肝癌介入治療基礎

大醫(yī)一院2013級介入專業(yè)

陳敦超

2014.09.大連肝癌介入治療基礎大醫(yī)一院201基礎知識分泌膽汁（600-1000ml）；促進脂溶性維生素（A、D、E、K）吸收；促進代謝（碳水化合物、脂肪、蛋白質）；凝血功能、解毒、吞噬或免疫作用、造血和調節(jié)血液循環(huán)。肝臟解剖生理功能基礎知識分泌膽汁（600-1000ml）；促進脂溶性維生素（2肝臟惡性腫瘤分為原發(fā)性和轉移性。原發(fā)性肝癌是全球第5大常見的惡性腫瘤，占腫瘤致死原因的第3位，全球每年有超過50萬人患有肝癌，其中一半以上在中國。病理分型：肝細胞型（91.5%）、膽管細胞型、混合型。病因：在中國，慢性乙肝感染仍然是導致肝癌的主要原因；此外，丙型肝炎感染、食用含黃曲霉素的食物、酗酒、吸煙等也是重要原因。高危因素——尿病、肥胖等。肝癌肝臟惡性腫瘤分為原發(fā)性和轉移性。原發(fā)性肝癌是全球第5大常見的3診斷：血清學（AFP＞400ng/mL）；影像學（B超、CT、MRI、肝動脈造影）；穿刺活檢臨床表現(xiàn)：

肝區(qū)疼痛—癌腫迅速生長致肝包膜緊張所

致；消化道癥狀；發(fā)熱；癌旁表現(xiàn)診斷：臨床表現(xiàn)：4治療目前，手術是唯一有可能治愈HCC的方法。絕大多數(shù)病人來醫(yī)院就診時已經處于肝癌中晚期，對于此類病人，介入治療是最主要的一種治療方法。介入治療又可分為血管性介入治療和非血管性介入治療。血管性介入治療包括：經導管動脈化療栓塞、肝動脈栓塞、肝動脈灌注化療。治療目前，手術是唯一有可能治愈HCC的方法。絕大5治療介入治療又可分為血管性介入治療和非血管性介入治療。血管性介入治療包括：經導管動脈化療栓塞、肝動脈栓塞、肝動脈灌注化療。目前，手術是唯一有可能治愈HCC的方法。絕大多數(shù)病人來醫(yī)院就診時已經處于肝癌中晚期，對于此類病人，介入治療是最主要的一種治療方法。治療介入治療又可分為血管性介入治療和非血管性介入治療。血管性6（一）肝癌的血管性介入治療一.經肝動脈化療栓塞術（TACE）和經動脈灌注化療(TAI)是目前肝癌治療的首選。1.機制：①TACE減少腫瘤細胞供血：肝臟是由肝動脈和門靜脈雙血管系統(tǒng)供血，正常肝組織的25％～30％的血供來自于肝動脈，其余大部分血供來自門脈；而肝細胞癌的血供95％-99％來源于肝動脈，只有少部分由門靜脈提供。TACE是結合TAE和局部化療的治療方法，選擇性地阻塞肝動脈后，腫瘤血供減少約90％，而正常肝組織血流量只減少35％，一般不影響正常肝組織血供

（一）肝癌的血管性介入治療一.經肝動脈化療栓塞術（TA7

文獻報道：TACE通過影響p53（抑癌基因）的生成，上調Bax（促進凋亡基因）蛋白水平，并下調Bcl-2（抑制凋亡基因）蛋白表達。細胞凋亡是由Bcl-2、p53、Bax等多種基因調控的自主性死亡。細胞凋亡過程受阻可以導致細胞異常的生存能力，是細胞癌變的機制之一。

