免疫因素在潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病機制中的作用摘要】潰瘍性結(jié)腸炎是一種常見的病因未明疾病，近年來發(fā)病呈上升趨勢，現(xiàn)認為潰瘍性結(jié)腸炎與免疫、遺傳、感染等因素多種因素有關(guān)。環(huán)境因素作用于遺傳易感者，在腸道菌叢的參與下，啟動腸道免疫和非免疫系統(tǒng)，發(fā)生免疫和炎癥反應，從而出現(xiàn)臨床癥狀?，F(xiàn)就近年來免疫因素在UC發(fā)病機制中的研究進行綜述?！娟P(guān)鍵詞】潰瘍性結(jié)腸炎；發(fā)病機制；免疫因素【中圖分類號】R516.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】2095-1752(2016)01-0008-03TheroleofimmunefactorsinthepathogenesisofulcerativecolitisJingQiongshan,LiKe.FifthAffiliatedHospital,XinjiangMedicalUniversity,Xinjiang,Urumqi830000,China［Abstract］Ulcerativecolitisisakindofcommondisease,thecauseisunknown.Inrecentyears,thediseaseisontherise.Generallyconsideredulcerativecolitisandimmune,genetic,infectionandotherfactors.Environmentaifactorsactingongeneticsusceptibility,undertheparticipationoftheintestinalflora,starttheintestinalimmuneandnonimmunesystems,immuneandinflammatoryreaction,andclinicalsymptoms.ThispapersummarizetheresearchweresummarizedintheimmunefactorsinthepathogenesisofUC.【Keywords］Ulcerativecolitis;Thepathogenesisof;Immunefactors潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerativecolitis,UC)是一種常見的病因未明的慢性非特異性腸道疾病，也是一種多因素的原因不明的非特異性炎癥。病變常局限于病變結(jié)腸的黏膜及黏膜下層，病變多從直腸開始，多數(shù)累及直腸和乙狀結(jié)腸，逆行向近端發(fā)展，可累及全結(jié)及末端回腸，呈連續(xù)性彌漫性分布。主要臨床表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、黏液膿血便、里急后重等，部分患者有腸外表現(xiàn)，如關(guān)節(jié)、肝膽管類疾病及眼睛、皮膚的損傷［1］。本病在西方國家常見，患病率為每年79?268/105,在亞洲國家一直認為少見，但在20世紀后期，亞洲國家中本病患病率有逐年上升趨勢［2］。UC病較長程長，常反復發(fā)作，嚴重影響了人們的健康及生活，因此早期明確診斷及及時治療對緩解患者痛苦、提高患者生活質(zhì)量有著至關(guān)重要的作用。雖然UC的發(fā)病機制仍未明確，但近年來也取得了很大的進展。目前人們認為免疫、遺傳、感染等因素與疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。環(huán)境因素作用于遺傳易感者，在腸道菌叢的參與下，啟動腸道免疫和非免疫系統(tǒng)，發(fā)生免疫反應和炎癥，從而出現(xiàn)臨床癥狀。其中免疫異常被認為是潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病的重要因素。UC患者常伴有結(jié)節(jié)性紅斑、類風濕性脊柱炎、硬化性膽管炎等自身免疫性疾病，特別是UC的臨床特征、組織病理學檢查、免疫抑制劑治療的有效性等，充分說明免疫因素在UC的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮重要作用［3］?