藥劑學(xué)緒論液體制劑滅菌制劑與無菌制劑固體制劑半固體制劑氣霧劑、噴霧劑與粉霧劑浸出技術(shù)與中藥制劑制劑新技術(shù)生物技術(shù)藥物藥物制劑穩(wěn)定性（五）緩釋、控釋制劑緩釋：緩慢非恒速控釋：緩慢恒速或接近恒速特點(diǎn)減少服藥次數(shù)，使用方便血藥濃度平穩(wěn)，避免或減少峰谷現(xiàn)象，降低毒副作用減少用藥總劑量，可用最小劑量達(dá)到最大藥效給藥途徑較多，也可避免首過效應(yīng)不能靈活調(diào)整給藥劑量、給藥方案、成本高（五）緩釋、控釋制劑——1.釋藥原理與方法溶出制成溶解度小的鹽或酯類、與高分子化合物生成難溶性鹽類、控制顆粒大小擴(kuò)散包衣、制成微囊、制成不溶性骨架片、增加黏度以減小擴(kuò)散速度、制成乳劑和植入劑溶蝕與擴(kuò)散親水凝膠骨架片滲透壓單室滲透泵片和多室滲透泵片離子交換通過樹脂進(jìn)行交換緩控釋制劑釋藥方法

口服給藥是最常用、最方便的給藥劑型，口服緩控釋制劑也是目前為止研究最多的給藥系統(tǒng)之一，研究內(nèi)容涉及到與緩控釋系統(tǒng)有關(guān)的生理學(xué)，藥物性質(zhì)及評價方法。方法

①將固體藥物、液體藥物或藥物混懸于液體中與高分子材料混合填裝于有通透性但不溶性膠囊中，或在膠囊外包上控釋衣膜，通過囊壁或控釋膜擴(kuò)散控制藥物。

②將藥物顆粒均勻分散于生物可降解性或非生物可降解性固體骨架中，通過藥物擴(kuò)散或骨架溶蝕或二者共存來控制藥物。

③將藥物均勻分散于水凝膠型骨架材料中，這種材料遇水后形成自表面至中心（surface

to center）的溶脹，藥物自溶脹層中擴(kuò)散 ，達(dá)到控制 速度的目的。

④滲透泵技術(shù)，利用滲透壓原理制成的控釋制劑，能均勻恒速地 藥物。

⑤劑型包衣時帶有一部分密度遠(yuǎn)小于胃腸液的輔料和空間，使產(chǎn)品在胃液中漂浮較長時間，以達(dá)到緩慢釋放藥物。

⑥劑型中含有生物粘附高分子材料，進(jìn)入胃腸道后粘附并覆蓋于胃腸道表面，延長藥物在胃腸道的停留時間，達(dá)到長效的目的。（五）緩釋、控釋制劑——2.緩釋、控釋制劑的設(shè)計1.藥物選擇t1/2=2～8h適宜；12h＜t1/2＜1h，不適宜制成該類制劑。劑量很大、藥效很激烈、溶解吸收很差、劑量需精密調(diào)節(jié)的藥物不宜制成緩釋、控釋制劑。2.設(shè)計要求生物利用度：相對生物利用度應(yīng)為普通制劑的80～120%峰谷濃度比：穩(wěn)定時，峰、谷濃度應(yīng)小于或等于普通制劑。緩釋、控釋制劑的劑量計算：某普通制劑

三次，每次100mg，若制成

一次的緩控釋制劑，一次劑量可為300mg。（五）緩釋、控釋制劑——3.體內(nèi)外評價一、體外

度試驗溶出度測定儀；緩釋至少測三個取樣點(diǎn)；控釋五個點(diǎn)。二、體內(nèi)生物利用度與生物等效性研究生物利用度:系指劑型中的藥物吸收進(jìn)入

血液循環(huán)的速度和程度。生物等效性:系指一種藥物的不同制劑在相同試驗條件下給以相同的劑量，其吸收速度和程度沒有明顯差異。三、體內(nèi)外相關(guān)性：點(diǎn)對點(diǎn)相關(guān)；用統(tǒng)計矩分析時間相關(guān)；單點(diǎn)相關(guān)（六）遲釋制劑——口服定時釋藥系統(tǒng)又叫擇時釋藥系統(tǒng)，就是根據(jù)