②誘導腫瘤細胞凋亡：

TACE促進細胞凋亡的機制：a.化療藥物可通過其細胞毒性作用，損傷DNA誘導細胞凋亡；b.使促凋亡基因表達增高、凋亡抑制基因不表達。

文獻報道：TACE通過影響p53（抑癌基因）的生成，82.適應癥：外科無法根治性切除且肝功能尚好,無門脈主干癌栓;腫瘤體積不超過全肝70%;擬二期切除者;外科術后預防性治療等.3.相對禁忌癥包括腫瘤侵犯門靜脈、慢性腎功能不全（估計腎小球濾過率(eGFR)<40mL／(min·1．73ml2)、膽紅素升高(>30mg／L)、肝臟被腫瘤侵犯程度大于50％】。2.適應癥：94.不足之處：促進新生血管生成，從而形成側支循環(huán)，這可能是TACE治療后大多數(shù)癌結節(jié)不發(fā)生完全壞死的原因之一。①腫瘤微血管密度(MVD)被認為是反映腫瘤微血管形成程度的標志。栓塞后肝癌組織缺氧和缺血再灌注損傷可能誘發(fā)MVD增高。②缺氧誘導腫瘤組織血管內皮生長因子（VEGF)表達上調，栓塞后的部分肝癌組織因側支循環(huán)建立或栓塞血管的再通，發(fā)生缺血再灌注損傷。從而產生大量腫瘤壞死因子TNFα，TNFα誘導肝癌細胞大量分泌VEGF。有研究顯示，TACE組的MVD和VEGF的表達均明顯高于非TACE組。因此TACE有必要與血管抑制劑聯(lián)合應用以提高療效。4.不足之處：②缺氧誘導腫瘤組織血管內皮生長因子（V10二、肝動脈—門靜脈聯(lián)合化療栓塞1.適應癥：在腫瘤邊緣部分以門靜脈供血為主，或對于動靜脈漏的病人，或肝動脈多次栓塞后致腫瘤的供血動脈狹窄、閉塞，均將導致門靜脈對腫瘤的供血增加

2.方法：把化療藥物總量的2／3經肝動脈注入，1／3脾動脈注入，通過脾靜脈—門靜脈回流行門靜脈化療。肝動脈—門靜脈聯(lián)合化療栓塞可明顯提高療效．二、肝動脈—門靜脈聯(lián)合化療栓塞2.方法：把11三、熱化療栓塞術

1.機制：惡性腫瘤的微血管有別于正常組織血管，其缺乏血管平滑肌和外膜，管壁易損，缺乏神經調節(jié)能力，且動靜脈吻合豐富，血流緩慢，血流量僅為正常組織的2～15%，常溫下處于開放狀態(tài)，受熱后不能隨溫度變化調節(jié)血管。熱栓塞后腫瘤內熱量不能像正常組織一樣隨血流散發(fā)，腫瘤組織較正常組織高5～7℃而被破壞。2.方法：根據國內學者報道：控制導管流出溫度在45~50℃，維持時間10min，對正常組織不產生明顯損傷，療效確切；總液體量為600~1000ml。迄今已經證明部分鉑類、阿霉素、紫杉醇及拓撲異構酶Ⅱ抑制劑、足葉乙甙和替尼鉑甙等藥物可與熱療發(fā)揮協(xié)同作用。目前應用廣泛的“夾心面包”法進行肝癌熱化療。

3.不足之處：術中及術后可能會出現(xiàn)全身性熱反應；其次，對瘤區(qū)溫度缺乏有效的監(jiān)測和控制，同時溫熱是否會進一步加重或加快肝臟損害，目前仍無大樣本資料及遠期隨訪結果。三、熱化療栓塞術2.方法：根據國內學者報道：控制導管12四、介入性基因治療

