Chapter3.藥代動(dòng)力學(xué)PKPD(DMPK)1991年前40%的受試化合物因?yàn)椴贿m宜的藥代性質(zhì)（吸收不完全(wánquán)、代謝太快或廣泛、分布不合理等）而終止.第一頁，共二十六頁。第二頁，共二十六頁。藥物(yàowù)作用的三個(gè)重要相給藥劑量(jìliàng)劑型(jìxíng)崩解藥物溶出產(chǎn)生藥理藥性的作用部位藥劑相藥代動(dòng)力相藥效相吸收可供吸收藥物生物利用度與蛋白結(jié)合藥物游離藥物代謝失活代謝活化失活產(chǎn)物失活產(chǎn)物轉(zhuǎn)運(yùn)形式組織結(jié)合排泄治療效果刺激引起不良反應(yīng)的作用部位毒副反應(yīng)刺激第三頁，共二十六頁。藥物(yàowù)的ADME吸收：藥物(yàowù)從給藥部位進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的過程（f=100%）f取決于藥物(yàowù)理化性質(zhì)第四頁，共二十六頁。常用(chánɡyònɡ)參數(shù)生物(shēngwù)利用度（bioavailability)：制劑中藥物被全身利用的程度，藥物進(jìn)入體內(nèi)吸收后，進(jìn)入體循環(huán)的藥量和給藥量的比值，評價(jià)相同劑型吸收程度和療效的重要指標(biāo)。與脂溶性和pKa相關(guān)第五頁，共二十六頁。3.1結(jié)構(gòu)(jiégòu)與吸收(Absorption)

被動(dòng)擴(kuò)散：大多數(shù)藥物(yàowù)，logP

主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，高度化學(xué)特異性，如甲基多巴，氟尿嘧啶易化擴(kuò)散：葡萄糖、B12,methotrexate

內(nèi)吞作用：脂肪、油滴、蛋白質(zhì)。核酸、多糖、蛋白質(zhì)可作藥物特異性載體?？讛U(kuò)散：<100Da

離子對轉(zhuǎn)運(yùn)：磺酸鹽，季銨鹽與內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)合成中性離子對復(fù)合物，后被動(dòng)擴(kuò)散消化道的吸收：口腔：親脂性藥物可舌下用藥，于口腔粘膜吸收，直接(zhíjiē)進(jìn)入血液循環(huán)胃：弱酸性藥物水楊酸，游離酸小腸：大多數(shù)藥物大腸和直腸門靜脈肝臟小腸體循環(huán)肝腸循環(huán)（長效vs蓄積中毒）Digoxin(進(jìn)入肝腸循環(huán)）促進(jìn)膽汁分泌，解毒第六頁，共二十六頁?？诜晌?xīshōu)的Lipinski類藥5原則(RO5)口服藥物：MW<=500clogP<=5Hdonors<=5Hacceptors<=1090%的藥最多違背(wéibèi)一項(xiàng)Extension:5.RotableBonds<=106.PSA<=140Eg.PSA<=120(被動(dòng)擴(kuò)散）；PSA=60~70forCNS(tocrossBBB第七頁，共二十六頁。解離(jiělí)度的影響B(tài)ronsted-Lowry理論：產(chǎn)生H+酸，接受H+為堿 藥物大多為弱酸或弱堿性，在人體pH7.4環(huán)境(huánjìng)中可部分解離，解離度由化合物的解離常數(shù)pKa和介質(zhì)的pH決定非離子型的有機(jī)弱酸和有機(jī)堿易吸收，解離度小的藥物易透過細(xì)胞膜被吸收@生理(shēnglǐ)pH第八頁，共二十六頁。弱酸性藥物在胃液（pH=1)中解離度小，容易被吸收(xīshōu)，如Aspirin(pKa=3.5)在胃中99%呈分子型弱堿性藥物在腸道（pH=7~8）中解離度小，如quinine(pKa=8.4)，在胃中幾乎100%呈離子型，無法吸收，進(jìn)入腸中吸收良好完全離子化的化合物如季銨鹽，在胃腸道均不易吸收，不能進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)，引入季銨可降低中樞副作用一般具有最適度解離度的藥物，具有最佳的活性根據(jù)pKa和解離度，合理設(shè)計(jì)藥物第九頁，共二十六頁。3.2結(jié)構(gòu)(jiégòu)與分布(Distribution)Ecothiopateiodide抑制膽堿酯酶，作用(zuòyòng)于中樞外硫磷脂(línzhī)抑制中樞與外圍的膽堿酯酶季銨化合物難以穿過BBB離子型化合物腸內(nèi)吸收慢，腎臟較快Butteryellow,強(qiáng)致癌偶氮？Methylorange:無致癌作用hardtopenetratecellmembrane藥物經(jīng)吸收進(jìn)入血液，通過血液和各組織間的屏障，轉(zhuǎn)運(yùn)至各組織。應(yīng)使藥物分布至靶器官，并停留必要的時(shí)間。影響因素：靶位的親脂性和藥物的親脂性；藥物解離度；與血清和組織成分的結(jié)合程度，肝臟的首過作用親脂性大和解離度小的易在CNS分布第十頁，共二十六頁。3.3結(jié)構(gòu)(jiégòu)與消除(Excretion)1.藥物經(jīng)腎排出（尿） 腎小球過濾（游離態(tài)藥物），無特異性 近端小管的主動(dòng)分泌(fēnmì)（和logP相關(guān)）

