藥物代謝（drugmetabolism)DrugR&DPharmacokineticsDrugMetabolism概述藥物進(jìn)入機(jī)體后，出現(xiàn)兩種不同的效應(yīng)。

一：藥物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的生物效應(yīng)，既藥效學(xué)和毒理學(xué)。

二：機(jī)體對(duì)藥物的作用，包括藥物的吸收、分布、代謝與排泄。藥物代謝動(dòng)力學(xué)：是定量研究藥物在生物體內(nèi)吸收、分布、排泄和代謝（簡稱體內(nèi)過程）規(guī)律的一門學(xué)科。闡明藥物的劑型因素、生物因素與藥效之間相互關(guān)系的一門學(xué)科。Administration--gettingadrugintothebody

Oralroute–drugsbetakenbymouth口服給藥Intravenous—drugsbeinjectedintoavein靜脈注射給藥Intramuscular—drugsbeinjectedintoamuscle肌肉注射給藥Subcutaneous—drugsbeinjectedbeneaththeskin皮下注射給藥Sublingual—drugsbeplacedunderthetongue舌下給藥Rectal—drugsbeinsertedintherectum直腸給藥Ocular—drugsbeinstilledintheeye眼部給藥Nasal—drugsbesprayedintothenose鼻腔給藥Inhalation—drugsbesprayedintomouth吸入給藥Topical—drugsbeappliedtotheskinforalocalorsystemiceffect局部給藥

Overview生物因素：

種屬差異(如鼠、兔、犬和人的差異)種族差異(如膚色、人種的不同)性別差異年齡差異不同的遺傳背景不同的生理與病理?xiàng)l件等等概念吸收：藥物從用藥部位進(jìn)人體循環(huán)的過程稱為吸收。分布:藥物吸收后，通過細(xì)胞膜屏障向各組織、器官或者體液進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)的過程稱為分布。代謝：藥物在體內(nèi)受酶系統(tǒng)或者腸道菌叢的作用而發(fā)生結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化的過程稱為生物轉(zhuǎn)化或代謝。排泄：藥物以原型或者代謝產(chǎn)物的形式排出體外的過程稱為排泄。轉(zhuǎn)運(yùn)：其中吸收、分布和排泄沒有結(jié)構(gòu)變化，只有部位改變，被稱為轉(zhuǎn)運(yùn)(transport)。消除：代謝和排泄過程反映藥物從循環(huán)中的消失，統(tǒng)稱為消除。處置：常把分布、代謝和排泄過程統(tǒng)稱為處置。體內(nèi)進(jìn)行藥物代謝的主要部位肝臟腎、脾、肺、胎盤、皮膚和腦組織中也有分布，但比肝臟低。肝臟中引起藥物代謝的細(xì)胞部位肝微粒體中存在藥物代謝酶。線粒體及可溶性部分中的酶。代謝部位（1）1.肝--肝細(xì)胞微粒體中代謝酶，對(duì)藥物體內(nèi)代謝起催化作用。2.消化道--胃腸中酶、微生物3.肺--與藥物相關(guān)的代謝酶濃度低，但肺血流量大，不可忽視肺對(duì)藥物代謝。4.皮膚--表皮可進(jìn)行幾種藥物代謝反應(yīng)。腎上腺固醇類，5--氟脲嘧啶可在皮膚代謝。肝中重要的藥物代謝酶

細(xì)胞色素P450酶NADPH輔酶環(huán)氧化物水合酶UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶醇脫氫酶這些酶對(duì)底物的專一性并不嚴(yán)格，與催化中間物質(zhì)代謝的酶相反除藥物之外還能轉(zhuǎn)化機(jī)體的內(nèi)源性物質(zhì)。首過效應(yīng)（FirstPassEffect)藥物經(jīng)過胃腸道和肝臟進(jìn)行的藥物代謝。電子等排體電子等排體是指外層電子數(shù)目相等的原子、離子、分子，以及具有相似立體和電子構(gòu)型的基團(tuán)。例如，—COO—、—CO—、—NH—、—CH2—等基團(tuán)是電子等排體，—Cl、—Br、—CH3等也是電子等排體。生物電子等排體是指既符合電子等排體的定義，又具有相似的或相反生物學(xué)作用的化合物。運(yùn)用生物電子等排體的概念不但可設(shè)計(jì)出具有與原藥物相同藥理作用的新藥，而且還可生產(chǎn)該藥物的拮抗藥，這是因?yàn)榛瘜W(xué)結(jié)構(gòu)高度近似的藥物常能與同一受體或酶結(jié)合引起相似的效應(yīng)（擬似藥），或相反地起抑制的作用（拮抗藥）。生物電子等排體原理：利用生物電子等排體對(duì)先導(dǎo)化合物中的某一個(gè)基團(tuán)逐個(gè)進(jìn)行替換得到一系列的新化合物，從中進(jìn)行篩選，可能得到比先導(dǎo)化合物更優(yōu)的化合物或藥物，是設(shè)計(jì)研究藥物的經(jīng)典方法。前藥前體藥物(亦稱前藥、藥物前體)本身是非活性的，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性形式有區(qū)別，在體內(nèi)經(jīng)酶促反應(yīng)或非酶促反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕问?。前體藥物的概念:1958年提出第一個(gè)前體藥物:

