藥，一旦使用，不應(yīng)超過數(shù)天）

4.防紫外線用品(最小日光保護指數(shù)15)

5.抗瘧藥治療(氯喹0.25qd×5d/wk，或羥氯喹0.2-0.4mg/d)

6.小劑量激素治療(潑尼松≤30mg/d)第四十六頁，共七十四頁。重型SLE的治療治療包括：誘導(dǎo)緩解和維持治療注意過分免疫抑制誘發(fā)的并發(fā)癥，尤其是感染、性腺抑制等誘導(dǎo)緩解期需要超過半年至1年第四十七頁，共七十四頁。沖擊治療危及生命的SLE:

彌漫增生性LNCNS狼瘡嚴重血管炎血小板減少性紫癜重癥漿膜炎溶血性貧血等第四十八頁，共七十四頁。兩階段治療第四十九頁，共七十四頁。誘導(dǎo)治療糖皮質(zhì)激素囗服大劑量潑尼松(60mg/24h)8-12周大劑量甲基強的松龍“沖擊”療法

第五十頁，共七十四頁。誘導(dǎo)治療：細胞毒藥物環(huán)磷酰胺g/m2

體表面積)甲基強的松龍和環(huán)磷酰胺聯(lián)合沖擊療法其它藥物：環(huán)孢素A硫唑嘌呤甲氨蝶呤霉酚酸酯等第五十一頁，共七十四頁。

PULSE

&

CONTROL82.1%31.6%ControlG.

LupusNephritisPulseG.GoodresponsePoorresponse第五十二頁，共七十四頁。慢性期:維持治療潑尼松每天劑量應(yīng)在5到15mg隔日療法細胞毒藥物靜脈CTX每月一次6到8個月，至每三個月一次維持二年第五十三頁，共七十四頁。合適的治療

建立在充分了解病情的基礎(chǔ)上

CriticalElementsofaTreatmentPlan

活動性評價疾病嚴重程度的評價既往治療效果及副作用的評價

OncethediagnosisofSLEisestablished,theseverityAndactivityofthediseaseshouldbe

assessedregularlyDonatoetc.Arthritis&Rhmatology,2002,219-222第五十四頁，共七十四頁?；疾赡旰髲?fù)發(fā)更容易累及同一臟器Rheumatology(Oxford).2006Mar;45(3):308-13.Epub2005Oct25.個人觀點：青少年治療力度應(yīng)盡可能的強老年人用藥盡可能保守，照樣可以取得好結(jié)果初得病人治療能強則強，病史較長病人能弱則弱吃夾生飯要小心小心吃中藥的病人第五十五頁，共七十四頁。SLE預(yù)后第五十六頁，共七十四頁。不同時期LN病人的腎臟生存曲線

(上海仁濟醫(yī)院風濕科)

LogranktestP=0.0223第五十七頁，共七十四頁。影響復(fù)發(fā)的因素(i)誘導(dǎo)階段:單用激素較合用免疫抑制劑者高(ii)最初治療的反應(yīng)：部分緩解較完全緩解者高(iii)人口學因素：年輕患者、黑人和男性患者高(iv)病理因素：活動性及慢性指數(shù)高者復(fù)發(fā)率高NephrologyDialysisTransplantation,Volume21,

Number6,June2006,pp.1465-1469(5)第五十八頁，共七十四頁。狼瘡腎炎治療的金標準藥環(huán)磷酰胺治療SLE的發(fā)展歷程

嘗試標準化探索1976-19831981-19921986-19961997-發(fā)展OPNHONClCl?H2O環(huán)磷酰胺第五十九頁，共七十四頁。1976(Donadioetal)MayoClinProcGC+口服CTXGCGC+口服CTX>GC1978(Donadioetal)NEnglJMedGC（29mg/d）+口服CTX(107mg/d)vsGC(40mg/d)聯(lián)合用藥效果>單用激素1983(Faucietal)AnnInternMed口服CTX(2mg/kg/d)不良反應(yīng):膀胱炎34%，腫瘤（淋巴瘤）1.2%1986（NIH,雙盲）(Austinetal)NEnglJMed大劑量IVCTX(0.5-1.0g//m23個月1次)vs口服CTX或AZA或二者聯(lián)用或GC大劑量IVCTX療效顯著1991（NIH,雙盲）(Steinbergetal)A&R靜脈或者口服CTXvsGCCTX療效>GC1992（NIH,隨機(Boumpasetal)Lancet長期大量IVCTX（0.5-1.0g//m21次/月×24）vs