弱酸性藥物的主動(dòng)分泌由特定蛋白運(yùn)載，結(jié)構(gòu)： 遠(yuǎn)端小管的重吸收（不帶電荷的藥物，重回血液），取決于脂溶性，pKa和尿液pH，藥物濃度差2.藥物經(jīng)膽汁排出（糞便）具有極性基團(tuán)，較高的分子量（>300Da）R1=H，CH3，n=1~5R3=COOH,SO3H,SO2NH2第十一頁，共二十六頁。3.4結(jié)構(gòu)(jiégòu)與代謝(Metabolism)藥物在體內(nèi)酶作用下，結(jié)構(gòu)發(fā)生變化的過程：藥物代謝（生物轉(zhuǎn)化）PhaseI:functionalizationreaction，在酶催化下，對藥物分子通過氧化、還原、水 解而引入或暴露出極性基團(tuán)，生成羥基、羧基、氨基、巰基等PhaseII:Conjugationreaction，在酶催化下，phaseI產(chǎn)物和體系內(nèi)源性小分子 （葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等）經(jīng)共價(jià)結(jié)合，形成極性大， 易溶于水和易排出體外的軛合物。相關(guān)的酶氧化酶（脫氫酶）：氧化烷烴類、芳香化合物；環(huán)氧化烯烴、鹵代苯；N-氧化胺類；脫氫氧醚硫醚；細(xì)胞色素P450雙功能氧化酶（氧化-還原）還原酶：加氫、脫氧、得電子；醛酮還原酶水解(shuǐjiě)酶：酯、酰胺的水解(shuǐjiě)其他：芳構(gòu)化酶、酯酶、膽堿酯酶、脫羧酶、結(jié)合酶第十二頁，共二十六頁。3.4.1芳環(huán)和烯烴(xītīng)的氧化羥化CYP450符合芳環(huán)親電取代反應(yīng)的原理（給電子鄰對位；吸電子間位）立體位阻較小的部位兩個(gè)苯環(huán)相同只氧化(yǎnghuà)一個(gè)，不同則氧化(yǎnghuà)電子云豐富的芳環(huán)與烯烴(xītīng)相同第十三頁，共二十六頁。致突變(tūbiàn)diethylstilbestrol親電試劑(shìjì)AflatoxinB1黃曲霉毒素(dúsù)致肝癌第十四頁，共二十六頁。3.4.2飽和(bǎohé)烴的羥基化1、烷基末端(mòduān)碳（w氧化）；次末端碳（w-1氧化）同時(shí)發(fā)生ibuprofen第十五頁，共二十六頁。與sp2碳原子(C=C，C=O）相鄰(xiānɡlín)的C地西泮diazepam替馬西泮temazepam安眠(ānmián)，抗焦慮等+噴他左辛pentazocine阿片類鎮(zhèn)痛藥鼠代謝(dàixiè)產(chǎn)物人代謝產(chǎn)物動(dòng)物種屬有立體選擇性差異第十六頁，共二十六頁。3.4.3胺的氧化(yǎnghuà)N脫烴、脫胺Propranolol普萘洛爾non-selectivebblockerTreathypertension,anxietyandpanicBannedinOlympicsGuanethidine胍乙啶第十七頁，共二十六頁。3.4.4含O化合物的氧化(yǎnghuà)phenacetinParacetamol解熱鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)作用更強(qiáng)已完全代替phenacetinCodeine鎮(zhèn)痛藥嗎啡(mafēi)morphine，成癮性的原因醇和醛的氧化生成相應(yīng)的羰基化合物（醛、羧酸）CH3CH2OHCH3CHOCH3COOH乙醛大量積聚和體內(nèi)大分子生成加成物，引起細(xì)胞毒性、肝臟毒性CH3OHHCOOH甲醇代謝速度比乙醇慢，體內(nèi)滯留時(shí)間長，毒性大于乙醇第十八頁，共二十六頁。3.4.5含S化合物的氧化(yǎnghuà)脫烷基(wánjī)6-methylmercaptopurine抗腫瘤藥物(yàowù)活性脫硫（C=SC=O)S氧化亞砜、砜thioridazineMesoridazine,抗精神失常藥理活性2X第十九頁，共二十六頁。3.4.6還原(huányuán)反應(yīng)C=O的還原(huányuán)