1899年引入市場的烏洛托品，

在酸性溶液中分解為抗尿路感染藥甲醛。甲醛具有高度全身毒性不能直接應(yīng)用以烏洛托品的形式被轉(zhuǎn)運(yùn)至作用部位，并釋放出活性形式。+6H2O+4NH3前體藥物分子中引入的化學(xué)基團(tuán)主要與藥物的羧基、羥基和氨基結(jié)合。常見的衍生物形式羧基、醇羥基或酚羥基的酯化胺類轉(zhuǎn)變?yōu)轷０坊蛳７蚴蠅A。一種提高作用選擇性的途徑：影響藥物在機(jī)體內(nèi)的分布。難吸收的磺胺藥物柳氮磺胺吡啶磺胺上引入5—氨基水楊酸的高極性,使得該前體藥物在消化道中不能被吸收，直至大腸末段由腸道細(xì)菌將偶氮鍵還原，釋放出5—氨基水楊酸和磺胺吡啶。柳氮磺胺吡啶可用于大腸炎癥的選擇性治療。藥物代謝反應(yīng)的兩種類型：Ⅰ相(phaseⅠ)反應(yīng)即官能團(tuán)反應(yīng)，是在藥物分子上產(chǎn)生結(jié)構(gòu)改變的反應(yīng)。包括藥物的氧化、還原和水解反應(yīng)。這些反應(yīng)生成初級(jí)代謝物，藥物分子的活性改變，但未被完全抑制。反應(yīng)的結(jié)果：使分子中引入或轉(zhuǎn)化成某些極性較大的官能團(tuán)，如羥基、羧基、氨基和巰基等。

