百草枯中毒診治新進(jìn)展

王海石

Wanghaishi

山東省立醫(yī)院中毒與職業(yè)病科ShanDongProvincialHospitalDepartmentofpoisoningandoccupationaldiseases250021Tell:Email:whs_stone@163.com百草枯（paraquat）商品名克無蹤等，化學(xué)名1,1′-二甲基-4,4’聯(lián)吡啶陽離子鹽，為農(nóng)作物除草劑。二十世紀(jì)五十年代末，百草枯的除草作用被發(fā)現(xiàn)，1962年首次在市場(chǎng)上銷售。目前，百草枯是世界除草劑市場(chǎng)上第二大產(chǎn)品，已在100多個(gè)國(guó)家登記注冊(cè)使用。我國(guó)大部分地區(qū)也已廣泛使用。概述與基礎(chǔ)一、百草枯的理化性質(zhì)百草枯為蘭色的液體，原藥無味，能與水和乙醇混溶。分子式C12H14N2?2X(X=Cl,CH3SO4)

分子量257.2(2Cl)

PH-值：2.6百草枯離子在酸性和中性溶液中穩(wěn)定，遇堿和在有紫外線的條件下分解。遇土鈍化，百草枯與粘土及有機(jī)物能迅速結(jié)合失去生物活性。三、百草枯的毒性

百草枯為中等毒性。但是對(duì)人毒性極大。人經(jīng)口中毒致死量約為20%百草枯溶液10-15ml或純品2-3g。人類中毒的突出表現(xiàn)是以急性化學(xué)性肺間質(zhì)病變及迅速發(fā)展的肺間質(zhì)纖維化為主的多臟器損害或衰竭。嚴(yán)重中毒死亡率高達(dá)60%-80%。血漿百草枯質(zhì)量濃度生存曲線四、百草枯中毒的發(fā)病率隨著農(nóng)林業(yè)對(duì)百草枯需求的激增,臨床上百草枯中毒的發(fā)病率也明顯上升.現(xiàn)已成為繼有機(jī)磷農(nóng)藥中毒之后發(fā)病率第二位的農(nóng)藥中毒.按現(xiàn)有的發(fā)展趨勢(shì),很快就可能成為第一位農(nóng)藥中毒.但死亡率始終居于首位?，F(xiàn)以山東省立醫(yī)院收治的病人為例說明這一問題.2003—2012年山東省立醫(yī)院收治百草枯中毒病人一覽表

(總數(shù)589例)五、百草枯中毒的發(fā)病機(jī)制與病理百草枯對(duì)皮膚粘膜有刺激和腐蝕作用，全身中毒可引起多系統(tǒng)損害，尤以肺損害較嚴(yán)重。可引起肺充血、出血、水腫、透明膜形成和變性、增生、纖維化等改變。此外尚可致肝、腎、心、胰腺和胃腸道損害并累及循環(huán)、神經(jīng)、血液、和膀胱等系統(tǒng)和器官。病理

人攝入百草枯24小時(shí)后，肺臟充血、水腫、出血、重量增加，胸膜面、隔面有肉眼可見的暗紅色淤斑為本病所特有。組織學(xué)變化為彌漫性毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞損害,以中性白細(xì)胞為主的炎細(xì)胞浸潤(rùn)，肺泡壁水腫，形成廣泛的肺泡炎病變；肺泡上皮變性脫落、壞死；肺泡腔內(nèi)出血，繼而纖維素出，同時(shí)肺泡透明膜生成。百草枯中毒的臨床表現(xiàn)特點(diǎn)一、接觸史百草枯的常見接觸途徑有口服、吸入、皮膚接觸和注射，經(jīng)口中毒是主要途徑，約占發(fā)病率的90%以上。但呼吸道吸入和皮膚沾染中毒也不可忽視，也可造成嚴(yán)重后果。二、臨床表現(xiàn)特點(diǎn)