目前將基因治療分為：自殺基因治療、免疫性基因治療、抑癌基因治療、RNA干擾技術、反義基因治療、多藥耐藥基因治療及聯(lián)合基因治療等多種方式。經肝動脈直接注人目的基因，在提高目的基因在靶器官的濃度，相對定向的表達，增加感染率，減少毒副作用，如經血管留置藥盒為外源基因的多次導入提供了條件。同時，與碘油混合，讓其在腫瘤局部釋放。如重組人P53基因腺病毒在基因的選擇、運載、安全性等方面需要生物學家的繼續(xù)努力，而改進介入技術，如何將目的基因導入腫瘤細胞，達到基因的持續(xù)表達，需要介入放射界的繼續(xù)努力。四、介入性基因治療在基因的選擇、運載、安全性等方面需要生物學13（二）肝癌的非血管介入治療一.化學消融1.方法：經皮穿刺向腫瘤內注入乙醇或乙酸，其毒性作用直接作用于腫瘤細胞和腫瘤血管內皮細胞使其迅速脫水、蛋白變性凝固，小血管閉塞，導致腫瘤變性、壞死，乙酸彌散能力強于乙醇，治療效果好于乙醇注射。2.適應癥：主要用于治療腫瘤直徑<3cm或數(shù)目<3個的小肝癌，有學者報道用該方法治療直徑<3cm的小肝癌，1、3、5年生存率分別為95．9、60．5、36．9．但該治療方法對于較大非均質腫瘤難以徹底滅活，瘤緣殘存常導致腫瘤的復發(fā)；多次治療易導致累積性乙醇肝損害；乙醇或乙酸流向的不易操控易損害門靜脈、膽管等結構。（二）肝癌的非血管介入治療一.化學消融14二、局部熱消融主要包括射頻消融治療(RFA)、經皮微波凝固治療(PCMT)和高輕度聚焦超聲等．其中，射頻消融治療被認為是最具有前景的方法．1.機制：腫瘤組織具有不耐熱的特點，46℃持續(xù)60min，細胞出現(xiàn)不可逆破壞，50~52℃持續(xù)4～6min可致組織脫水，細胞內的蛋白質變性，細胞膜崩解，60℃以上可導致腫瘤凝固性壞死，而在43～6O℃，該區(qū)域內腫瘤細胞被殺死，而正常細胞可恢復。2.方法：射頻消融治療(RFA)和經皮微波凝固治療(PCMT)分別應用高頻電流(頻率為480～500Hz)和電磁波(頻率為2450MHz)的熱效應，采用射頻電極和特制微波天線插至腫瘤中心，在極短的時間內產生60～100℃以上的局部高溫，使腫瘤壞死．3.適應癥：主要適用于直徑<4cm的腫瘤，特別是少血管型肝細胞癌和肝轉移瘤；腫瘤位于肝門部大血管附近、全身情況較差或切除后復發(fā)不能耐受手術的患者．相關文獻報道了45例肝癌切除后復發(fā)病例，單行RFA治療1～3年生存率分別為82%、72%、54%；報道了234個肝癌病例，單行PMCT治療后1～5年生存率分別為92.7%、81.6%、72.85%、66.37%、56.7%。二、局部熱消融主要包括射頻消融治療(RFA)、經皮微波凝固15三、低溫消融主要包括氬氦刀等冷凍治療。1.基本原理：利用氬氣快速制冷產生的超低溫(<-140℃)作用于病變組織引起細胞內外冰晶形成、細胞脫水，氦氣快速復溫(20～4O℃)導致腫瘤細胞壞死，達到治療目的的微創(chuàng)外科技術．2.適應癥：目前主要應用于腫瘤直徑5cm以下，病灶不超過3個、腫瘤位于肝門大血管附近、全身情況較差或切除術后復發(fā)不能耐受手術的患者．3.效果：相關文獻報道了經皮穿刺氬氦刀冷凍治療肝癌，直徑<3cm及>3cm腫瘤壞死率分別為100%和90%；對早期肝癌1～3年生存率70%、56．3%、37．5%，進展期肝癌1、2年生存率只有12.1%、6.1%，肝轉移瘤冷凍消融治療結果表明1～4年生存率分別為81％、62%、48%、28%。由此可見，氬氦刀對肝轉移瘤和原發(fā)性肝癌的治療效果是不同的，對于不同分期的原發(fā)性肝癌的中位生存率有明顯差異。與RFA和MCT治療相比，在減少腫瘤殘存和轉移、增強機體免疫力及延長病人生存期、減輕疼痛等方面，氬氦刀具有明顯優(yōu)勢。三、低溫消融主要包括氬氦刀等冷凍治療。16聯(lián)合治療

