手性藥物及其不對稱合成［摘要］近年來不對稱合成法應用在手性藥物及藥物中間體的制備中，使手性藥物得到了快速的發(fā)展，不少手性藥物及其中間體已經實現(xiàn)了工業(yè)化生產。本文介紹了手性藥物及獲取手性藥物的方法，對不對稱合成法尤其是不對稱催化法在手性藥物工業(yè)制備中的應用進行了綜述。［關鍵詞］手性藥物；制備；不對稱合成；不對稱催化ChiralDrugsandAsymmetricSynthesisAbstract:Inrecentyears,sincetheasymmetricsynthesishasbeenusedinpreparationofthechiraldrugsandpharmaceuticalintermediates,therehasbeenfastdevelopmentinpreparationofchiraldrugs,someofwhichhasbeenalreadysynthesedinindustryscale.Whatischiraldrugsandthewaystoabtainthechiraldrugsareintroduced.Themethodsofasymmetricsynthesis,especiallyasymmetriccatalyticreactionusedinsynthesischiraldrugsarereviewed.Keywords:chiraldrugs,preparation,asymmetricsynthesis;asymmetriccatalyticsynthesis1引言2001年10月10日，瑞典皇家科學院決定將2001年度諾貝爾化學獎授予在催化不對稱反應領域做出突出貢獻的3位科學家:威廉?諾爾斯，野依良治與巴里?夏普賴斯。他們利用手性催化劑大大提升了單一對映異構體的產率，為手性藥物的制備以及其他行業(yè)的發(fā)展都做出了突出的貢獻。⑴:2手性藥物手性藥物(chiraldrug)是指其分子立體結構和它的鏡像彼此不能夠重合的藥物分子，將互為鏡像關系而又不能重合的一對藥物結構稱為對映體（enantiomer）。過去多數(shù)化學藥品是由等量的左旋（S型）和右旋（R型）兩種對映體組成的外消旋體，只含有單一對映體即光學純度較高的藥物，與外消旋藥物相比，具有療效好、副作用小等特點3獲取手性藥物的途徑一般可通過從天然物中提取，生物酶合成法和外消旋體拆分法獲取手性藥物，近年來，隨著合成方法的發(fā)展和先進分析技術的出現(xiàn)，越來越多的手性化合物可通過化學合成方法得到，不對稱合成已成為獲取手性物質的重要手段，也成為最有希望、最具活力的研究領域。4不對稱合成Morrison和Mosherl將不對稱合成定義為：“一個反應，其中底物分子整體中的非手性單元由反應劑以不等量生成立體異構產物的途徑轉化為手性單元。也就是說，不對稱合成是這樣一個過程，它將潛手性單元轉化為手性單元，使得產生不等量的立體異構產物”。不對稱合成是獲取手性藥物最直接的方法。不對稱合成包括從手性分子出發(fā)來合成目標手性產物或在手性底物的作用下將潛手性化合物轉變?yōu)楹粋€或多個手性中心的化合物，手性底物可以作為試劑、催化劑及助劑在不對稱合成中使用，因而，手性合成可分為：手性源合成、手性助劑法、手性試劑法及不對稱催化法。4.1手性源合成在手性源合成中，所有的合成轉變都必須是高度立體選擇性的，通過這些反應最終將手性源分子轉變成目標手性分子。碳水化合物、有機酸（如酒石酸、乳酸等）、氨基酸、萜類化合及生物堿是非常有用的手性合成起始原料，并可用于復雜分子的全合成中。如：美國Scripps研究所的Wong等［3］報道了利用阿拉伯糖來合成L-N-乙酰神經氨酸和利用半乳糖來合成唾液酸的極其巧妙的方法，堪稱有機合成當中一個巧妙的藝術（圖式1）.