短期IVCTX（1次/月×6）長期大劑量IVCTX療效>短期IVCTX1996(NIH,雙盲)(Gourlegetal)AnnInternMed大劑量IVMP+大劑量CTX(0.5-1.0g//m21次/月vs大劑量IVMP(1.0g//m21月1次×12)大劑量IVMP+大劑量CTX>大劑量MP1997(Martinetal)AnnRheumDis小劑量IVCTX400-500mg/1-2周vs大劑量IV800-1200mg/月小劑量IVCTX＝大劑量IVCTX2002(Houssiauetal)A&R小劑量IVCTX500mg/2周vs大劑量IVCTX0.5g/m2,6個月后改為硫唑嘌呤1-2mg/kg/d小劑量IVCTX＝大劑量IVCTX2003（Stoianvichetal）Lupus小劑量IVCTX200-400mg/月+強的松(平均20.5mg/d)vs強的松(平均20.5mg/d)+羥氯喹小劑量IVCTX＋GC>GC+羥氯喹2005(Dupont/Majithia)EULAR&ACR小劑量IVCTX500mg/1-2周Vs大劑量IVCTX0.5g-1/m兩組療效相當，小劑量組不良反應(yīng)少CTX治療SLE的發(fā)展歷程第六十頁，共七十四頁。狼瘡性腎炎的治療方案NIH方案環(huán)磷酰胺(Cyc)i.v.0,5-1g/m2,每月1次,x6隨后每3個月重復(fù)1次，共2年強的松龍0.5mg/kg,逐漸減量歐洲方案(Houssiauetal.2002&2010)Cyc500mgi.v./2周x6隨后給予硫唑嘌呤2mg/kg,共2,5年甲基強的松龍750mgi.v.x3強的松龍0.5mg/kg,逐漸減量其他藥物誘導(dǎo)霉酚酸酯(MMF)、來氟米特、環(huán)孢素A、生物制劑、免疫吸附、大劑量丙球第六十一頁，共七十四頁。65例SLE肌酐增加<2倍的患者比率長期CTX短期CTX甲強龍第六十二頁，共七十四頁。小劑量CTX沖擊的療效評價

研究者期刊時間方式結(jié)論

Martin（43例）ARD1997對照隨訪2~7周癥狀明顯改善Houssiau(90例）A&R2002隨機，開放，對照(ELNT)與大劑量沖擊相比，療效相似，不良反應(yīng)明顯減少

Stojanovi（60例）Lupus2003隨機開放效果優(yōu)于激素和羥氯喹本院（70例）？2006回顧性分析療效顯著，不良反應(yīng)少第六十三頁，共七十四頁。SLE患者初始激素劑量及激素減量時間SLE嚴重程度誘導(dǎo)劑量，mg/日誘導(dǎo)治療療程，中位值激素撤退時間，中位值中位值范圍均值±SD重度60（口服）40-10066.4±15.514天18周1000（IVbolus）40-1000766±3443天--中度35（口服）15-7538.5±13.47天15周輕度10（口服）0-3014.5±6.8NDND誘導(dǎo)劑量為體重為70kg女性每日的強的松劑量mg/日，IV=靜脈，ND=不確定AdHocWorkingGroup,A&R2004;50:3427第六十四頁，共七十四頁。HCQ即可改善皮膚和關(guān)節(jié)病變，又對重癥病例有效對減低SLE患者心血管事件發(fā)生率有效HCQ在SLE妊娠期間可以使用，且可以減少病情復(fù)發(fā)HCQisanessentialmedicationinSLE--JC.PietteDD’Cruz&G.Hughes,Lancet2007;369:587JC.Piette,Lancet2007;369:9569羥氯喹可作為SLE的基礎(chǔ)用藥第六十五頁，共七十四頁。血清學活動臨床穩(wěn)定的狼瘡的治療NewYorkUniversitySchoolofMedicine,HospitalforJointDiseasesArthritisRheum.2006Nov;54(11):3623-32.Commenton:ArthritisRheum.2006Nov;54(11):3623-32.ArthritisRheum.2006Nov;54(11):3378-80

aprospective,randomized,double-blind,placebo-controlledtrial.

anti-dsDNAandC3a可預(yù)測疾病活動，短療程激素治療可預(yù)防SLE復(fù)發(fā)154例患者接受強的松及安慰劑治療（30mg/dayfor2weeks,20mg/dayfor1week,and10mg/dayfor1week.）90天內(nèi)嚴重復(fù)發(fā)的患者有6例，均為安慰劑組(P=0.007).活動指數(shù)升高、補體及抗體滴度升高者相似，大多發(fā)生在治療一月后第六十六頁，共七十四頁。狼瘡診治的回顧異質(zhì)性-------診治難點1950s-1970s:激素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和環(huán)磷酰胺1975-2000,缺少新的治療

2000-20005:

新的免疫抑制劑生物制劑第六十七頁，共七十四頁。生物制劑針對免疫異常的不同過程的不同制劑影響T-B細胞作用及抗原遞呈:anti-CD4-Ab,anti-CD40L-Ab「I