大量臨床實踐已證明，多模式綜合治療優(yōu)于單一治療。根據患者的具體病情，盡量發(fā)揮各種治療方法的最大治療效果，合理、序貫應用，增強互補，避免拮抗，將有助于提高總體療效。對于TACE聯(lián)合化學消融、熱消融及放射治療，國內學者認為，應在TACE治療的基礎上，行化學消融、熱消融、放射治療及分子靶向治療將明顯提高療效。聯(lián)合治療大量臨床實踐已證明，多模式綜合治療優(yōu)于17一、TACE聯(lián)合化學消融治療

目前認為TACE使腫瘤組織大部分壞死，而纖維間隔的破壞有利于乙醇的彌散，提高腫瘤的壞死率；破壞腫瘤外緣的門靜脈及側枝血管，加重了腫瘤的壞死并減少了腫瘤的復發(fā)，理論上聯(lián)合治療效果應優(yōu)于單一治療。二、TACE聯(lián)合熱消融治療

TACE治療將減少腫瘤的血供和使腫瘤供養(yǎng)血管閉塞，減少肝動脈血流對消融的冷卻作用，增加腫瘤的壞死范圍；同時，熱效應可提高化療藥物的攝取和對化療藥物的敏感性。文獻報道：比較了RFA單獨使用和與TACE聯(lián)合應用的初步效果，結果顯示聯(lián)合應用者腫瘤消融區(qū)大于單獨應用者．一、TACE聯(lián)合化學消融治療

目前認為TACE使18三、TACE聯(lián)合放射治療放射治療分為外放射治療和內放射治療。TACE治療需反復多次，局部復發(fā)率高，在TACE基礎上結合現(xiàn)代放療治療原發(fā)性肝癌已成為綜合治療原發(fā)性肝癌的新熱點。

目前，在TACE基礎上，還可行內放射治療經肝動脈向瘤區(qū)注入131I碘油、131I抗人肝癌單克隆抗體、P32玻璃微球等行內放射治療相繼在臨床應用，具有明顯應用潛力。一般臨床所用微球直徑46~76um，經肝動脈灌注后嵌頓在相應臟器的毛細血管床，在局部形成放射性栓塞作用，滯留于腫瘤內和周邊放射性微球不僅發(fā)出射線，直接殺死、殺傷肝癌細胞；還可機械性栓塞腫瘤供血動脈，使血管閉塞，三者協(xié)同發(fā)揮對腫瘤的治療作用。三、TACE聯(lián)合放射治療放射治療分為外放射19隨著分子生物學技術的進步，針對細胞受體、關鍵基因和調控分子為靶點的治療開始進入臨床，人們稱其為分子靶向治療(MolecularTargetedTherap—MTT)。國內外學者研究發(fā)現(xiàn)，接受TACE治療后的PHC患者血清VEGF含量明顯升高，可能是部分患者在接受TACE治療后較早發(fā)生擴散、轉移的原因之一；TACE術后殘余腫瘤中腫瘤細胞、內皮細胞的活性增強，這種效應以鄰近血管狹窄處最為明顯。以上研究結果提示：PHC的TACE治療有必要與抗血管生成劑聯(lián)用，以獲得最佳療效。四、TACE聯(lián)合MTT治療肝癌的分子靶向藥物索拉非尼(Sorafenib),是目前被美國FDA批準用于治療原發(fā)性肝癌的分子靶向藥物,其主要針對晚期肝細胞癌。是首個針對Raf激酶的多靶點治療藥物,其作用機制主要是通過阻斷Raf/MEK/ERK通路所介導的信號轉導,同時抑制多種酪氨酸激酶,包括與促進新生血管有關的血管內皮生長因子-2(VEGF-2)、VEGF-3與PDGFR-β及腫瘤生長相關的c-Kit等蛋白達到最終的抗腫瘤作用。隨著分子生物學技術的進步，針對細胞受體、20

