生命科學(xué)導(dǎo)論--生物技術(shù)與生命科學(xué)組學(xué)與生物信息學(xué)2015-05-18博士:(O):

省重組蛋白質(zhì)藥物工程技術(shù)113內(nèi)

容2人類組計(jì)劃組

學(xué)生物信息學(xué)21人類組計(jì)劃3

組(Genome)載有細(xì)胞或生物

的遺傳信息的全部遺傳物質(zhì)組是什么？原核生物

組：1.5Mb

(1500個(gè)

)

~

8Mb

(7500個(gè)

)古細(xì)菌

組：1.5Mb

(1500個(gè)

)

~

3Mb

(2700個(gè)

)真核生物

組細(xì)胞核 組：1.3X107kb

(

6千個(gè)

)~

3.3X109kb(4萬(wàn)個(gè)

)線粒體 組：16

kb

(13個(gè))

~

399kb

(34個(gè)

)葉綠體組：120kb

(87個(gè)

)~190kb(183個(gè))人類

：23條

，

3.3X109

bp，

2萬(wàn)~

2萬(wàn)5千，~1.5%序列用于編碼4人類組計(jì)劃在15年時(shí)間(1990～2005)，至少投入30億，構(gòu)建詳細(xì)的人類組遺傳圖和物理圖，確定人類DNA的全部核苷酸序列和所有的。遺傳圖譜

（Genetic

Map）物理圖譜

（Physical

Map）序列圖譜

（Sequence

Map）

圖譜

（Gene

Map）Project

Apollo，240；Manhattan

Project；2061958，NobelPrize1980，Nobel

Prize鏈終止法，Sanger法300bp-500bpEcoR1DNA雙螺旋的發(fā)現(xiàn)和8鏈終止法示意圖DNA雙螺旋的發(fā)現(xiàn)和9James

D.Watson組計(jì)劃；1988年，加入NIH，籌劃人類1990年，啟動(dòng)項(xiàng)目；1992年，因?yàn)?/p>

給人類申請(qǐng)專利而了這個(gè)項(xiàng)目。人類組計(jì)劃的啟動(dòng)11鳥槍法

；人造生命；Craig

Venter1.1993年，接手HGP；2.

NHGRI

；Francis

Collins人類組計(jì)劃的實(shí)施12Celera公司(J.

Venter)國(guó)際人類組計(jì)劃組織先作圖再先再作圖“全

組鳥槍法”(whole-genome

shotgun)組作圖/

法理念的異同準(zhǔn)確快13示意圖人造生命過(guò)程圖和人造生命141990，啟動(dòng)，＄30億，15年1996，0.6cM遺傳圖譜，100kb物理圖譜2000，完成草圖2001，序列2003結(jié)束“將使多數(shù)人類疾病的

、預(yù)防和治療發(fā)生

性變化”2006，1號(hào)1998，Celera(3年,＄3億)15The

project

to

understand

t etic

nature

of

ourselves-

is

still

a

long

way

from

completion人類組計(jì)劃的無(wú)奈16組

完成了，人們?cè)具€期望

結(jié)果能夠很快地運(yùn)用于醫(yī)療實(shí)踐，但是生物系統(tǒng)本身的復(fù)雜性還是讓

的希望破滅了17基于組信息的健康時(shí)代19組學(xué)技術(shù)發(fā)展迅速$1000/人20組計(jì)劃Diploid

genome

sequencing

al

genome

sequencing22腫瘤組研究的過(guò)去、現(xiàn)在與未來(lái)24后組時(shí)代25(-Omics=?Oh,

Mix!)改變了研究思路—整體觀HGP催生了組學(xué)（-Omics）人類

組計(jì)劃催生了新的研究方法26人類組計(jì)劃催生了新的研究方法計(jì)算生物學(xué)生物信息學(xué)HGP促進(jìn)了交?學(xué)科的發(fā)展生物信息學(xué)；計(jì)算生物學(xué)；人類

