第六章擬膽堿(dǎnjiǎn)藥(cholinomimeticdrugs)1掌握毛果蕓香堿、新斯的明的作用、作用機(jī)理和用途。2.了解擬膽堿(dǎnjiǎn)藥的分類，毒扁豆堿、吡啶斯的明、加蘭他敏的作用特點(diǎn)。第一頁，共三十四頁。11/13/20221

M膽堿受體沖動(dòng)藥:臨床藥物較多，具有較好的臨床實(shí)用價(jià)值。膽堿受體沖動(dòng)藥N膽堿受體沖動(dòng)藥:主要(zhǔyào)有尼古丁，對(duì)N1、N2受體均有沖動(dòng)作用，無實(shí)用價(jià)值，僅具有毒理學(xué)上的意義。第二頁，共三十四頁。11/13/20222第一節(jié)、直接(zhíjiē)作用于膽堿受體的擬膽堿藥

一、M膽堿受體沖動(dòng)藥〔一〕膽堿酯類(M、N受體沖動(dòng)藥〕乙酰膽堿(acetylcholine,Ach)

[來源]1.內(nèi)源性：Ach為膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)。2.人工合成：藥用的Ach為人工合成品。Ach脂溶性差，口服不吸收，也難通過血腦屏障，進(jìn)入胃腸道的Ach易在AchE的作用下迅速水解失效，只有當(dāng)大劑量靜脈注射時(shí)才能(cáinéng)出現(xiàn)藥理作用。第三頁，共三十四頁。11/13/20223由于Ach在體內(nèi)作用廣泛，選擇性差，無臨床實(shí)用價(jià)值。Ach主要作為藥理學(xué)研究(yánjiū)的工具藥。[藥理作用]1.血管作用2.心臟作用3.平滑肌作用4.腺體作用5.骨骼肌作用第四頁，共三十四頁。11/13/20224(二)、生物堿類(M受體沖動(dòng)藥)毛果蕓香(yúnxiāng)堿(pilocarpine,匹魯卡品)[藥理作用]作用機(jī)制：選擇性(直接)沖動(dòng)M受體，產(chǎn)生M樣作用。對(duì)眼睛和腺體的作用明顯，對(duì)心血管的影響小。第五頁，共三十四頁。11/13/20225第六頁，共三十四頁。11/13/20226第七頁，共三十四頁。11/13/202271.對(duì)眼睛的作用(zuòyòng)(1)縮瞳興奮瞳孔虹膜括約肌上的M受體，使虹膜括約肌收縮，瞳孔縮小。第八頁，共三十四頁。11/13/20228(2)降低眼內(nèi)壓房水產(chǎn)生(chǎnshēng)及回流第九頁，共三十四頁。11/13/20229第十頁，共三十四頁。11/13/202210(3)調(diào)節(jié)痙攣(jìnɡluán)睫狀肌M受體興奮,睫狀肌收縮,睫狀肌向眼中心部方向拉緊,懸韌帶松弛,晶狀體變凸,屈光度增大,近物清楚,遠(yuǎn)物模糊稱調(diào)節(jié)痙攣。

睫狀肌

懸韌帶

晶狀體第十一頁，共三十四頁。11/13/2022112.對(duì)腺體作用皮下注射10~15mg毛果蕓香堿，可明顯增加汗腺、唾液腺的分泌(fēnmì)。[臨床應(yīng)用]1.青光眼毛果蕓香堿是青光眼首選藥物。特點(diǎn)：作用快、溫和、短暫，刺激性小，滲透性好。