1.研究表明經TACE治療后，雖有73%的肝癌病人50%以上的腫瘤組織出現(xiàn)壞死，但僅有5％是完全壞死，而殘存的癌細胞會具有或產生更強的增殖和侵襲能力，有的病人短期肝內出現(xiàn)多處或彌漫性播散灶，有的出現(xiàn)肺內多發(fā)轉移灶等。2.此外肝癌結節(jié)周圍區(qū)域及包膜為門靜脈供血，TACE后，腫瘤周邊或包膜下常有存活的癌細胞，加之周圍側支血供很快建立，殘留癌組織很快增殖。3.我國肝癌病人多伴有肝硬化、門靜脈高壓等，TACE術后，絕大多數(shù)病人出現(xiàn)肝功能損害，其中有的發(fā)生上消化道大出血、肝功能衰竭等嚴重并發(fā)癥，多次TACE治療后，會導致肝萎縮和嚴重肝功能失代償，進而更加劇了病情的惡化。介入治療面臨的問題

肝癌綜合性介入治療規(guī)范化治療：①嚴格掌握肝癌介人治療適應癥；②微導管超選擇插管；③制定優(yōu)化的“個體化”方案；④制定療效觀察、分析的指標和方案。1.研究表明經TACE治療后，雖有721

總之，肝癌的研究是全方位、多學科的，近年來的進展和值得深入探索的問題除上述外還有很多。展望未來，對肝癌治療應具有整體觀念，在消滅腫瘤的同時，注意保護肝臟等重要器官功能，改變腫瘤微環(huán)境，提高機體的免疫力，為患者制定個體化治療方案。我們期待更多創(chuàng)新性研究的出現(xiàn)，使肝癌研究具有重大突破。這是我們青年醫(yī)師的努力的方向！總之，肝癌的研究是全方位、多學科的，22肝癌介入治療基礎

大醫(yī)一院2013級介入專業(yè)

陳敦超

2014.09.大連肝癌介入治療基礎大醫(yī)一院2023基礎知識分泌膽汁（600-1000ml）；促進脂溶性維生素（A、D、E、K）吸收；促進代謝（碳水化合物、脂肪、蛋白質）；凝血功能、解毒、吞噬或免疫作用、造血和調節(jié)血液循環(huán)。肝臟解剖生理功能基礎知識分泌膽汁（600-1000ml）；促進脂溶性維生素（24肝臟惡性腫瘤分為原發(fā)性和轉移性。原發(fā)性肝癌是全球第5大常見的惡性腫瘤，占腫瘤致死原因的第3位，全球每年有超過50萬人患有肝癌，其中一半以上在中國。病理分型：肝細胞型（91.5%）、膽管細胞型、混合型。病因：在中國，慢性乙肝感染仍然是導致肝癌的主要原因；此外，丙型肝炎感染、食用含黃曲霉素的食物、酗酒、吸煙等也是重要原因。高危因素——尿病、肥胖等。肝癌肝臟惡性腫瘤分為原發(fā)性和轉移性。原發(fā)性肝癌是全球第5大常見的25診斷：血清學（AFP＞400ng/mL）；影像學（B超、CT、MRI、肝動脈造影）；穿刺活檢臨床表現(xiàn)：