百草枯中毒無論何種途徑攝入，其靶器官基本是一致的。肺是最主要損害最重的器官，其次是肝和腎，胰腺損害較輕發(fā)病率也較低，心臟明顯的損害少見。大多數(shù)病例符合這一規(guī)律，但各個(gè)器官的損傷也存在個(gè)體差異。而極重度中毒（暴發(fā)型）則以血管內(nèi)皮損傷，神經(jīng)應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致中毒性休克致循環(huán)衰竭而死亡。1.百草枯肺無論胸片還是CT早期表現(xiàn)透亮度減低，逐步演變?yōu)槊Ａ幼儯缓鬂B出增加出現(xiàn)點(diǎn)片狀陰影，逐步融合成大片陰影，甚至白肺。同時(shí)出現(xiàn)胸腔、心包積液，肺的實(shí)變等。物理檢查：可以扣出實(shí)變的位置，可聞及肺泡呼吸音降低或消失，管狀呼吸音增強(qiáng)，但聞不到干濕性啰音。一旦出現(xiàn)咳嗽，聞及干或濕性啰音常提示發(fā)生感染。2.氣胸與縱隔氣腫

是百草枯中毒的一個(gè)常見并發(fā)癥，肺與食道損害越重發(fā)生率越高。氣胸是肺臟層胸膜破裂所致，縱膈氣腫有兩種解釋，一是食道破裂；而是肺泡破裂氣體溢入肺間質(zhì)入縱膈。我們認(rèn)為這兩種情況均存在。張力大者可能為肺泡破裂。提示在應(yīng)用呼吸機(jī)時(shí)應(yīng)很謹(jǐn)慎的設(shè)定肺活量和呼吸末正壓（PEEP）。兩下肺見大片狀陰影白肺正常肺片與病變肺片比較兩肺大片陰影左肺嚴(yán)重兩肺大片陰影左肺嚴(yán)重左肺攣縮，氣管受牽向左偏移左肺攣縮與實(shí)變的CT改變肺急性損傷的CT改變3.肝臟的損害特點(diǎn)

肝損害呈細(xì)胞型損害的特點(diǎn)，肝酶與膽紅素呈同步上升。但常出現(xiàn)膽紅素升高更嚴(yán)重的特點(diǎn)，這是由于百草枯中毒有膽小管損傷易致淤膽的特點(diǎn)，Mullick的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)。臨床也觀察到膽紅素越高病情危重，死亡率也越高。可行膽紅素清除、人工肝支持等，如：膽紅素吸附（DPMASS）、血漿置換等。全身黃疸4.腎臟的損害特點(diǎn)

有統(tǒng)計(jì)腎損傷可達(dá)72.94%，由于百草枯以原型90%以上從泌尿道排泄，所以腎損害一般較重。一般以腎小管損害為主，肌酐、尿素氮明顯升高，但少尿型不多。達(dá)到腎衰的水平可以考慮腎替代，但不必過于積極。腎損傷直接影響百草枯的排泄速率。5.胰腺、心臟的損害特點(diǎn)