的這些生物節(jié)律變化特點(diǎn)，按照生理和治療的需要而定時、定量釋藥的一種新型給藥系統(tǒng)。滲透泵定時釋藥系統(tǒng)、包衣脈沖系統(tǒng)、柱塞型定時釋藥膠囊等。（六）遲釋制劑——口服定位釋藥系統(tǒng)目的:①改善藥物在胃腸道的吸收，避免其在胃腸生理環(huán)境下失活，如蛋白質(zhì)、肽類藥物制成結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng);②治療胃腸道的局部疾病，可提高療效，減少劑量,降低全身性副作用;③改善緩釋、控釋制劑因受胃腸運(yùn)動影響而造成的藥物吸收不完全、差異大等現(xiàn)象。根據(jù)藥物在胃腸道的釋藥部位不同可分為胃定位釋藥系統(tǒng)、小腸定位釋藥系統(tǒng)和結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)。靶向制劑靶向制劑的概念：靶向制劑也稱靶向給藥系統(tǒng)，是指通過適當(dāng)?shù)妮d體使藥物選擇性地濃集于需要發(fā)揮作用的靶、靶組織、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)的某靶點(diǎn)的給藥系統(tǒng)。成功的靶向制劑應(yīng)具備定位、濃集、控制釋藥以及無毒可生物降解。

按作用方式分為：

1.靶向制劑：即自然靶向制劑，這是載藥微粒進(jìn)入體內(nèi)即被巨噬細(xì)胞作為外界異物吞噬的自然傾向而產(chǎn)生的體內(nèi)分布特征。包括乳劑、脂、微球和納米粒。

2.主動靶向：用修飾的藥物載體作為“”將藥物定向地輸送到靶區(qū)。包括經(jīng)過修飾的藥物載體和前體藥物與藥物大分子復(fù)合物兩大類制劑。

3.物理化學(xué)靶向制劑：是用物理和化學(xué)法使靶向制劑在特定部位發(fā)揮藥效。包括磁性、栓塞、熱敏和pH敏感。（八）透皮給藥制劑（TDDS）經(jīng)皮膚敷貼方式給藥，藥物透過皮膚由毛細(xì)血管吸收進(jìn)人全身血液循環(huán)達(dá)到有效血藥濃度，并在各組織或病變部位起治療或預(yù)防疾病的作用。分類：膜控釋型、黏膠分散型、骨架擴(kuò)散型、微貯庫型膜控釋型背襯層、藥物貯庫層、控釋膜、黏膠膜、保護(hù)膜（防黏層）（八）透皮給藥制劑——藥物透皮吸收的途徑透過角質(zhì)層和表皮進(jìn)入真皮，擴(kuò)散進(jìn)人毛細(xì)血管，轉(zhuǎn)移至體循環(huán)。通過毛囊、皮脂腺和汗腺等附屬

吸收。影響藥物透皮吸收的因素生理因素:厚度—足底和手掌＞腹部＞前臂＞背部＞前額＞耳后和陰囊劑型因素與藥物的性質(zhì)分子大小及脂溶性；pH與pKa;（八）透皮給藥制劑——高分子材料處方材料骨架材料聚合物骨架材料PVA、聚硅氧烷控釋膜材料均質(zhì)膜材：乙烯-醋酸乙烯共聚物微孔膜：聚丙烯壓敏膠聚丙烯酸酯、聚異丁烯和硅橡膠其他材料背襯材料：鋁箔、聚乙烯或聚丙烯防黏材料：聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯藥庫材料：卡波姆、HPMC、PVA（一）基本概念生物技術(shù)藥物是指采用現(xiàn) 物技術(shù)，借助某些微生物、植物或動物來生產(chǎn)所需的藥品。、抗體和細(xì)胞生長因子運(yùn)用DNA重組技術(shù)生產(chǎn)的蛋白質(zhì)、多肽、酶、激素、等藥物。生物技術(shù)藥物特點(diǎn)：絕大多數(shù)是生物大分子性內(nèi)源物質(zhì)，臨床使用少及很少有過敏反應(yīng)。穩(wěn)定性很差，在酸、堿及體內(nèi)環(huán)境下易失活。分子量大，且以多聚體存在，口服給藥不易吸收。一般只有注射給藥，且在體內(nèi)半衰期短。，藥理活性高，副作用第九章

生物技術(shù)藥物制劑生物技術(shù)藥物的特點(diǎn)