肝區(qū)疼痛—癌腫迅速生長致肝包膜緊張所

致；消化道癥狀；發(fā)熱；癌旁表現(xiàn)診斷：臨床表現(xiàn)：26治療目前，手術是唯一有可能治愈HCC的方法。絕大多數(shù)病人來醫(yī)院就診時已經處于肝癌中晚期，對于此類病人，介入治療是最主要的一種治療方法。介入治療又可分為血管性介入治療和非血管性介入治療。血管性介入治療包括：經導管動脈化療栓塞、肝動脈栓塞、肝動脈灌注化療。治療目前，手術是唯一有可能治愈HCC的方法。絕大27治療介入治療又可分為血管性介入治療和非血管性介入治療。血管性介入治療包括：經導管動脈化療栓塞、肝動脈栓塞、肝動脈灌注化療。目前，手術是唯一有可能治愈HCC的方法。絕大多數(shù)病人來醫(yī)院就診時已經處于肝癌中晚期，對于此類病人，介入治療是最主要的一種治療方法。治療介入治療又可分為血管性介入治療和非血管性介入治療。血管性28（一）肝癌的血管性介入治療一.經肝動脈化療栓塞術（TACE）和經動脈灌注化療(TAI)是目前肝癌治療的首選。1.機制：①TACE減少腫瘤細胞供血：肝臟是由肝動脈和門靜脈雙血管系統(tǒng)供血，正常肝組織的25％～30％的血供來自于肝動脈，其余大部分血供來自門脈；而肝細胞癌的血供95％-99％來源于肝動脈，只有少部分由門靜脈提供。TACE是結合TAE和局部化療的治療方法，選擇性地阻塞肝動脈后，腫瘤血供減少約90％，而正常肝組織血流量只減少35％，一般不影響正常肝組織血供

（一）肝癌的血管性介入治療一.經肝動脈化療栓塞術（TA29

文獻報道：TACE通過影響p53（抑癌基因）的生成，上調Bax（促進凋亡基因）蛋白水平，并下調Bcl-2（抑制凋亡基因）蛋白表達。細胞凋亡是由Bcl-2、p53、Bax等多種基因調控的自主性死亡。細胞凋亡過程受阻可以導致細胞異常的生存能力，是細胞癌變的機制之一。

②誘導腫瘤細胞凋亡：

TACE促進細胞凋亡的機制：a.化療藥物可通過其細胞毒性作用，損傷DNA誘導細胞凋亡；b.使促凋亡基因表達增高、凋亡抑制基因不表達。

文獻報道：TACE通過影響p53（抑癌基因）的生成，302.適應癥：外科無法根治性切除且肝功能尚好,無門脈主干癌栓;腫瘤體積不超過全肝70%;擬二期切除者;外科術后預防性治療等.3.相對禁忌癥包括腫瘤侵犯門靜脈、慢性腎功能不全（估計腎小球濾過率(eGFR)<40mL／(min·1．73ml2)、膽紅素升高(>30mg／L)、肝臟被腫瘤侵犯程度大于50％】。2.適應癥：314.不足之處：促進新生血管生成，從而形成側支循環(huán)，這可能是TACE治療后大多數(shù)癌結節(jié)不發(fā)生完全壞死的原因之一。①腫瘤微血管密度(MVD)被認為是反映腫瘤微血管形成程度的標志。栓塞后肝癌組織缺氧和缺血再灌注損傷可能誘發(fā)MVD增高。②缺氧誘導腫瘤組織血管內皮生長因子（VEGF)表達上調，栓塞后的部分肝癌組織因側支循環(huán)建立或栓塞血管的再通，發(fā)生缺血再灌注損傷。從而產生大量腫瘤壞死因子TNFα，TNFα誘導肝癌細胞大量分泌VEGF。有研究顯示，TACE組的MVD和VEGF的表達均明顯高于非TACE組。因此TACE有必要與血管抑制劑聯(lián)合應用以提高療效。4.不足之處：②缺氧誘導腫瘤組織血管內皮生長因子（V32二、肝動脈—門靜脈聯(lián)合化療栓塞1.適應癥：在腫瘤邊緣部分以門靜脈供血為主，或對于動靜脈漏的病人，或肝動脈多次栓塞后致腫瘤的供血動脈狹窄、閉塞，均將導致門靜脈對腫瘤的供血增加

2.方法：把化療藥物總量的2／3經肝動脈注入，1／3脾動脈注入，通過脾靜脈—門靜脈回流行門靜脈化療。肝動脈—門靜脈聯(lián)合化療栓塞可明顯提高療效．二、肝動脈—門靜脈聯(lián)合化療栓塞2.方法：把33三、熱化療栓塞術