胰腺損傷發(fā)生率約占20%，可以引起腹痛、腹脹、不欲食，嚴(yán)重可致麻痹性不全腸梗阻。血、尿胰淀粉酶升高。也有無癥狀性的，未發(fā)現(xiàn)出血壞死型，較易治愈，有自愈傾向。禁食不必過于嚴(yán)格。心臟損傷也是百草枯中毒常見的臨床表現(xiàn)之一，國(guó)內(nèi)外統(tǒng)計(jì)百草枯中毒后約有40％患者心肌受累，主要表現(xiàn)為中毒性心肌炎，可出現(xiàn)心肌酶譜升高，心律和心率失常，心電圖和心臟形態(tài)的改變，心包積液，嚴(yán)重者可導(dǎo)致猝死。較易治愈，有自愈傾向。三、實(shí)驗(yàn)室與特檢1.血、尿百草枯測(cè)定2.臟器功能評(píng)估檢查血、尿常規(guī)、血?dú)夥治?，肝、腎功、生化、心肌酶譜、胰淀粉酶，肺功能，CT、B超檢查等。3.相關(guān)特殊檢測(cè)CRP、IL-6、10、TNF-ɑ可以反映炎性反應(yīng)程度、胱抑素C(CysC)可以作為百草枯中毒腎損傷的早期檢測(cè)指標(biāo)。這些檢查對(duì)預(yù)測(cè)中毒的損傷程度、評(píng)估預(yù)后，制定治療方案，科研均能提供很好的幫助。百草枯中毒的診斷百草枯中毒的診斷依據(jù)：1.明確毒物接觸史；2.相對(duì)典型的臨床表現(xiàn)；3.毒物標(biāo)本（血、尿、嘔吐物、殘存毒物等）檢測(cè)。尿百草枯檢測(cè)檢試劑盒具有方便、迅速、定性準(zhǔn)確的特點(diǎn)。血百草枯定量檢測(cè)：方法成熟，定量準(zhǔn)確。尿液檢查：與正常尿比較成淺綠色尿液呈綠色尿液檢測(cè)呈淺藍(lán)色尿液呈藍(lán)色尿液呈深藍(lán)色

（表明尿中含百草枯100ug/ml以上）隱匿式百草枯中毒的診斷

對(duì)于隱匿式中毒的診斷最確切的診斷依據(jù)還是血或尿中的百草枯檢測(cè)，如果確實(shí)沒有條件或錯(cuò)過時(shí)機(jī)檢不出，則只能根據(jù)百草枯中毒的發(fā)病規(guī)律去作出臨床診斷。雖沒有特異性的征象，但也有規(guī)律可循。最主要的靶器官是肺，其次是肝和腎，常累及胰腺和心臟。這些器官可全部受累或部分受累，與中毒嚴(yán)重程度有關(guān)，中毒越重往往受累器官越多，程度越重。受累器官的癥狀可同時(shí)出現(xiàn)，也可成序貫式的一般為腎、肝、肺的順序出現(xiàn)。不合并感染不發(fā)燒。百草枯中毒的治療百草枯中毒目前尚無特效解毒劑，尋找解毒劑是救治此病的根本。阻止百草枯的吸收，減輕組織的炎性反應(yīng)是當(dāng)前救治此病的關(guān)鍵。百草枯中毒的救治應(yīng)分秒必爭(zhēng)，趕在百草枯離子向組織細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)尚未達(dá)到致死濃度前，采取胃腸道凈化、血液凈化及藥物治療等綜合措施十分重要。只要救治及時(shí)措施的當(dāng)，有相當(dāng)一部分病人還是可以得到成功救治的。一、關(guān)于胃腸道凈化問題有必要，要求“早、快、徹底”胃腸道凈化包括：催吐、洗胃、導(dǎo)瀉和清潔灌腸。關(guān)于胃腸道凈化國(guó)內(nèi)很少有反對(duì)意見，但國(guó)外報(bào)道有不支持的意見，也有提出接觸毒物1小時(shí)內(nèi)可以洗胃，1小時(shí)后不再洗胃的報(bào)道。根據(jù)我們的臨床試驗(yàn)和觀察，胃腸道凈化是必須的有效的。人口服百草枯自然腸道排泄率（32例病人觀察平均值）深中淺時(shí)間糞便染色程度胃腸道凈化后排泄率（60例病人平均值）中深淺時(shí)間糞便染色程度凈化作用與效果成正比，使用的吸附劑起重要作用胃腸道凈化方案凡發(fā)病12小時(shí)內(nèi)入院者或仍有必要洗胃者，均給予15%漂白土混懸液或15%活性炭混懸液洗胃。所有病例均給予15%漂白土混懸液或15%的活性炭混懸液300ml加20%甘露醇250ml或20%硫酸鎂100ml頓服導(dǎo)瀉，3-6h一次，也可交替進(jìn)行,直至糞便中無藍(lán)色百草枯為止，爭(zhēng)取快速完成。因口咽部疼痛不能口服者，謹(jǐn)慎插胃管鼻飼導(dǎo)瀉。在洗胃時(shí)加入2-5%的碳酸輕鈉效果更好。二、關(guān)于血液凈化問題許多報(bào)道有效，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明確能清除血中的百草枯。血液凈化包括：血液灌流、血液濾過、血液透析和血漿置換以及聯(lián)合應(yīng)用。根據(jù)我們承接的國(guó)家科技支撐計(jì)劃專題(課題任務(wù)書編號(hào)：2006BAI06B01-)“急性百草枯中毒的臨床研究”結(jié)果我們的結(jié)論：血液凈化可以清除血中的百草枯。血液凈化標(biāo)準(zhǔn)