多數(shù)受胃酸及消化酶的降解破壞

生物半衰期較短，需頻繁注射給藥

即使皮下或肌肉注射，其生物利用度也較低

長期注射易造成患者心理和生理的痛苦

多數(shù)多肽和蛋白質(zhì)類藥物不易被親脂性膜所攝取，很難通過生物屏障。第十章

藥物制劑穩(wěn)定性

藥物制劑穩(wěn)定性是指藥物制劑從到使用期間質(zhì)量發(fā)生變化的速度和程度，是評價藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)之一。

藥物制劑穩(wěn)定性研究的意義在于：保證藥品質(zhì)量，作到安全、有效、穩(wěn)定用于指導(dǎo)新藥及其劑型的研制開發(fā)減少損失，創(chuàng)造經(jīng)濟(jì)效益

（二）研究方法應(yīng)用化學(xué)動力學(xué)的原理與方法來評價藥物制劑的穩(wěn)定性。dC/dt

=

-

kCn式中，dC/dt-藥物的降解速度；k-反應(yīng)速度常數(shù)；

C-反應(yīng)物的濃度；n-反應(yīng)級數(shù)；n=0為零級反應(yīng)；

n=1為一級反應(yīng)。零級反應(yīng)速度與反應(yīng)藥物的濃度無關(guān)。一級反應(yīng)速度與反應(yīng)藥物的濃度成正比。制劑中藥物化學(xué)降解的途徑

1.水解反應(yīng)1）酯類（含內(nèi)酯）:鹽酸普魯卡因和乙酰水楊酸、鹽酸丁卡因、鹽酸可卡因、普魯本辛、硫酸阿托品、氫溴酸后馬托品，及具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的毛果蕓香堿、華法林鈉等。

2）酰胺（含內(nèi)酰胺）：氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類，及利多卡因、對乙酰氨基酚等。

2.氧化反應(yīng)（1）酚類藥物：腎上腺素、左旋多巴、、水楊酸鈉等。、去水烯醇類藥物：維生素C其它類藥物：芳胺類如磺胺嘧啶鈉，吡唑酮類如氨基比林、安乃近，噻嗪類如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪等。含有碳-碳雙鍵的藥物如維生素A或維生素D的氧化，是典型的游離基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。

3.其他反應(yīng)異構(gòu)化：光學(xué)異構(gòu)化可分為外消旋化和差向異構(gòu)化：左旋腎上腺素的外消旋化；毛果蕓香堿、麥角新堿的差向異構(gòu)化維生素A的幾何異構(gòu)化。聚合：氨芐青霉素脫羧：對氨基水楊酸鈉、普魯卡因水解產(chǎn)物對氨基苯甲酸。影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法

（一）處方因素1.pH值的影響（液體制劑）藥物的水解受H+或OH-催化，故應(yīng)通過試驗確定最穩(wěn)定pHm。pH對氧化反應(yīng)的影響。如 在pH=4穩(wěn)定；VC注射液在pH=6.0～6.2穩(wěn)定。廣義酸堿催化：緩沖體系中HPO42-對青霉素G鉀鹽有催化作用。溶劑的極性影響溶劑作為化學(xué)反應(yīng)的介質(zhì)，其極性對藥物的水解反應(yīng)影響很大，可用介電常數(shù)來說明這種影響。

4.離子強(qiáng)度影響（催化反應(yīng)中）制劑處方中往往需要加入一些無機(jī)鹽，如加入電解質(zhì)調(diào)節(jié)等滲，加入抗氧劑防止氧化，加入緩沖劑調(diào)節(jié)pH值等，這些電解質(zhì)的離子強(qiáng)度增大可能導(dǎo)致藥物降解速度改變，因此存在離子強(qiáng)度對藥物降解速度的影響。表面活性劑影響：膠束對藥物的穩(wěn)定作用，但吐溫80可使維生素D的穩(wěn)定性下降。處方中輔料的影響：如硬脂酸鎂潤滑劑對阿司匹林水解有促進(jìn)作用（二）環(huán)境因素