Ⅱ相(phaseⅡ)反應(yīng)是指藥物或由第一階段反應(yīng)生成的初級(jí)代謝物與體內(nèi)物質(zhì)的結(jié)合反應(yīng)。結(jié)合反應(yīng)，使所有的藥物完全失活，增加水溶性，變得易于排泄。第一節(jié).官能團(tuán)化反應(yīng)(Ⅰ相代謝反應(yīng))氧化反應(yīng)還原反應(yīng)水解反應(yīng)一、氧化反應(yīng)（Oxidation）在藥物的環(huán)系結(jié)構(gòu)或脂鏈結(jié)構(gòu)的碳上形成羥基或羧基，在氮、氧、硫原子上脫烴基或形成氮氧化物、硫氧化物。1.芳環(huán)的氧化對(duì)位羥基化β受體阻斷劑普萘洛爾苯乙雙胍丙磺舒環(huán)上電子云密度越大越容易發(fā)生羥基化反應(yīng)地西泮芳環(huán)氧化成酚羥基經(jīng)環(huán)氧化物中間體重排H2OGSHMH2SO4M——生物大分子GSH——谷胱甘肽環(huán)氧化物中間體親電反應(yīng)性活潑，易于體內(nèi)大分子結(jié)合，產(chǎn)生毒性。例:苯并[ɑ]芘含芳雜環(huán)藥物環(huán)上羥基化6-巰基嘌呤2.烯烴的氧化也經(jīng)過環(huán)氧化物中間體，但活潑性較小卡馬西平3.烴基的氧化布洛芬ω氧化ω-1氧化芐位氧化甲苯磺丁尿4.脂環(huán)的氧化含有脂環(huán)和雜環(huán)的藥物，易在環(huán)上發(fā)生羥基化醋酸己尿5.胺的氧化N-脫烴基化N-氧化N-羥化脫氨基本質(zhì)：α-氫被氧化成羥基，裂解成脫烴基的胺和無氨基的羰基化合物+利多卡因較困難脫烴基丙咪嗪地昔帕明苯丙胺+NH3含氨基的化合物容易進(jìn)行脫氨基反應(yīng)例:6.醚及硫醚的氧化芳醚發(fā)生O-脫烴反應(yīng)，甲基醚最易被脫去。烷基較大時(shí)，α-碳氧化較慢，常發(fā)生ω或ω-1氧化。可待因嗎啡非那西丁對(duì)乙酰氨基酚硫醚化合物S-脫烴基化、脫硫和S-氧化6-甲硫嘌呤例16-巰基嘌呤硫噴妥例2異戊巴比妥西咪替丁例3二、還原反應(yīng)（reduction）1.羰基的還原Cl3C—CH(OH)2Cl3C—CH2OH水合氯醛三氯乙醇例6-S美沙酮(3S，6S)-α-(-)美沙酮2.硝基和偶氮化合物的還原氯霉素R－NO2R－NOR－NＨ2NＨOH三、水解反應(yīng)(hydrolysis)++阿托品普魯卡因普魯卡因胺林可霉素A藥物分子或官能團(tuán)化反應(yīng)代謝物中的極性基團(tuán)，如羥基、氨基（仲胺或伯胺）和羧基等，在酶催化下與活化的內(nèi)源性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸和谷胱甘肽等結(jié)合。結(jié)合后的產(chǎn)物無生理活性；除甲基化反應(yīng)和乙酰化反應(yīng)外，大多極易溶于水，從尿中或膽汁中排出體外。該過程是藥物失活和消除的重要途徑。第二節(jié)、結(jié)合反應(yīng)（Ⅱ相反應(yīng)）1.葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)pKa=3.2半縮醛環(huán)狀無活性易溶于水GlucuronicAcid活化、結(jié)合過程①活化尿苷-5-二磷酸－α－D－葡醛酸UridineDiphosphateGlucuronicAcid,UDPGA②HXRUDP-葡醛酸轉(zhuǎn)移酶醚型葡萄糖醛酸結(jié)合物氯霉素葡萄糖醛酸結(jié)合物嗎啡葡萄糖醛酸結(jié)合物酯型葡萄糖醛酸結(jié)合物吲哚美辛葡萄糖醛酸結(jié)合物N-和S-葡萄糖醛酸結(jié)合物穩(wěn)定性差

這些藥物的主要代謝途徑不是與葡萄糖醛酸結(jié)合丙基硫氧嘧啶-S-葡萄糖醛酸苷磺胺-N-葡萄糖醛酸苷形成的葡萄糖醛酸結(jié)合物一般經(jīng)尿排泄；當(dāng)結(jié)合物分子量大于300時(shí)，主要經(jīng)膽汁排泄；在腸內(nèi)易被水解，經(jīng)腸壁重新吸收，形成腸肝循環(huán)。當(dāng)體內(nèi)葡萄糖醛酸結(jié)合代謝失調(diào)時(shí)，會(huì)導(dǎo)致藥物積蓄而產(chǎn)生毒副反應(yīng)。2.硫酸結(jié)合沙丁胺醇硫酸酯異丙腎上腺素硫酸酯Mg2+ATP硫酸化酶Mg2+APS磷酸激酶磺基轉(zhuǎn)移酶(X=O,NH)5-磷硫酸腺苷（APS）3-磷酸腺苷-5-磷酰硫酸酯（PAPS）3.氨基酸結(jié)合RCOOH+ATP+CoARCO-S-CoA+AMPRCO-S-CoA+R’NH2RCO-NHR’+CoASH乙酰合成酶N-?；D(zhuǎn)移酶抗組胺藥溴苯那敏甘氨酸結(jié)合反應(yīng)甘氨酸苯乙酰脲甘氨酸結(jié)合反應(yīng)甘氨酸4.谷胱甘肽或巰基尿酸結(jié)合白消安結(jié)合反應(yīng)E+谷胱甘肽與藥物的親電基團(tuán)結(jié)合GSH-S-轉(zhuǎn)移酶γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶氨基酸谷氨酰氨基酸H2O甘氨酸半胱氨酰甘氨酸酯乙酰輔酶CoASHN-乙?；?.乙酰化結(jié)合乙?；前粪奏は跷縻€原產(chǎn)物的乙?；Y(jié)合物6.甲基化結(jié)合Mg+2腎上腺素麻黃堿對(duì)乙酰氨基酚的結(jié)合代謝反應(yīng)第三節(jié)藥物代謝在新藥研發(fā)中的應(yīng)用地西泮奧沙西泮1.利用藥物的活性代謝物開發(fā)新藥抗