我們的研究方案是，所有病例均給予尿中百草枯半定量測(cè)定(應(yīng)用先正達(dá)（中國(guó)）投資有限公司生產(chǎn)的百草枯檢測(cè)試劑盒)，凡尿液檢測(cè)百草枯呈陽性反應(yīng)且大于每毫升５微克均施行血液凈化，或血中檢測(cè)到百草枯均施行血液凈化。血液凈化方式的選擇序貫式的血液凈化方案為全國(guó)會(huì)議所推薦血液灌流+血漿置換+血液濾過（HP）（PE）（CVVH）在24小時(shí)內(nèi)血液凈化效果最好。華西醫(yī)科大學(xué)最近在美國(guó)醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表的文章，“急性百草枯中毒進(jìn)行血液灌流的治療效果”也肯定了其療效。華西醫(yī)大在美雜志文章從我們的研究結(jié)果看，以PE+CRRT或HP+CRRT效果最佳。PE一般只需置換二個(gè)血漿容量（每次2000-2500ml左右）,尿檢即可變?yōu)槿蹶栃?，多?shù)需置換3-4次，可完全轉(zhuǎn)陰。由于當(dāng)前血漿緊缺，只好更多應(yīng)用血液灌流，血液灌流最簡(jiǎn)便易行，8-24h施行一次.如機(jī)體狀況良好，8小時(shí)施行一次（即3、2、1模式），以尿液百草枯檢測(cè)呈陰性為止。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，效果良好，清除率高，灌流前后尿檢對(duì)比百草枯濃度明顯降低，一般灌流5次以上尿檢多轉(zhuǎn)為陰性。PE或HP聯(lián)合CRRT，對(duì)清除炎性介質(zhì)效果更好,緩解癥狀明顯。其余血液凈化措施療效均不明顯。 我們認(rèn)為血液凈化是阻止百草枯繼續(xù)向組織轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵，應(yīng)抓住12h內(nèi)進(jìn)行血液凈化的最佳時(shí)機(jī)，早期及時(shí)進(jìn)行血液凈化。一旦出現(xiàn)肺部損害，血液凈化應(yīng)慎重，因?yàn)樵诜尾繐p害的基礎(chǔ)上肝素化，可使?jié)B出明顯增加，低氧血癥迅速加重。至于對(duì)炎性因子的清除和腎替代需據(jù)肺部滲出情況，權(quán)衡利弊，謹(jǐn)慎施行。尿中百草枯自然排泄速率(30例尿百草枯測(cè)定平均值)100ugug/ml1月15日11：40口服百草枯16日17日18日血液灌流前、后百草枯血濃度比較灌流前（ug/ml）灌流后（ug/ml）B2Q10.45B2Q1a0.4A6Q10.5A6Q1a0.41B13Q10.71B13Q1a0.51A26Q11.7A26Q1a0.62A28Q19.5A28Q1a6.47B15Q10.3B15Q1a0.17A12Q10.77A12Q1a0.67B14Q10.43B14Q1a0.38A22Q11.12A22Q1a0.59灌流前、后百草枯血濃度變化平均值（9例）