1.溫度的影響一般說來，溫度升高，反應(yīng)速度加快。解決方法：注意控制生產(chǎn)、

環(huán)境的溫度及有效期。光線的影響光可以

鏈反應(yīng)（氧化反應(yīng)）。解決方法：生產(chǎn)、包裝、

避光。空氣中（氧）的影響氧的存在加速氧化反應(yīng)的進(jìn)行。解決方法：處方中加抗氧劑（溶液的pH與抗氧劑的選擇及相互溶解性能）、金屬絡(luò)合劑，生產(chǎn)中通惰性氣體（CO2、N2）常用的水溶性抗氧劑有焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉（偏酸性藥物）、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉（偏堿性藥物）油溶性抗氧劑有叔丁基對羥基茴香腦（BHA）、二丁甲苯酚（BHT）金屬離子的影響微量金屬離子的存在對自氧化反應(yīng)有顯著的催化作用。解決方法：原輔料的純度、操作中避免使用金屬器具，加入金屬絡(luò)合劑，如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸等濕度和水分的影響（對固體制劑）加速水解反應(yīng)、氧化反應(yīng)等的進(jìn)行。控制環(huán)境濕度，選擇適當(dāng)包材。包材影響藥物制劑穩(wěn)定性不同材料防水透氣等性能不同。塑料的主要問題是：有透氣性、透濕性、吸著性等，不同材料防水透氣等性能不同。（四）藥物穩(wěn)定性試驗方法

1.影響因素試驗：

（強(qiáng)化試驗）是在比加速試驗更激烈（高溫、高濕、強(qiáng)光）的條件下進(jìn)行。原料藥要求進(jìn)行此項試驗，其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與分條件提供科學(xué)依據(jù)。解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、

2.加速試驗：

在超常試驗條件下進(jìn)行試驗，以藥品在常溫條件下的穩(wěn)定性。為新藥申報臨床研究與申報生產(chǎn)提供必要的資料。原料藥物與藥物制劑均需進(jìn)行此項試驗。（四）藥物穩(wěn)定性試驗方法

3.長期試驗（留樣觀察法）：

在接近藥品的實際條件下進(jìn)行，其目的是為制定藥物的有效期提供依據(jù)。此方法符合實際，結(jié)果可靠，簡單易行，但費(fèi)時較長，不利于產(chǎn)品開發(fā)。醫(yī)院藥事管理（一）醫(yī)院藥事醫(yī)院藥事泛指醫(yī)院中一切與藥品和藥學(xué)服務(wù)有關(guān)的事物，是藥事在醫(yī)院的具體表現(xiàn)。包括:①醫(yī)院藥品的采購、

、保管、調(diào)劑、制劑，藥品的質(zhì)量管

理、藥品的臨床應(yīng)用、經(jīng)濟(jì)核算、臨床藥學(xué)、藥學(xué)教學(xué)、科研、監(jiān)督管理;②醫(yī)院藥學(xué)部門

組織機(jī)構(gòu)、

配備、設(shè)施設(shè)備、規(guī)章制度;③醫(yī)院藥學(xué)部門與外部的溝通聯(lián)系、信息交流等事項。第一章醫(yī)院藥事與醫(yī)院藥事管理

（二）醫(yī)院藥事管理——概念

醫(yī)院藥事管理是對醫(yī)院藥學(xué)事業(yè)的綜合管理，是應(yīng)用管理科學(xué)的基本原理和研究方法對醫(yī)院藥學(xué)事業(yè)

的活動進(jìn)行研究，總結(jié)其管理活動的規(guī)律，并用以指導(dǎo)醫(yī)院藥事健康發(fā)展的實踐活動。

工作內(nèi)容：醫(yī)院藥事管理是指醫(yī)療機(jī)構(gòu)以患者為中心，

以臨床藥學(xué)為基礎(chǔ)，對臨床用藥全過程進(jìn)行有效的組織實施與管理，促進(jìn)臨床科學(xué)、合理用藥的藥學(xué)技術(shù)服務(wù)和相關(guān)的藥品管理工作。（二）醫(yī)院藥事管理——內(nèi)容醫(yī)院藥事組織管理：藥學(xué)部門結(jié)構(gòu)和

的管理醫(yī)院藥事

制度管理：

政策業(yè)務(wù)技術(shù)管理：調(diào)劑、制劑、藥庫、藥品檢驗、臨床用藥等院藥學(xué)的質(zhì)量管理：藥品質(zhì)量與藥學(xué)工作質(zhì)量醫(yī)院藥品經(jīng)濟(jì)管理：醫(yī)院藥物信息管理：藥品信息收集（二）醫(yī)院藥事管理——常用方法研究方法：特定群體為對象。分普查和樣本目標(biāo)管理法：確立目標(biāo)、實施目標(biāo)、考評目標(biāo)PDCA循環(huán)法：計劃、執(zhí)行、檢查、處理四階段線性回歸法（