組計(jì)劃催生了新的研究方法28組計(jì)劃1.人類組計(jì)劃可以說(shuō)是失望遠(yuǎn)大于期望，真正結(jié)束了之后并沒有向人們期待的那樣可以完全將結(jié)果用于醫(yī)療實(shí)踐當(dāng)中，那么投入了這么多的金錢和時(shí)間到底這個(gè)計(jì)劃值不值得全人類如此多的投資和關(guān)注呢？如果值的話，到底價(jià)值體現(xiàn)在哪里？推動(dòng)了一些學(xué)科的發(fā)展和2.對(duì)于設(shè)備的進(jìn)步；組學(xué)的研究，未來(lái)是否可能通過(guò)抑制某些的表達(dá)甚至或者其他的一些通過(guò)修改

子來(lái)修改這些

來(lái)使得造成疾病效果的無(wú)法表達(dá)，從而使人類完全避免疾??？

治療；這種設(shè)想在未來(lái)有沒有可能通過(guò)

組學(xué)的研究來(lái)實(shí)現(xiàn)？已經(jīng)實(shí)現(xiàn)一點(diǎn)

點(diǎn)

3.單克隆抗體可以特異性的針對(duì)某一種抗原決定簇，那么理論上只要讓一種疾病的抗原分子來(lái)誘導(dǎo)產(chǎn)生相應(yīng)的單克隆抗體，這種疾病就

可以治療，那么單克隆抗體應(yīng)該非常廣泛的應(yīng)用于各類疾病的治療中，而事實(shí)卻不是如此，那么單克隆抗體有哪些局限性讓其不能廣泛被應(yīng)

用呢？

有限的靶點(diǎn)，很多疾病找不到有效的治療靶點(diǎn)，很多疾病發(fā)生的詳細(xì)機(jī)理不清（比如腫瘤）；230組學(xué)

組學(xué)（Genomics）轉(zhuǎn)錄組學(xué)（Transcriptomics）蛋白質(zhì)組學(xué)（Proteomics）代謝組學(xué)（Metabolomics）免疫組學(xué)（Immunomics）脂類組學(xué)（lipidomics）糖組學(xué)（

ics

）RNA組學(xué)(RNomics)轉(zhuǎn)錄組學(xué)(transcriptomics）單純研究某一方向（

、蛋白質(zhì)）無(wú)法解釋全部生物醫(yī)學(xué)問(wèn)題，科學(xué)家就?出從整體的角度出發(fā)去研究人類組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)，，蛋白及其分子間相互的作用，通過(guò)整體分析反映組織功能和代謝的狀態(tài)，為探索人類疾病的發(fā)病機(jī)制?供新的思路。(系統(tǒng)生物學(xué))組學(xué)（-Omics）

(一些種類的系統(tǒng)集合

)研究細(xì)胞、組織或整個(gè)生物體內(nèi)某種分子的所有組成內(nèi)容組學(xué)31組學(xué)32組學(xué)（Genomics）組學(xué)、功能組學(xué)、毒理組學(xué)、比較組學(xué)、環(huán)境組學(xué)、組學(xué)和營(yíng)養(yǎng)組學(xué)、組學(xué)；結(jié)構(gòu)藥物是物

組和如何利用的一門科學(xué)功能鑒定為目標(biāo)的功能組研究應(yīng)該包括兩方面的內(nèi)容：以全

組

為目標(biāo)的結(jié)構(gòu)

組學(xué)和以

組學(xué)，又被稱為后

組研究。概念：組學(xué)就是對(duì)所有進(jìn)行作圖（包括遺傳圖譜、物理圖譜、轉(zhuǎn)錄圖譜）、核苷酸序列分析、定位和功能分析的一門科學(xué)，就是在組水平上研究的結(jié)構(gòu)和功能的科學(xué)。組學(xué)33組學(xué)與遺傳學(xué)發(fā)展里程碑組學(xué)的發(fā)展里程34組組學(xué)

（structural

genomics

）；結(jié)構(gòu)1.2.組作圖；組示意圖()結(jié)構(gòu)

組學(xué)3525,000

genes

in

the

human

genome3.2

billion

base

pairs;Only

1-1.5%

of

it

is

coding;結(jié)構(gòu)組學(xué)37The

human

genome

possesses

a

startling

amount

of

noncoding

DNA,up

to

99%

of

the

total.結(jié)構(gòu)組學(xué)38功能組學(xué)（functional

genomics

）進(jìn)一步識(shí)別 以?