1.機制：惡性腫瘤的微血管有別于正常組織血管，其缺乏血管平滑肌和外膜，管壁易損，缺乏神經調節(jié)能力，且動靜脈吻合豐富，血流緩慢，血流量僅為正常組織的2～15%，常溫下處于開放狀態(tài)，受熱后不能隨溫度變化調節(jié)血管。熱栓塞后腫瘤內熱量不能像正常組織一樣隨血流散發(fā)，腫瘤組織較正常組織高5～7℃而被破壞。2.方法：根據國內學者報道：控制導管流出溫度在45~50℃，維持時間10min，對正常組織不產生明顯損傷，療效確切；總液體量為600~1000ml。迄今已經證明部分鉑類、阿霉素、紫杉醇及拓撲異構酶Ⅱ抑制劑、足葉乙甙和替尼鉑甙等藥物可與熱療發(fā)揮協(xié)同作用。目前應用廣泛的“夾心面包”法進行肝癌熱化療。

3.不足之處：術中及術后可能會出現(xiàn)全身性熱反應；其次，對瘤區(qū)溫度缺乏有效的監(jiān)測和控制，同時溫熱是否會進一步加重或加快肝臟損害，目前仍無大樣本資料及遠期隨訪結果。三、熱化療栓塞術2.方法：根據國內學者報道：控制導管34四、介入性基因治療

目前將基因治療分為：自殺基因治療、免疫性基因治療、抑癌基因治療、RNA干擾技術、反義基因治療、多藥耐藥基因治療及聯(lián)合基因治療等多種方式。經肝動脈直接注人目的基因，在提高目的基因在靶器官的濃度，相對定向的表達，增加感染率，減少毒副作用，如經血管留置藥盒為外源基因的多次導入提供了條件。同時，與碘油混合，讓其在腫瘤局部釋放。如重組人P53基因腺病毒在基因的選擇、運載、安全性等方面需要生物學家的繼續(xù)努力，而改進介入技術，如何將目的基因導入腫瘤細胞，達到基因的持續(xù)表達，需要介入放射界的繼續(xù)努力。四、介入性基因治療在基因的選擇、運載、安全性等方面需要生物學35（二）肝癌的非血管介入治療一.化學消融1.方法：經皮穿刺向腫瘤內注入乙醇或乙酸，其毒性作用直接作用于腫瘤細胞和腫瘤血管內皮細胞使其迅速脫水、蛋白變性凝固，小血管閉塞，導致腫瘤變性、壞死，乙酸彌散能力強于乙醇，治療效果好于乙醇注射。2.適應癥：主要用于治療腫瘤直徑<3cm或數(shù)目<3個的小肝癌，有學者報道用該方法治療直徑<3cm的小肝癌，1、3、5年生存率分別為95．9、60．5、36．9．但該治療方法對于較大非均質腫瘤難以徹底滅活，瘤緣殘存常導致腫瘤的復發(fā)；多次治療易導致累積性乙醇肝損害；乙醇或乙酸流向的不易操控易損害門靜脈、膽管等結構。（二）肝癌的非血管介入治療一.化學消融36二、局部熱消融主要包括射頻消融治療(RFA)、經皮微波凝固治療(PCMT)和高輕度聚焦超聲等．其中，射頻消融治療被認為是最具有前景的方法．1.機制：腫瘤組織具有不耐熱的特點，46℃持續(xù)60min，細胞出現(xiàn)不可逆破壞，50~52℃持續(xù)4～6min可致組織脫水，細胞內的蛋白質變性，細胞膜崩解，60℃以上可導致腫瘤凝固性壞死，而在43～6O℃，該區(qū)域內腫瘤細胞被殺死，而正常細胞可恢復。2.方法：射頻消融治療(RFA)和經皮微波凝固治療(PCMT)分別應用高頻電流(頻率為480～500Hz)和電磁波(頻率為2450MHz)的熱效應，采用射頻電極和特制微波天線插至腫瘤中心，在極短的時間內產生60～100℃以上的局部高溫，使腫瘤壞死．3.適應癥：主要適用于直徑<4cm的腫瘤，特別是少血管型肝細胞癌和肝轉移瘤；腫瘤位于肝門部大血管附近、全身情況較差或切除后復發(fā)不能耐受手術的患者．相關文獻報道了45例肝癌切除后復發(fā)病例，單行RFA治療1～3年生存率分別為82%、72%、54%；報道了234個肝癌病例，單行PMCT治療后1～5年生存率分別為92.7%、81.6%、72.85%、66.37%、56.7%。二、局部熱消融主要包括射頻消融治療(RFA)、經皮微波凝固37三、低溫消融主要包括氬氦刀等冷凍治療。1.基本原理：利用氬氣快速制冷產生的超低溫(<-140℃)作用于病變組織引起細胞內外冰晶形成、細胞脫水，氦氣快速復溫(20～4O℃)導致腫瘤細胞壞死，達到治療目的的微創(chuàng)外科技術．2.適應癥：目前主要應用于腫瘤直徑5cm以下，病灶不超過3個、腫瘤位于肝門大血管附近、全身情況較差或切除術后復發(fā)不能耐受手術的患者．3.效果：相關文獻報道了經皮穿刺氬氦刀冷凍治療肝癌，直徑<3cm及>3cm腫瘤壞死率分別為100%和90%；對早期肝癌1～3年生存率70%、56．3%、37．5%，進展期肝癌1、2年生存率只有12.1%、6.1%，肝轉移瘤冷凍消融治療結果表明1～4年生存率分別為81％、62%、48%、28%。由此可見，氬氦刀對肝轉移瘤和原發(fā)性肝癌的治療效果是不同的，對于不同分期的原發(fā)性肝癌的中位生存率有明顯差異。與RFA和MCT治療相比，在減少腫瘤殘存和轉移、增強機體免疫力及延長病人生存期、減輕疼痛等方面，氬氦刀具有明顯優(yōu)勢。三、低溫消融主要包括氬氦刀等冷凍治療。38聯(lián)合治療