C-OHmethadoneMethadol活性代謝物，t1/2=19h立體(lìtǐ)專一性還原成手性烴基，S-構(gòu)型醛氧化成酸比還原成醇反應(yīng)更容易R(shí)-NO2的還原R-NH2羥胺，毒性大（致癌，細(xì)胞毒）胺開環(huán)失活Nitrofuanzone抗菌藥偶氮還原N=NNH2SulfasalazineSulfapyridine5-aminosalicylicacid協(xié)同作用第二十頁，共二十六頁。3.4.7水解反應(yīng)酯和酰胺，含OH、NH2、COOH藥物(yàowù)的前藥水解酶的選擇性和特異性：酯酶，酰胺酶aspirin水楊酸地芬諾酯Diphenoxylate止瀉藥Diphenoxylicacid止瀉5X第二十一頁，共二十六頁。3.4.8PhaseIIBiotransformationPhaseI：氧化、還原、水解極性基團(tuán)PhaseII：PhaseI的產(chǎn)物與內(nèi)源性分子結(jié)合生成(shēnɡchénɡ)水溶性大、易排出體外的產(chǎn)物Conjugation:內(nèi)源性分子：葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等PhaseII共同特點(diǎn)：1）內(nèi)源性物質(zhì)活化2）與PhaseI代謝產(chǎn)物結(jié)合（轉(zhuǎn)移酶催化）可被結(jié)合的基團(tuán)：羥基、羧基、氨基、巰基1.葡萄糖醛酸軛合（最普遍(pǔbiàn)）葡萄糖醛酸活化(huóhuà)型UDP-葡醛酸轉(zhuǎn)移酶1位C背面進(jìn)攻，UDP離去O-,N-,S-葡醛酸苷化軛合物MW>300膽汁腸糞便若被腸中水解酶水解PhaseI代謝物吸收肝腸循環(huán)，蓄積中毒大部分軛合物水溶性增加，易排出體外，活性降低。例外：嗎啡-6-葡醛酸苷鎮(zhèn)痛活性45X第二十二頁，共二十六頁。2.硫酸(liúsuān)酯化軛合哺乳類缺乏硫酸(liúsuān)源，軛合反應(yīng)<葡醛酸；單酯化RN-OH,RCONOH軛合物硫酸酯離去C+毒性增加eg成人O-葡醛酸化，新生兒O-硫酸化貓II相代謝(dàixiè)主要硫酸化第二十三頁，共二十六頁。與甘氨酸、谷氨酰胺軛合底物為酸性(suānxìnɡ)藥物或代謝物，芳香酸主要與甘氨酸軛合與谷胱甘肽Glutathione,GSH軛合強(qiáng)親核試劑（SH），與體內(nèi)有害的親電化合物結(jié)合（親電化合物與DNA/RNA/Protein的親核基團(tuán)結(jié)合細(xì)胞壞死、造血障礙、致癌、致突變、致畸)親核取代(qǔdài)：鹵化物、硫酸酯、磺酸酯、有機(jī)磷酸酯Michaeladdition：芳環(huán)缺電子的化合物、環(huán)氧化合物、a,b-不飽和醛/酮乙?；椇希ú罚┑诙捻?，共二十六頁。藥物(yàowù)代謝過程的復(fù)雜性和綜合性

一個(gè)藥物多種代謝途徑

PhaseI&II是連續(xù)(liánxù