EtOH/H2O(4:1)50°Cfor3dHOOHTFA,50CAc2O,MeOHEtOH/H2O(4:1)50°Cfor3dHOOHTFA,50CAc2O,MeOHOHOHNHROHOH55%overrallyield>99%de介了kOBu屯0-坤、b〃oh4.2手性助劑法手性助劑法利用手性輔助劑和底物作用生成手性中間體，經不對稱反應后得到新的反應中間體，回收手性劑后得到目標手性分子。以酮類化合物為原料，利用手性助劑一一酒石酸酯制備藥物（S）一荼普生是工業(yè)生產的一個實例【4】?？s酮的取代反應主要生成非對映異構體RRS,經重排和水解生成（S）一萘普生。ch3oMPNBr1)R,R-dimethyltartrater2)Br2Br90°C,H2OH2H3OLBrS-naproxen>98%eech3oMPNBr1)R,R-dimethyltartrater2)Br2BrH2H3OLBrS-naproxen>98%ee70-75%I1)RFR-dimethyltartrate|2)Br24.3手性試劑法此方法是用手性試劑和前手性化合物作用生成新的手性化合物，例如手性硼烷基化試劑的應用。地諾帕明（Denopamine,13）、異丙基腎上腺素(Isoproterenol,14)、沙美特羅(Salmeterol,15)、福莫特羅(Formoterol,16)等。腎上腺素受體激動劑R型異構體的合成方法，其關鍵步驟是采用R型的手性嗯唑硼烷19,20或21催化2-鹵代-取代苯乙酮（17）與BH3-THF的立體選擇性還原反應，得到（R）-2-鹵代-1-取代苯基乙醇（18）.18再經后續(xù)反應可分別制得（R）-地諾帕明（13）,97%ee值，（R）-異丙基腎上腺素（14）,96%ee值,（R）-沙美特羅（15）,94%ee值和（R,R）-福莫特羅（16）,94%ee值.（豬，這里，你按順序重新排下數(shù)字，譬如HOHHOH13就是1,14就是2，XHOCHHOHOHOHN394%eeX=Cl,Br5CH33OHX2Yield96%,97%eeHNOPhNHCHO,47,8or你按順序重新排下數(shù)字，譬如HOHHOH13就是1,14就是2，XHOCHHOHOHOHN394%eeX=Cl,Br5CH33OHX2Yield96%,97%eeHNOPhNHCHO,47,8or9-BH3THFOMe1Yield96%,97%eeOMeCH33Yield>98%,94%eeOMe尸NapNap—NOBBu-n7

(R)-Denopamine

(R)-Isoproterenol/NbCH3

~O8

(R,R)-Formoterol況Ph—NOBch339(R)-Salmeterol(R)-Denopamine(R,R)-Formoterol(R卜(R)-Denopamine(R,R)-Formoterol(R卜Salmeterol4.4不對稱催化反應河?在不對稱合成的諸多方法中，最引入注目的是不對稱催化法【】，它具有手性增殖、高對映選擇性、經濟，易于實現(xiàn)工業(yè)化的優(yōu)點，是最有希望、最有前途的合成手性藥物的方法。不對稱催化最強有力而獨特的優(yōu)勢是手性增殖，通過催化反應量級的手性原始物質來立體選擇性地生產大量目標手性產物，不需要像化學計量不對稱合成那樣消耗大量的手性試劑，日本高砂（Takasago）公司利用BINAP-Rh催化的亞胺不對稱異構化反應技術，在1983~1996年間已生產了近三萬噸薄荷醇及其中間體，而消耗掉的手性配體僅250Kg［15］。另外，不對稱催化反應的普遍特點是潛手性底物來源廣泛，價廉易得，立體選擇性好，即可生成R-異構體也可生成S-異構體，可適用于生產不同需要的目的產物。目前，已進行研究不對稱催化氫化、不對稱氧化、金屬催化的不對稱合成、不對稱傅克烷基化反應等多種不對稱催化反應。4.4.1不對稱催化氫化第一個通過不對稱催化反應（見圖）合成的商品藥物是諾爾斯采用［Rh（R,R）-DiPAMP）COD］+BF-4為催化劑，從非手性的烯胺出發(fā)，經過一步催化不對稱氫化反應和一步簡單的酸性水解反應而得到L-Dopa（治療帕金森綜合癥的有效藥物）［6］。而野依良治與合作者發(fā)現(xiàn)的手性雙膦配體——BINAP，其中任何一個對映體與銠（I）的配合物都比其他多種催化不對稱氫化反應的催化劑具有明顯更強的活性。不對稱催化第一個工業(yè)化例子，L-Dopa(Monsanto,1995)H2(3bar)/50°CRh(COD)2BF4/L*AcOMeONHAcH2(3bar)/50°CRh(COD)2BF4/L*AcOMeONHAcCO2H95%eeL-Dopa(R,R)-DIPAMPNHac\HAcL-Dopa5?NHac\HAcL-Dopa5?不對稱催化第—個工業(yè)化例子，I^Dopa(IMonsanto,1975)(3Mr)/50°C