分析）：Y=a+bX，對藥品需求量5.ABC分類法：庫存物資管理方法A類:庫存物資品種累積數(shù)占總品種數(shù)的5%-10%，而累積總額的60%-70%占庫存B類:品種較多，占總數(shù)的20%-30%，其金額占總金額的20%左右。C類:品種最多，約占總數(shù)的70%，但其金額僅占總金額的10%以下。第二章 醫(yī)院藥事的組織管理醫(yī)院藥學(xué)部門的工作職責(zé)和任務(wù):①加強(qiáng)藥品監(jiān)督管理，在院長

下，

藥事

,對藥品在醫(yī)院流通的全過程實行監(jiān)督檢查，依法購藥，依法管藥，依法用藥;②根據(jù)本院醫(yī)療和科研需要，按照《基本用藥

》采購藥品，按時供應(yīng);③及時準(zhǔn)確地調(diào)配處方或擺放藥品，做好用藥宣傳,指導(dǎo)患者合理用藥;④根據(jù)醫(yī)療需要配制臨床制劑，加工

制中藥材；⑤加強(qiáng)藥品質(zhì)量管理，建立健全藥品質(zhì)量監(jiān)督和檢驗制度，以保證臨床用藥安全有效;醫(yī)院藥學(xué)部門的工作職責(zé)和任務(wù):⑥開展臨床藥學(xué)工作，建立臨床藥師制，參與臨床藥物治療，促進(jìn)安全、有效、經(jīng)濟(jì)用藥，開展

和處方用藥

分析、新藥試驗以及藥品療效與安性評價，做好藥品不良反應(yīng)報告與監(jiān)測工作,提出需要改進(jìn)和淘汰品種的意見;⑦承擔(dān)

院校學(xué)生的教學(xué)、實習(xí)工作，組織藥學(xué)

參加繼續(xù)藥學(xué)教育，提高醫(yī)院藥學(xué)技術(shù)

的整體素質(zhì)，加強(qiáng)學(xué)術(shù)交流，促進(jìn)藥學(xué)學(xué)科的發(fā)展;⑧提高管理水平和經(jīng)濟(jì)效益,促進(jìn)科室工作

開展和提高應(yīng)急事件的預(yù)防、處置能力，在確保社會效益的同時提高經(jīng)濟(jì)效益;⑨負(fù)責(zé)醫(yī)院藥事管理工作和藥事管理

的日常工作。第二章 醫(yī)院藥事的組織管理;委員由具有高級技術(shù)職管理、醫(yī)療行政管理等（一）醫(yī)院藥事管理與藥物治療學(xué)

的組成二級以上醫(yī)院：藥事管理與藥物治療學(xué)務(wù)任職資格的藥學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、護(hù)理和醫(yī)院組成。其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)成立藥事管理與藥物治療學(xué)組。由藥學(xué)、醫(yī)務(wù)、護(hù)理、、臨床科室等部門

和具有藥師、醫(yī)師以上專業(yè)技術(shù)職務(wù)組成。醫(yī)院任職資格醫(yī)療機(jī)構(gòu)任藥事管理與藥物治療學(xué)任藥事管理與藥物治療學(xué)（組）(組)副委員，藥學(xué)委員。和醫(yī)務(wù)部門（二）醫(yī)院藥事管理與藥物治療學(xué) 的職責(zé)①審核制訂藥事管理和藥學(xué)工作規(guī)章制度，并監(jiān)督實施;②制訂藥品處方集和基本用藥供應(yīng)

;③推動藥物治療相關(guān)臨床診療指南和藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則的制訂與實施，監(jiān)

估本機(jī)構(gòu)藥物使用情況，指導(dǎo)臨床合理用藥；④評估用藥風(fēng)險和藥品不良反應(yīng)、藥品損害事件;⑤建立藥品遴選制度，審核申請的新購入藥品、調(diào)整藥品品種或者供應(yīng)企業(yè)和申報醫(yī)院制劑等事宜;⑥監(jiān)督、指導(dǎo)特殊藥品的臨床使用與規(guī)范化管理;⑦對醫(yī)務(wù)

進(jìn)行有關(guān)

；向公眾宣傳安全用藥的知識。（三）醫(yī)院藥學(xué)部門

的管理——醫(yī)院藥學(xué)

的任職條件——法定條件醫(yī)療機(jī)構(gòu)必須配備依法經(jīng)過資格認(rèn)定的藥學(xué)技術(shù)非藥學(xué)技術(shù) 不得直接從事藥劑技術(shù)工作。。不少于8％取得藥學(xué)專業(yè)技術(shù)資格

方可從事處方調(diào)劑、調(diào)配工作，非藥學(xué)專業(yè)技術(shù)

不得從事