，F(xiàn)就近年來免疫因素在UC發(fā)病機制中的研究進行綜述。1?免疫學研究1.1自身抗體ANCA抗體：在UC患者血清中，可檢測到多種自身抗體⑷，其中核周抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體(pANCA),它為UC特異性強的血清學標志物，對其檢測有利于UC的診斷及鑒別診斷［5］。國內(nèi)外報道pANCA在UC患者中的陽性率為40%?85%,在正常人群中其陽性率僅為0?5%［6-7］o另ANCA可能是免疫調(diào)節(jié)紊亂的指標，支持UC發(fā)病的免疫學說⑻。可以說ANCA對UC的診斷價值是有臨床意義的。但關(guān)于ANCA與疾病的活動性、病情嚴重程度是否有關(guān)尚有爭論。如朱峰在其一項研究中表示UC患者中ANCA與疾病的活動性有一定相關(guān)性［9］,孟華則認為pANCA是UC較特異血清抗體，可用于鑒別UC和克羅恩病(CD)。但pANCA與UC活動性、病情輕重程度、病變范圍無關(guān)［10］o楊冬在其研究中也表明ANCA與疾病的嚴重程度無關(guān)［11］,而另一些研究卻表明，ANCA與疾病的嚴重程度相關(guān)，對病情的判斷具有臨床意義［12］。關(guān)于ANCA種族差異的研究目前研究結(jié)果比較統(tǒng)一，目前公認的說法是不同種族UC患者ANCA陽性率存在差異性，一般認為ANCA在維吾爾族患者中的陽性率615%明顯高于漢族患35.5%［13］O就ANCA對UC作用機制而言，ANCA的本質(zhì)是免疫球蛋白G(即IgG)［14］,其存在多種亞型,不同亞型對病情的判斷意義不同。它單獨或與抗原結(jié)合后通過各種機制對機體產(chǎn)生損傷［15］。但目前對于ANCA在UC疾病中發(fā)生發(fā)展的機制尚無統(tǒng)一說法，有待進一步深入研究。釀酒酵母抗體(ASCA)：是一種針對真菌菌屬的抗體。目前認為，ASCA對UC的診斷率很低，Zholudev等報道，CD患者ASCA的陽性檢測率為44%,而UC患者為0%,UC患者pANCA的陽性檢測率為70%,CD患者為18%［16］,因此ASCA可以與ANCA聯(lián)合作為鑒別CD與UC的血清學指標。抗細胞外膜孔道蛋白c抗體(Anti.Ompc)與I2抗體Ompc抗體是一種直接抗大腸埃希菌細胞外膜孔道蛋白C的抗體。國外學者發(fā)現(xiàn)，抗OmpcIgC抗體在UC患者尤其是ANCA陽性患者中有更高的表達［17］o1.2細胞免疫：T細胞：T細胞應答是機體對抗原產(chǎn)生免疫反應或免疫耐受的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。大量UC動物模型研究表明，CD4+T細胞比CD8+細胞對UC的產(chǎn)生有重要的作用［18］o有研究顯示，正常人的腸道炎癥反應時，免疫細胞選擇性激活CD8+的抑制T細胞,而在炎癥性腸病患者可能優(yōu)先刺激CD4+的輔助T細胞仃h)；活動性UC患者的CD8+T細胞較正?；蚓徑饨M明顯下降，CD4+/CD8+比值上升，同時，根據(jù)功能和產(chǎn)生細胞因子種類的不同，可分為Thl和Th2,機體在正常情況下兩者處于動態(tài)平衡，各自產(chǎn)生細胞因子相互調(diào)節(jié)；在一定條件下兩者互為抑制，而且現(xiàn)己證實,UC發(fā)病是以Th2細胞占優(yōu)勢的免疫異常的結(jié)果，在早期可能是Thl反應增強，而晚期以Th2反應占優(yōu)勢，因此Thl/Th2比例失衡是UC發(fā)病的重要原因之一。另外，T淋巴細胞異常表達在UC進展中起重要作用。有研究標明UC患者外周血中Thl7細胞的表達比正常人明顯增高，Thl7細胞與Thl細胞呈正相關(guān)。CD4+和CD25+T細胞是調(diào)節(jié)性T細胞亞群之一，具有T調(diào)節(jié)細胞的典型特征，即使在持續(xù)性黏膜炎癥中也具有有效的抑制能力，表明調(diào)節(jié)性T細胞在UC發(fā)生機制中也起重要作用［3］。研究表明，調(diào)節(jié)性T細胞可通過競爭細胞因子而導致效應T細胞因生長因子缺乏而凋亡［19］o在正常腸軸膜中，調(diào)節(jié)性T細胞與T細胞處于動態(tài)平衡，一旦調(diào)節(jié)性T細胞數(shù)量不足或者功能異?？