大量臨床實踐已證明，多模式綜合治療優(yōu)于單一治療。根據患者的具體病情，盡量發(fā)揮各種治療方法的最大治療效果，合理、序貫應用，增強互補，避免拮抗，將有助于提高總體療效。對于TACE聯(lián)合化學消融、熱消融及放射治療，國內學者認為，應在TACE治療的基礎上，行化學消融、熱消融、放射治療及分子靶向治療將明顯提高療效。聯(lián)合治療大量臨床實踐已證明，多模式綜合治療優(yōu)于39一、TACE聯(lián)合化學消融治療

目前認為TACE使腫瘤組織大部分壞死，而纖維間隔的破壞有利于乙醇的彌散，提高腫瘤的壞死率；破壞腫瘤外緣的門靜脈及側枝血管，加重了腫瘤的壞死并減少了腫瘤的復發(fā)，理論上聯(lián)合治療效果應優(yōu)于單一治療。二、TACE聯(lián)合熱消融治療

TACE治療將減少腫瘤的血供和使腫瘤供養(yǎng)血管閉塞，減少肝動脈血流對消融的冷卻作用，增加腫瘤的壞死范圍；同時，熱效應可提高化療藥物的攝取和對化療藥物的敏感性。文獻報道：比較了RFA單獨使用和與TACE聯(lián)合應用的初步效果，結果顯示聯(lián)合應用者腫瘤消融區(qū)大于單獨應用者．一、TACE聯(lián)合化學消融治療

目前認為TACE使40三、TACE聯(lián)合放射治療放射治療分為外放射治療和內放射治療。TACE治療需反復多次，局部復發(fā)率高，在TACE基礎上結合現(xiàn)代放療治療原發(fā)性肝癌已成為綜合治療原發(fā)性肝癌的新熱點。

目前，在TACE基礎上，還可行內放射治療經肝動脈向瘤區(qū)注入131I碘油、131I抗人肝癌單克隆抗體、P32