第十二頁，共三十四頁。11/13/202212

閉角型(angle-closureglauconma充血性青光眼)：前房角間隙狹窄。

青光眼開角型(open-closureglauconma單純性青光眼)：鞏膜(gǒngmó)靜脈竇血管硬化。

第十三頁，共三十四頁。11/13/2022132.虹膜炎與擴(kuò)瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體粘連。3.口腔枯燥口服增加唾液腺的分泌，可治療頸部(jǐnɡbù)放療后的口腔枯燥。第十四頁，共三十四頁。11/13/202214[不良反響]眼科局部用藥(yònɡyào)無明顯不良反響。劑量過大或口服給藥時(shí)可出現(xiàn)M受體過度興奮的病癥。可用阿托品對(duì)抗。[注意]滴眼時(shí)應(yīng)壓迫眼內(nèi)眥，防止藥液吸收產(chǎn)生副作用。第十五頁，共三十四頁。11/13/202215二、N膽堿受體沖動(dòng)(jīdòng)藥煙堿(Nicotine,尼古丁〕煙堿是煙葉(tobacco)中的主要成分。國產(chǎn)(guóchǎn)曬煙中含煙堿3~8%，經(jīng)加工制成烤煙后含煙堿1~2%。第十六頁，共三十四頁。11/13/202216[毒性作用]煙堿在臨床上無實(shí)用價(jià)值，但在毒理上有很大的意義。煙堿劇毒，急性中毒(zhòngdú)死亡快，與氰化物相似。成人致死量約為50mg,一支煙卷約含半個(gè)致死量的煙堿(20~30mg)，一支雪茄煙含煙堿量100~150mg。煙堿在粘膜極易吸收，吸收后80~90%在體內(nèi)破壞，少局部以原形從腎排出。第十七頁，共三十四頁。11/13/202217[藥理作用]小劑量興奮,大劑量抑制。1、對(duì)N1受體興奮2、對(duì)N2受體興奮3、長期(chángqī)吸煙與許多疾病有關(guān)：腫瘤、高血壓、冠心病、潰瘍病、呼吸系統(tǒng)疾病等。第十八頁，共三十四頁。11/13/202218第二節(jié)抗膽堿酯酶藥

膽堿酯酶(cholinesterase,ChE)

乙酰膽堿酯酶(真性膽堿酯酶，acetylcholinesterase,AChE)

假性膽堿酯酶(pseudocholinesterase)真：主要存在于膽堿能神經(jīng)末梢(shénjīnɡm(xù)òshāo)突觸間隙，也存在于膽堿能神經(jīng)元內(nèi)和紅細(xì)胞中。假；廣泛存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、血漿、肝、腎、腸中。對(duì)Ach的特異性較低，假性膽堿酯酶可水解其他膽堿酯類，如琥珀膽堿。