赡軙T導或加劇UC的病變［20］oNK細胞：NK細胞不需要抗體參與可直接殺死靶細胞。一項實驗表明UC活動期NK細胞下降，可能與疾病活動期免疫異常引發(fā)腸黏膜損害過多而消耗NK細胞有關(guān)。根據(jù)嚴重程度將UC患者分級后發(fā)現(xiàn)，輕度UC患者外周血中，NK細胞數(shù)目明顯高于中度和重度UC患者，說明重度UC患者外周血NK細胞和T細胞亞群明顯不同于輕、中度患者，這可能是UC免疫異常的表現(xiàn)［21］。抗原呈遞細胞(APC)樹突狀細胞(DC)：在抗原提呈細胞中，DC是唯一能激活靜息T淋巴細胞的抗原提呈細胞，它可有效攝取和處理抗原，使T淋巴細胞致敏，進而使機體處于免疫應答狀態(tài)。研究表明，成熟DC參與了UC的免疫反應［22］,而結(jié)腸黏膜DC浸潤的頻率與UC活動性及炎癥的嚴重性有顯著關(guān)聯(lián)［23］o細胞因子（CK）：是由細胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白質(zhì)的總稱?？煞譃椋喊准毎樗兀↖L）、擾素（IFN）、腫瘤壞死因子仃NF）、生長因子（GF）、趨化性細胞因子等。有實驗數(shù)據(jù)顯示，UC的進程與細胞因子密切相［24］。細胞因子分為促炎因子和抗炎因子兩類。正常人群促炎因子和抗炎因子處于平衡狀態(tài)，若失去平衡，則導致疾病的發(fā)生。關(guān)于UC目前研究較多促炎因子有：ILJ、IL-6、IL-8>IL-12>IL-18>TNF?a、IFN-r等，它們在UC的發(fā)生、發(fā)展過程中所起的作用分別為:IL-1分泌增加直接介導了UC初期階段炎癥的發(fā)生；IL-6分泌增加介導其他炎性細胞發(fā)生炎性反應；IL-8在中性粒細胞介導的組織損傷中起重要作用，其分泌增加介導其他細胞因子釋放，直接促進炎性細胞過度分泌和/或抑制了炎性細胞的凋亡,引起局部組織毒性反應；IL-12的作用是刺激NK和T細胞產(chǎn)生多種細胞因子，再通過這些介質(zhì)發(fā)揮作用。中至重度活動的UC患者表達IL-15的UC百分比增加，可能是通過體內(nèi)細胞激活所致;IL-18作用相似于IL-12,IL-18誘導IFN-a產(chǎn)生；TNF-a是由活化的巨噬細胞分泌的另外一種參與UC發(fā)病的細胞因子，其致病作用主要是使中性粒細胞聚集、內(nèi)皮細胞粘附分子上調(diào)、凝血酶原效應等；IFN-r其主要功能是免疫調(diào)節(jié)作用，使各類細胞表達MHC-I類抗原，促進T、B細胞分化，激活中性粒細胞、NK細胞和血管內(nèi)皮細胞。常見的抗炎因子有：IL-4、IL-10、IL-13等，IL-4具有下行調(diào)節(jié)的免疫作用，其分泌減少導致抑制炎癥反應作用降低，使促炎細胞因子分泌表達增加；IL-10的主要免疫調(diào)節(jié)作用是抑制激活的單核細胞、巨噬細胞、粒細胞、T細胞發(fā)揮有效功能；當UC形成后繼發(fā)IL-10分泌相對減少,從而造成促炎和抑炎因子之間的平衡紊亂，產(chǎn)生惡性循環(huán)，導致UC遷延難愈；IL-13和IL-4一樣抑制單核細胞分泌前炎性介質(zhì)和下調(diào)有細胞毒性的單核細胞功能［25-6］?？傊傺准毎蜃雍涂寡准毎蜃又g的平衡失調(diào)導致IL在UC發(fā)生發(fā)展中分泌和表達的變化，而Thl和Th2細胞之間的平衡決定了促炎細胞因子和抗炎細胞因子之間的平衡［27］o綜上所述，細胞因子與UC關(guān)系密切，但各種細胞因子怎樣與其靶細胞形成調(diào)節(jié)網(wǎng)絡尚不清楚。隨著人們對細胞因子研究的深入，細胞因子對UC的致病機理將會更加明了，這將為疾病的治療開辟新靶點［28］o1.3黏附分子細胞黏附分子是一種多功能的糖蛋白，通過介導細胞間、細胞與基質(zhì)間的黏附傳遞信息、促進淋巴細胞歸巢等作用，在炎癥與免疫應答過程中發(fā)揮各種作用。黏附分子包括選擇素家族、整合素家族、免疫球蛋白超家族、鈣依賴黏附素家族以及某些尚未歸類的分子［29］。