轉(zhuǎn)錄調(diào)控信息；鑒定所有

產(chǎn)物的功能（主要任務(wù)）；研究

的表達(dá)調(diào)控機(jī)制（

相互關(guān)系和

調(diào)控網(wǎng)絡(luò)）；Gene

MicroarraysGeneChipComparison

of

gene功能

組學(xué)39Screen

for

gene

activityMicroarrays

are

small

glass

squares

covered

with

millions

ofstrands

of

DNA

that

can

be

scanned

using

a

beam

of

light.Each

spot

has

many

copies

of

the

same

gene,

each

different.There

will

be

thousands

of

different

genes

present. These

areknown

as

probes.Gene

microarray

for

routine

clinics功能組學(xué)40功能組學(xué)41Probes功能組學(xué)42功能組學(xué)43Microarray

Gene

Chips

Can

Be

Used

to:Screen

for

Cancer

;Identify

types

of

cancer

;Genetic

diseases;功能組學(xué)44比較組學(xué)（Comparative

Genomics

）分析同源

的功能；比對(duì)序列差異

物多樣性；繪制系統(tǒng)進(jìn)化樹；比較

組學(xué)45Comparing

Genomes1. More

complex

organisms

tend

to

havemore

genes.2. All

mammals

have

the

same

size

genomes.3. A

large

number

of

genes

are

new

to

science.4. Largedifferences

in

genome

sizes

sometimes

arisethrough

duplicationof

chromosomes

or

entiregenomes.5. Key

genestend

to

be

conserved.6. Rates

of

evolutiontend

to

vary.7. Darwin’s

right:

genomes

of

relatives

are

more

alike.8. Noncoding

DNA

is

not

junk.比較組學(xué)46Primate

evolution6Just

1.4

%

of

the

DNA

is

different

at

thelevel

of

single

letters

of

t etic

code比較組學(xué)47Single

Nucleotide

Polymorphisms

(SNPs)SNPs

have

a

low

rate

of

mutation

and

thus

are

good

markers

of

humanhistory.

Most

useful

for

comparing

entire

genomes.比較

組學(xué)49Small

insertions

and

deletions

(indels)比較

組學(xué)50比較組學(xué)51蛋白質(zhì)組學(xué)（Proteomics）在

組學(xué)的基礎(chǔ)上研究蛋白質(zhì)表達(dá)和功能的科學(xué)組成蛋白組學(xué)功能蛋白組學(xué)臨床蛋白組學(xué)

蛋白質(zhì)組學(xué)體液蛋白質(zhì)組學(xué)膜蛋白質(zhì)組學(xué)氧化蛋白質(zhì)組學(xué)。。。。。。蛋白質(zhì)組學(xué)53狹義概念：利

向電泳和質(zhì)譜等高通量技術(shù)，鑒定出某一個(gè)研究對(duì)象中的全部蛋白質(zhì)；廣義廣義：不僅要鑒定出某一個(gè)研究對(duì)象中的全部蛋白質(zhì)，還要了解這些蛋白質(zhì)的活性、修飾、定位、降解、代謝和相互作用及其網(wǎng)絡(luò)功能與時(shí)空變化關(guān)系。蛋白質(zhì)組學(xué)54狹義蛋白組學(xué)研究的一般流程蛋白質(zhì)組學(xué)55蛋白組組學(xué)研究的技術(shù)蛋白質(zhì)組學(xué)二維電泳技術(shù)（2-DE）56蛋白組組學(xué)研究的技術(shù)蛋白質(zhì)組學(xué)二維電泳技術(shù)（2-DE）57質(zhì)譜技術(shù)（MS）蛋白組組學(xué)研究的技術(shù)蛋白質(zhì)組學(xué)58質(zhì)譜技術(shù)（MS）蛋白組組學(xué)研究的技術(shù)蛋白質(zhì)組學(xué)59蛋白質(zhì)（Protein