1h

2h

1.5h 0.5h血百草枯血液灌流清除較高值、平均值較高值：灌流前1.7ug/ml,灌流后0.62ug/ml，清除率63.53%。9例病人第一次灌流前、后血百草枯濃度平均值平均值：灌流前1.72ug/ml，灌流后1.135ug/ml，平均清除率34.01%。24小時(shí)血百草枯自然下降速率B15Q10.17B15Q20.13A12Q10.67A12Q20.54B14Q10.38B14Q20.43A22Q10.59A22Q20.49平均值：0小時(shí)0.45，24小時(shí)0.397下降百分率：11.79%單位（ug/ml）血液灌流次數(shù)與血中百草枯濃度下降數(shù)據(jù)（單位ug/ml）B15:A12：B14：A22：B15Q10.3A12Q10.77B14Q10.43A22Q11.12B15Q1a0.17A12Q1a0.67B14Q1a0.38A22Q1a0.59B15Q20.13A12Q20.54B14Q20.43A22Q20.49B15Q2a0.12A12Q2a0.52B14Q2a0.39A22Q2a0.43B15Q30.08A12Q30.50B14Q30.46A22Q40.42B15Q3a0.07A12Q3a0.38B14Q3a0.39A22Q4a0.45B15Q40.05A12Q40.38B14Q40.38A22Q50.38B15Q4a0.02A12Q4a0.36B14Q50.33A22Q5a0.32B15Q50.01B14Q5a0.33A22Q70.34A22Q7a0.33血液凈化治療三、關(guān)于水化療法的問題水化療法：根據(jù)百草枯在體內(nèi)不被降解，90%以上從泌尿道排泄的特點(diǎn)，早期，在肺還沒有損傷未發(fā)生肺間質(zhì)水腫之前，給予容量負(fù)荷耐受的較大量的液體，加速體內(nèi)百草枯的排泄。一旦出現(xiàn)肺部損害，有滲出，應(yīng)立即控水。根據(jù)研究報(bào)道，百草枯在體內(nèi)很少降解，常以完整的原形物隨尿、糞排出。因此治療中不禁食，鼓勵(lì)病人多飲水，正常進(jìn)食。在容量負(fù)荷可以耐受的情況下，可給予較多的液體，早期同時(shí)給予利尿劑，以促進(jìn)百草枯盡快從體內(nèi)排出。從我們觀察的病例分析，能加速體內(nèi)百草枯的排除，與不配合水化療法的病人比較，尿檢測(cè)百草枯濃度下降較快。四、關(guān)于糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用和用量問題糖皮質(zhì)激素在抗炎消除化學(xué)性炎癥方面的作用已得到公認(rèn)。

糖皮質(zhì)激素以甲強(qiáng)龍為例推薦劑量：3-5mg/kg/d，連用3-5d，再視病情逐步呈拋物線式或降階梯減量給藥，到病情控制為止。內(nèi)科應(yīng)用原則:危急重癥，早期、足量、短療程。百草枯中毒的應(yīng)用原則：適時(shí)、適量、適療程五、關(guān)于環(huán)磷酰胺的使用問題

圍繞環(huán)磷酰胺已開展過多項(xiàng)研究，在perriens等的一次前瞻性研究中，接受標(biāo)準(zhǔn)治療的14名患者與接受高劑量環(huán)磷酰胺和地塞米松的33名患者之間未發(fā)現(xiàn)其死亡率存在任何差異。我們的百草枯中毒臨床救治研究中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用較大劑量環(huán)磷酰胺組未發(fā)現(xiàn)明顯的救治成功率提高，但明顯觀察到細(xì)胞毒作用，組織損傷加重，臟器衰竭加速。但是該藥物國(guó)內(nèi)外認(rèn)為有作用的也不少，但是均缺乏有力的證據(jù)，尚需臨床進(jìn)一步對(duì)照觀察驗(yàn)證。六、關(guān)于其他有關(guān)藥物應(yīng)用問題