第十九頁，共三十四頁。11/13/202219Glu:谷氨酸

Ser:絲氨酸His:組氨酸第二十頁，共三十四頁。11/13/202220抗膽堿酯酶藥

易逆性抗膽堿酯酶藥：新斯的明等抗膽堿酯酶藥難逆性抗膽堿酯酶藥：有機(jī)(yǒujī)磷酸酯類藥第二十一頁，共三十四頁。11/13/202221

第二十二頁，共三十四頁。11/13/202222

新斯的明(neostigmine)為人工合成品[體內(nèi)過程]1、本品具有季胺基團(tuán)，不通過(tōngguò)血腦屏障，無中樞作用；不透過角膜，對(duì)眼睛無明顯作用。2、口服吸收差，口服劑量比皮下注射劑量大10倍以上。臨床可采用皮下或肌肉注射，靜脈注射有一定危險(xiǎn)性。注射后5~10min起作用，維持2~4h。第二十三頁，共三十四頁。11/13/2022233、新斯的明在體內(nèi)局部被血漿假性膽堿酯酶水解，局部以原形腎排。[藥理作用(zuòyòng)及作用(zuòyòng)機(jī)制]1、抑制AchE，使Ach增加，產(chǎn)生M和N樣作用。2、直接沖動(dòng)N2受體。3、促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放Ach。第二十四頁，共三十四頁。11/13/202224第二十五頁，共三十四頁。11/13/202225新斯的明對(duì)骨骼肌的興奮(xīngfèn)作用最強(qiáng)，對(duì)胃腸平滑肌及膀胱平滑肌的興奮(xīngfèn)作用較強(qiáng)，對(duì)心血管、腺體、眼睛及支氣管平滑肌的作用較弱。[臨床應(yīng)用]1、重癥肌無力2、術(shù)后腹脹氣和尿潴留3、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速4、非除極化肌松藥過量中毒的解救第二十六頁，共三十四頁。11/13/202226[不良反響]膽堿能危象(cholinergiccrisis)：重癥肌無力的病人(bìngrén)，短時(shí)間內(nèi)反復(fù)給藥，造成劑量過大所致。表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、心動(dòng)過緩、肌震顫和無力。本品禁用于機(jī)械性腸梗阻和泌尿道梗阻的病人。第二十七頁，共三十四頁。11/13/202227吡斯的明(pyridostigmine)主要用于重癥肌無力，也用于術(shù)后腹脹和尿潴留。特點(diǎn)：1.作用(zuòyòng)弱、起效慢、維持久(6~8h)2.不良反響少，平安范圍大。很少引起膽堿能危象。第二十八頁，共三十四頁。11/13/202228毒扁豆堿(physostigmine,依色林,eserine)1.脂溶性高,口服易吸收,易透過血腦屏障及角膜2.對(duì)眼部作用比匹羅卡品強(qiáng)3.使用(shǐyòng)不慎可產(chǎn)生中樞及N樣作用臨床應(yīng)用:各種青光眼不作首選藥,中麻催醒第二十九頁，共三十四頁。11/13/202229加蘭他敏(galanthamine)特點(diǎn)：抗AchE作用只有毒扁豆堿的1/10，對(duì)重癥肌無力療效較差，主要(zhǔyào)用于脊髓灰質(zhì)炎(小兒麻痹癥)后遺癥的治療，以改改善肌無力病癥。也用于非去極化肌松藥中毒的解救第三十頁，共三十四頁。11/13/202230他克林(tacrine)

特點(diǎn)：1、口服胃腸道易吸收，但首關(guān)消除明顯，生物利用度及個(gè)體差異均較大。2、本品為中樞AchE抑制藥，中樞滯留時(shí)間(shíjiān)較長，主要用于治療阿爾茨海默病(Alzheimer’

sdisease，老年癡呆病)，使患者認(rèn)識(shí)能力，定向能力改善，以改善認(rèn)識(shí)能力明顯。對(duì)輕中度患者較好。3、本品最常見和最嚴(yán)重的毒性為肝毒性，使ALT高，如出現(xiàn)黃疸時(shí)，應(yīng)立即停藥。第三十一頁，共三十四頁。11/13/202231一)A型題1．毛果蕓香堿滴眼后瞳孔縮小，是由于：A．睫狀肌收縮；B．虹膜開大肌松弛C．抑制膽堿酯酶D．興奮虹膜括約肌上的M膽堿受體，使虹膜括約肌收縮E．阻斷虹膜括約肌上的M膽堿受體，使虹膜括約肌收縮2．治療(zhìliáo)閉角型青光眼應(yīng)選用：A．新斯的明B．乙酰膽堿c．琥珀膽堿D．毛果蕓香堿E．筒箭毒堿3．毛果蕓香堿不具有的作用是：A．胃腸平滑肌收縮B．骨骼肌收縮C．眼內(nèi)壓下降D．心率減慢E．腺體分泌增加4．毛果蕓香堿是：A．a(chǎn)受體沖動(dòng)藥B．受體沖動(dòng)藥C．M受體沖動(dòng)藥D．N受體沖動(dòng)藥E．DA受體沖動(dòng)藥第三十二頁，共三十四頁。11/13/202232思考題1.簡(jiǎn)述毛果蕓香堿的作用(zuòyòng)機(jī)理、藥理作用(zuòyòng)和臨床應(yīng)用。2.新斯的明對(duì)何種組織器官作用最強(qiáng)？其原理是什么？第三十三頁，共三