array）蛋白組組學(xué)研究的技術(shù)蛋白質(zhì)組學(xué)61酵母雙雜交（Yeast

two-hybrid）蛋白組組學(xué)研究的技術(shù)蛋白質(zhì)組學(xué)63表面等離子（SPR）蛋白組組學(xué)研究的技術(shù)蛋白質(zhì)組學(xué)64蛋白質(zhì)組學(xué)的應(yīng)用：1.發(fā)掘，對(duì)蛋白質(zhì)組盡可能全面的分門別類；2.?繪蛋白質(zhì)在人類疾病、發(fā)育和分化等生理過(guò)程中的作用；3.蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建；4.蛋白質(zhì)修飾圖譜的構(gòu)建；5.蛋白質(zhì)活性、定位和代謝等功能和時(shí)空變化關(guān)系；蛋白質(zhì)組學(xué)65366生物信息學(xué)生物信息學(xué)定義一：生物信息學(xué)是一門收集、分析遺傳數(shù)據(jù)以及分發(fā)給研究機(jī)構(gòu)的新學(xué)科(Dr.Hwa

A.Lim，1987)定義二：生物信息學(xué)特指數(shù)據(jù)庫(kù)類的工作，包括持久穩(wěn)固的在一個(gè)穩(wěn)定的地方?供對(duì)數(shù)據(jù)的支持(Dr.Hwa

A.Lim，1994)定義三：生物信息學(xué)是在大分子方面的概念型的生物學(xué)，并且使用了信息學(xué)的技術(shù)，這包括了從應(yīng)用數(shù)學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)以及統(tǒng)計(jì)學(xué)等學(xué)科衍生而來(lái)各種方法，并以此在大尺度上來(lái)理解和組織與生物大分子相關(guān)的信息。(be,2001)生物學(xué)研究可以被看成是研究信息的傳遞：從DNA經(jīng)轉(zhuǎn)錄翻譯到蛋白質(zhì)，從細(xì)胞質(zhì)中到細(xì)胞核內(nèi)，從母細(xì)胞到子細(xì)胞，從一個(gè)細(xì)胞或一個(gè)組織到另一個(gè)細(xì)胞或另

，從一代到下一代，從一個(gè)物種到另一個(gè)物種的進(jìn)化演變。這種信息論的觀點(diǎn)即可稱為生物信息學(xué)(Eisenberg

et

al.,

2006)。67Biology

in

the

21st

century

is

being

transformed

from

a

purelylab-based

science

to

an

information

science

as

well.生物信息學(xué)濕實(shí)驗(yàn)干實(shí)驗(yàn)生命科學(xué)進(jìn)入信息時(shí)代的產(chǎn)物68生物信息學(xué)是干啥的？主流學(xué)者

觀點(diǎn)：認(rèn)為生物信息學(xué)應(yīng)當(dāng)能發(fā)現(xiàn)一些新的規(guī)律、新現(xiàn)象，所以是一門科學(xué)；認(rèn)為生物信息學(xué)應(yīng)當(dāng)處理生物學(xué)里一些實(shí)際的問(wèn)題，比如算法、數(shù)據(jù)庫(kù)，

等，所以是一門技術(shù)。生物信息學(xué)教授：http://b/blog-404304-614035.html：htt

/us/186009659/60013199.shtml /u81/v

OTgwNTAyODY.html /u82/v

OTgwNTA4MTU.htmlBioinformatics：Biology

+

Informatics

+

Statistics70生物信息學(xué)的發(fā)展歷程結(jié)果，推斷蛋白質(zhì)是排列完美的分1952年，Sanger根據(jù)胰島素蛋白質(zhì)的子：最早的信息論觀點(diǎn)；1955年，Sanger與合作者分別對(duì)牛、豬和羊的胰島素蛋白質(zhì)進(jìn)行了

并做了序列上的比較：最早的序列比對(duì)；1962年，不同的?出分子進(jìn)化的理論，推測(cè)在人中可能存在50,000~100,000個(gè)/蛋白質(zhì)：分子進(jìn)化理論的奠定；1965年，Margaret

Dayhoff構(gòu)建蛋白質(zhì)序列圖譜；1970年，Needleman-Wunsch算法：全局優(yōu)化比對(duì)；1981年，Smith-Waterman算法

部?jī)?yōu)化比對(duì)；1990年，快速序列相似性搜索工具BLAST的開發(fā)；2001年，人類

組計(jì)劃的完成；生物信息學(xué)研究?jī)?nèi)容：

/u81/v_OTgwNTAyODY.html7180年代：DNA序列數(shù)據(jù)庫(kù)1.