自由基清除劑：如還原型谷胱甘肽、依達(dá)拉奉?？寡趸瘎阂阴０腚装彼?、維生素C、維生素E、α-硫辛酸、褪黑素等?？寡讋簽跛顾　⒀貎?。所謂拮抗劑：普萘洛爾、維生素B1非甾體抗炎藥物：水楊酸制劑酶抑制劑：馬司他丁中藥制劑：血必凈臺(tái)灣榮總醫(yī)院林家亮教授最近發(fā)表在英文雜志上的文章“大劑量的糖皮質(zhì)激素+環(huán)磷酰胺救治百草枯中毒”療效較好。七、關(guān)于合理氧療問題合理氧療：PaO2低于40mmHg，符合嚴(yán)重呼吸衰竭標(biāo)準(zhǔn)時(shí)給予吸氧。

百草枯在高氧的環(huán)境中能增強(qiáng)其氧化反應(yīng)，產(chǎn)生更多的自由基是比較清楚的，所以在無明顯缺氧時(shí)原則上不給氧已達(dá)共識(shí)。只有PaO2低于40mmHg，符合嚴(yán)重呼吸衰竭標(biāo)準(zhǔn)時(shí)給予吸氧。若出現(xiàn)ARDS或明顯的呼吸衰竭，必要時(shí)輔助呼吸。給予無創(chuàng)或有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸，應(yīng)用同步模式(SIMV)加呼吸末正壓(PEEP)3-15cmH20。注意PEEP越大，引起氣胸的可能性越大，呼吸機(jī)輔助呼吸可延長(zhǎng)生存時(shí)間，但難以降低死亡率。八、關(guān)于肺滲出的處理

許多學(xué)者認(rèn)為百草枯肺的嚴(yán)重階段（肺間質(zhì)水腫、大量滲出、低氧血癥）實(shí)際上就是一種ARDS，處理應(yīng)該遵循指南。我們針對(duì)這種情況采取了“干肺措施”取得了較滿意的效果。大劑量的白蛋白配合利尿劑或CVVH控液，取得了非常理想的效果。九、其他治療措施

針對(duì)出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸衰竭，頑固性的低氧血癥，藥物療效不明顯，其他臟器恢復(fù)較好者，我們選擇3例施行了體外人工膜肺(ECMO)治療，均維持了10天以上，1例因肺部不能恢復(fù)而放棄，2例出現(xiàn)意外。選擇2例擬施行肺移植，也終因病情嚴(yán)重等不到供體而死亡。十、百草枯中毒的護(hù)理1.

胃腸道凈化的護(hù)理洗胃，要求“早、快、徹底”。最好應(yīng)用3%-5%蘇打水，或者5%的漂白土或者5%的活性炭洗胃，洗胃后胃管內(nèi)灌入導(dǎo)瀉劑與15%的漂白土或者5%的活性炭，導(dǎo)瀉并吸附毒物。導(dǎo)瀉要求數(shù)小時(shí)內(nèi)導(dǎo)出，反復(fù)導(dǎo)瀉，直至腸內(nèi)的百草枯徹底排除2.口腔的護(hù)理口服中毒者口腔一般會(huì)出現(xiàn)潰瘍、糜爛與出血。應(yīng)加強(qiáng)口腔的護(hù)理，可以應(yīng)用漱口液多次漱口，硫糖鋁混懸凝膠涂口腔并內(nèi)服抗?jié)兒捅Ｗo(hù)胃，必要時(shí)口腔內(nèi)涂抹制霉菌素糊預(yù)防霉菌感染。3.水化階段鼓勵(lì)病人多飲水，正常進(jìn)食，控水階段指導(dǎo)病人控制水的攝入。4.掌握氧療的標(biāo)準(zhǔn)，合理的應(yīng)用氧療，以控制在病人不出現(xiàn)呼吸衰竭為度。5.發(fā)病一周后，要注意觀察病人的氧合情況，如果突然出現(xiàn)嚴(yán)重的缺氧癥狀，常提示發(fā)生了氣胸或縱膈氣腫。6.爆發(fā)型病人要注意觀察和保護(hù)，病人常煩躁不安，突然出現(xiàn)休克。

十一、結(jié)束語