RhCCOIHiBFjfL*4.4.2不對稱催化氧化1980年，夏普萊斯及其合作者發(fā)現(xiàn):在少量四異丙氧基鈦和光學純的酒石酸二烷基酯存在情況下，叔丁基過氧化氫能夠高度立體選擇性地將烯丙醇中的碳碳雙鍵環(huán)氧化得到環(huán)氧醇(一類活潑的手性中間體)，可用于生產治療心臟病的心得安等藥物。

TitOi-Pr),r-BWglWLTitOi-Pr),r-BWglWL4.4.3不對稱傅克烷基化反應吲噪骨架廣泛存在于3000多種天然產物和40多種具有不同藥效的藥物中。MacMillan小組【8】報道了用咪唑酮類催化劑實現(xiàn)了吲噪與a,。-不飽和醛的高對映選擇性的傅克烷基化反應.(這個我自己畫好了)20ml%3-TFACHCl-i-PrOH-82712,19h20mol%3-TFACH2Cl2-i-PrOH-87°C,19h20ml%3-TFACHCl-i-PrOH-82712,19h20mol%3-TFACH2Cl2-i-PrOH-87°C,19h82%yield92%ee用金屬鏡催化的具有高度對應選擇性的比吉內利(Biginelli)[9]反應.Monastrol(4-(3-羥苯基)-6-甲基-2-硫基-1,2,3,4-四氫化-4H-嘧啶-5-羧酸乙基酯)是迄今一直的唯一一個具有細胞滲透性的分子，能夠有效地抑制病變細胞的分列運動，引領了抗癌藥物的發(fā)展。在乙酰乙酸酯，苯甲醛以及硫代尿素混合的比吉內利冷凝液中加入Yb(OTf)3催化劑反應制得。3-(OH)-C6H43-(OH)-C6H4CHO+nh3-(OH)-C6H4CHO+nh2nh2Yb(OTf)3,HCLTHF,RT曰o2c、/2"*NMeNSyield80%,ee99%HCLHCLAr+ArCHO+A.Yb(OTf)3,氣ORH2N^NH2THF,RT州農兒IHentryArRXyield,%&GG,%”config.1CfiH.3-Et08790舟2CHFts8199FT90-QQ段O/action/showlmage?doi=10.1021/ja0560492f&iName=master,im9-004.pn9&w=28887R539&h=23180R［偵七隊—t=T9762(CI)-CHEts7398R372-(CI)-CsH.Et07889FT8全(Bij?Et08295FT93-(OH)-CaH.Et08191Ff103-(OH)-C,H4Ets8099句展望沖H)5Et08698FT據(jù)報道，當今世界常用的化學藥物約1850種。其中523種是天然及半合成藥物，除6種非手性藥物外，其余（517種）為手性藥物；另外1327種為全合成藥物，其中799種（60%）為非手性藥物，有528種（40%）為手性藥物，但以單一對映體藥物批準上市的為數(shù)較少，約為61種，而大多數(shù)（467種）是以外消旋體形式投放市場，因此尚有很多機會將外消旋體發(fā)展為手性藥物。其開發(fā)前景十分廣闊，目前吸引了不少的廠商正在從事手性藥物的開發(fā)和研究，不斷有新的手性藥物陸續(xù)上市。手性藥物不但具有極大的社會效益還具有可觀的經濟效益，開發(fā)手性藥物的不但能促進人類的健康長壽、服務于社會，也會為企業(yè)的發(fā)展及經濟的繁榮作出巨大的貢獻。注釋及參考文獻1、STUBORMANChem.Eng.News,2001,79(42),pp5-6PublicationDate(Print):October15,2001(News)DOI:10.1021/cen-v079n042.p0053、HongZ,LiuLH,SuCC,WongCH.Three-stepsynthesisofsialicacidsandderivatives.AngewChemIntEd,2006,45:7417—74214、PeterJ.HarringtonandEricLodewijk.TwentyYearsofNaproxen.Technology.OrganicProcessResearch&Development1997,1,72-766、KnowlesWS.AccChemRes1983,16:1068、Austin,J.F.;MacMillan,D.W.C.J.Am.Chem.Soc.2002,124,1172.9、Biginelli,P.Gazz.Chim.Ital.1893,23,360.(b)Kappe,C.O.Acc.Chem.Res.2000,33,