1974年，George

I.Bell等人收集DNA序列，構(gòu)建

GenBank數(shù)據(jù)庫(kù)。1982~1992開發(fā)第一個(gè)版本。2.

1980年，EMBL數(shù)據(jù)庫(kù)EBI成立。3.

1984年，

DDBJ數(shù)據(jù)庫(kù)成立。4.核酸序列數(shù)據(jù)的去冗余：Refseq數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)于相同的序列只列一條

。國(guó)立醫(yī)學(xué) 館（NLM）于

建立國(guó)家生物技術(shù)信息中心（National

Center

of

BiotechnologyInformation，簡(jiǎn)稱NCBI）。72序列數(shù)據(jù)的組注釋。1.核酸三大數(shù)據(jù)庫(kù)：GenBank,EBI,

DDBJ.2.Ensembl數(shù)據(jù)庫(kù)：3.ESTs數(shù)據(jù)庫(kù)；4.UniGene數(shù)據(jù)庫(kù)5.Refseq數(shù)據(jù)庫(kù)；6.NCBI的Gene信息數(shù)據(jù)庫(kù);7.蛋白質(zhì)序列：Swissprot/TrEMBL/UniProt數(shù)據(jù)庫(kù)。GenBank是NIH遺傳序列數(shù)據(jù)庫(kù)，一個(gè)所有可以公開獲得的DNA序列的注釋過(guò)的收集。GenBank同

（DDBJ）和歐洲分子生物學(xué)

（EMBL）的DNA數(shù)據(jù)庫(kù)（歐洲生物信息

，EBI）共同構(gòu)成國(guó)際核酸序列數(shù)據(jù)庫(kù)合作。這三個(gè)組織每天交換數(shù)據(jù)。73三大數(shù)據(jù)庫(kù)之間的聯(lián)系74核酸數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)的增長(zhǎng)GenBank以指數(shù)形式增長(zhǎng)，核酸堿基數(shù)目大概每14個(gè)月就翻一個(gè)倍。最近，GenBank擁有來(lái)自47,000個(gè)物種的30億個(gè)堿基。75獲取序列?檢索公共數(shù)據(jù)庫(kù)1.

Entrez的開發(fā)，D.Lipman等人。2.

?供關(guān)鍵字的搜索的方法。3.“硬搜索”:包含關(guān)鍵字的，完全匹配的結(jié)果。4.“軟搜索”:與查詢內(nèi)容相關(guān)的信息。5.

查詢內(nèi)容：

/蛋白質(zhì)的名稱、標(biāo)識(shí)符，文獻(xiàn)、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，等等。Entrez是NCBI的為用戶?供整合的

序列，定位，分類，和結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)的搜索和檢索系統(tǒng)。Entrez同時(shí)也?供序列和

圖譜的圖形視圖。Entrez是一個(gè)用以整合NCBI數(shù)據(jù)庫(kù)中信息的搜尋和檢索工具。這些數(shù)據(jù)庫(kù)包括核酸序列，蛋白序列，大分子結(jié)構(gòu)，全

組，和通過(guò)PubMed檢索的MEDLINE。76GenBank數(shù)據(jù)格式Definition:

標(biāo)題序列長(zhǎng)度數(shù)據(jù)類型Accession

number版本號(hào)GI

number78序列比對(duì)工具的開發(fā)1.1970年，Gibbs

AJ和McIntyre

GA，點(diǎn)陣法進(jìn)行氨基酸和核酸的序列比較：當(dāng)相同的字母在兩條序列中同時(shí)出現(xiàn)時(shí)，在交叉處置點(diǎn)。2.1970年，Needleman-Wunsch，全局優(yōu)化的序列比對(duì)算法：允許匹配、錯(cuò)配和缺失。動(dòng)態(tài)規(guī)劃的算法：任務(wù)可分割，

分成更小的子問(wèn)題進(jìn)行解決。3.

1981年，Smith-Waterman，局部?jī)?yōu)化的序列比對(duì)算法。4.FASTA

&

BLAST的開發(fā)，啟發(fā)式優(yōu)化算法。5.

多序列比對(duì)：CLustalW/X,

POA,MUSCLE.79RNA二級(jí)結(jié)構(gòu)的構(gòu)建RNA分子數(shù)據(jù)庫(kù)80Phylogeneti