選擇素家族包括E、P和L三種，主要參與細胞間選擇性識別、粘附，并在炎癥部位白細胞移動、淋巴細胞歸巢、腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移等方面起重要作用；整合素家族主要參與免疫細胞的粘附作用、調(diào)節(jié)形態(tài)發(fā)生過程等。它與免疫球蛋白超家族的部分成員互為配體一受體。免疫球蛋白超家族在T細胞與靶細胞以及活化T細胞與血管內(nèi)皮細胞等識別、粘附及作用過程中起重要作用；鈣粘附素家族主要參與介導特定器官組織細胞間粘附；其他細胞粘附分子其中CD44是一個重要分子，參與炎癥反應、腫瘤轉(zhuǎn)移、T、B細胞分化和T細胞活化等［30］。1.4誘導型一氧化氮合酶誘導型一氧化氮合酶（iNOS）是一種能誘導一氧化氮（NO）分泌的蛋白質(zhì)，能協(xié)助巨噬細胞對抗病原體。研究表明NO在UC的炎癥過程中有保護和促炎雙重作用。UC炎癥初期產(chǎn)生少量NO,可抑制激活的巨噬細胞和T細胞功能，還可以抑制血小板聚集，保護上皮屏障；隨著炎癥發(fā)展，大量的NO產(chǎn)生，啟動機體免疫防御系統(tǒng)，進而造成正常組織損傷[31-32]1.5Chemerin和脂聯(lián)素研究發(fā)現(xiàn)，脂肪因子可能在腸免疫炎癥調(diào)節(jié)中發(fā)揮一定作用，Chemerin在UC患者中增高，脂聯(lián)素多見于非活動期UC患者[33]o2.總結(jié)潰瘍性結(jié)腸炎的病因及發(fā)病機制復雜，涉及到免疫學、遺傳學、環(huán)境、精神等諸多因素，深入地對其發(fā)病機制進行研究，有可能找到特異性的調(diào)控方式來控制其發(fā)生發(fā)展，其至有可能預防或治愈這一頑疾。因此尚需更多對UC的各種致病因素及發(fā)病機制深入的研究，相信大量的研究結(jié)果及論點，將會對疾病的治療產(chǎn)生重大的影響?！緟⒖嘉墨I】PitchumoniCS,ChafS?Uleerativecolitisandautoimmunepancreatitis[J]?JClinGastreenteml,2013Apr29.[Epubaheadofprint].中國炎癥性腸病協(xié)作組，3100例潰瘍性結(jié)腸炎住院病例回顧分析?中華消化雜志，2006.26(6):368-372?⑶解春靜，莊彥華，欒雨蘢，潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病機制中免疫因素的研究進展?細胞與分子免疫學雜志,2013.29(8):889-892.[4]PitchumoniCS,ChafS.Uleerativecolitisandautoimmunepancreatitis[J]?JClinGastreenteml,2013Apr29,[Epubaheadofprint].⑸范如英，武子濤，盛劍秋，核周型抗中性粒細胞胞漿抗體在潰瘍性結(jié)腸炎診斷中的意義?胃腸病學和肝病學雜志，2012.21(8):758-759.何雪云，等?潰瘍性結(jié)腸炎患者血清p-ANCA的檢測及臨床意義?浙江實用醫(yī)學，2010.15(5):343-344?BucklandMS,MylonakiM,RamptonD?Serologicalmarkers(anti-Saccharomycescerevisiaemannanantibodiesandantineutrophilcytoplasmicantibodies)ininflammatoryboweldisease：diagnosisutilityandphenotypiccorrelation[J].ClinicalandDiagnosticLaboratoryImmunology^2005,(11):1328-1330?BASUD,LOPEAI,KULKARNIA,etal.lmpactofraceandethnicyoninflammatoryboweldisease[J].AmJGastroenter,2005,100(10)：2254.⑼朱峰，等，抗中性粒細胞胞漿抗體與潰瘍性結(jié)腸炎活動性的關(guān)系?臨床內(nèi)科雜志，2000.17(1):53-54.[10]孟華，等.抗中性粒細胞胞漿抗體及抗釀酒酵母抗體在潰瘍性結(jié)腸炎診斷中的應用.中國誤診辜雜志,2010.10(19):4586-4587.[口]楊冬，王貞.炎癥性腸病血清相關(guān)抗體檢測的臨床價值[J].大連醫(yī)科人學學報，2010,32(3)：343-347.何雪云，等?潰瘍性結(jié)腸炎患者血清p-ANCA的檢測及臨床意義?浙江實用醫(yī)學，2010.15(5):343-344?高峰，等?新疆地區(qū)漢族及維吾爾族潰瘍性結(jié)腸炎臨床特點分析?中華消化內(nèi)鏡雜志，2007.24(6):423-426?.AlpaMtFerreroB,CavalloR,etal.Anti-GMLandanti-sulphatideanti-bodiesinsystemicidiophaticvasculitis,systemiclupuserythematosusandmixedcryoglobulinaemia：serumdetectionandclinicalandelectrophphysiologiccorrelations.GltalNefroh2002,19(6):617.張曉時，何維敬，鄒雄.抗中性粒細胞胞漿抗體及其相關(guān)系統(tǒng)性血管炎的研究進展.國外醫(yī)學臨床生物化學與檢驗學分冊，2002,23(2):76-78.ZholudevA,ZurakowskiD,YoungW.SerologictestingwithANCA>ASCA,andanti-OmpCinchildrenandyoungadultswithCrohn'sdiseaseandulcerativecolitis:diagnosticvalueandcorrelationwithdiseasephenotype[J].AmericanJournalofGastroenterology,2004,(11):2235-2241.張靜，韓英，炎癥性腸病血清學標志物研究進展?華北國防醫(yī)藥雜志，2007.19(2):19-22.AlexP,ZachosNC,NguyenT,etal?DistinetcytokinepatternsidentifiedfrommultiplexprofilesofmurineDSSandTNBS-inducedcolitis[J].HelpinflammatoryBowelDis,2009,15(3):341.PandiyanP,ZhengL,IshiharaS^etal.CD4+CD25+Foxp3+regulatoryTcellsinducecytokinedeprivation-mediatedapoptosisofeffectorCD4+Tcells[J].NotimmunoL2007,8(12)：1353-1362?XavierRJ,PodolskyDK,Unravelingthepathogenesisofinflammatoryboweldisease[J].Nature,2007,448(7152):427-434.鐘英強，黃花榮，郭佳念等?活動期潰瘍性結(jié)腸炎外周血T細胞及其亞群和自然殺傷細胞的水平變化和臨床意義卩]?中華消化雜志，2007,27(5)：352-353?張柄，李祥銀，楊桂芳等?潰瘍性結(jié)腸炎組織中樹突細胞的分布與TNF-a的表達[J]?武漢人學學報(醫(yī)學版)，2004,25(6)：688-690.WatanabeS,YamakawaM,HiroakiT,etal.Correlationofdendriticcellinfiltrationwithactivecryptinflammationinutlcerativecolitis[J].CIinlmmunoL2007,122(3)：288-297.王偉寧，張熙純，劉麗.活動期潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病機制的免疫學探討卩].中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2003,13(16)：74-76?MazzucchelliL,HauserC,ZgraggenK,etal.Expressionofinterleukin?8geneininflammatoryboweldiseaseisrelatedtothehistologicalgradeofactivebetweendose,effect,timeandbiophasicdruglevels[j]JPharmScit1972,61：467-470.張壯，閏彥芳，陳可冀.川茅赤芍配伍比例對芍藥廿藥代謝