兒科用藥概論寶雞市婦幼保健院高冠喜第一節(jié)兒科藥物基本概念藥物是用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理功能并規(guī)定有適應(yīng)癥、用法和用量的物質(zhì)，兒科藥物是主要用于兒童的藥物，也包括對(duì)胎兒和乳兒有影響的藥物。藥物的來源：一是來自自然界，習(xí)慣上稱為天然藥物，包括大多數(shù)中藥及部分西藥。古代藥物大多為天然藥物。二是來自人工制備，主要是化學(xué)制備，包括習(xí)慣上稱為西藥的多數(shù)藥物。近代藥物大多為人工制備的藥物第一節(jié)兒科藥物基本概論一、兒科藥物與兒科臨床診斷學(xué)與治療學(xué)是臨床工作的兩大基本內(nèi)容。治療學(xué)方法可分為藥物治療與非藥物治療兩個(gè)方面。藥物治療一般是通過應(yīng)用藥物的手段達(dá)到緩解或治愈疾病的目的。兒科藥物治療是兒科治療學(xué)的主要手段，兒科藥物是進(jìn)行兒科藥物治療的物質(zhì)基礎(chǔ)。在進(jìn)行非藥物治療時(shí)，如手術(shù)治療，往往也離不開適當(dāng)?shù)乃幬铩Ｒ眯膽?yīng)手地進(jìn)行藥物治療，必須具備充分的藥物知識(shí)，了解各種藥物的性能。第一節(jié)兒科藥物基本概論二、藥物作用藥物作用是藥物與機(jī)體相互作用的形式與過程，藥物對(duì)機(jī)體（包括病原體）的作用主要表現(xiàn)為藥效學(xué)與毒理學(xué)，機(jī)體對(duì)藥物的作用主要表現(xiàn)為藥物代謝動(dòng)力學(xué)的過程。藥效學(xué)包括藥物對(duì)機(jī)體引起的生理功能的興奮或抑制，對(duì)病原體通過干擾其代謝而抑制生長繁殖等。但事物是復(fù)雜的，同一藥物對(duì)不同組織器官可以產(chǎn)生不同的作用。第一節(jié)兒科藥物基本概論二、藥物作用例如腎上腺素對(duì)心臟和支氣管平滑肌的作用不同，隨著藥物劑量的增減，興奮或抑制也可互相轉(zhuǎn)化（藥物的雙向作用）。一種藥物對(duì)機(jī)體各組織、器官的作用并非都一樣，可對(duì)某一個(gè)或幾個(gè)器官的作用特別明顯而對(duì)其他組織器官不明顯，這就是藥物的選擇作用。選擇性高的藥物一般不良反應(yīng)較少，療效較好，但這僅是相對(duì)的，一種藥物僅有一種作用的情況很少，往往同時(shí)對(duì)幾個(gè)組織器官起作用。第一節(jié)兒科藥物基本概論二、藥物作用藥物對(duì)人體的作用除治療作用外，還有與治療無關(guān)的甚至是有害的作用（即毒性作用），稱為不良反應(yīng)。藥物具有兩面性，可治病，但使用不當(dāng)亦可致病。兒童是處于迅速生長發(fā)育過程中的不成熟個(gè)體，具有獨(dú)特的生理特點(diǎn)，因而對(duì)藥物具有特殊的反應(yīng)性。不但與成人有很大的差異，不同年齡階段兒童之間亦存在一定的差異，藥物對(duì)兒童的不良反應(yīng)與成人有所不同，有的后果也比成人嚴(yán)重。第一節(jié)兒科藥物基本概論三、兒科藥物使用對(duì)象兒科醫(yī)學(xué)的對(duì)象從胎兒、新生兒、嬰幼兒、學(xué)齡前兒童、學(xué)齡兒童到青春期兒童，我國習(xí)慣曾經(jīng)以14歲以下兒童為對(duì)象，近年世界衛(wèi)生組織（WHO）規(guī)定18歲以下（未成年人）為對(duì)象，此亦為兒科藥物使用對(duì)象。第一節(jié)兒科藥物基本概論三、兒科藥物使用對(duì)象孕37--42周娩出。出生體重>2500g者為足月產(chǎn)兒;孕28--37周娩出,體重1000--2500g者為早產(chǎn)兒(未成熟兒),也有把出生<2500g者統(tǒng)稱為低重兒,把出生體重<1500g者稱為極低體重兒.第二節(jié)胎兒、哺乳與用藥胎兒雖不是兒科用藥的直接對(duì)象，然而孕婦往往為防治某種疾病而使用藥物。胎兒期細(xì)胞分化、組織器官的發(fā)育特別迅速，功能日臻完善，尤其在孕初3個(gè)月最易受藥物影響。即使不使用藥物也可通過食物添加劑、化妝品、污染物、感染、射線等諸多因素影響胎兒，導(dǎo)致胎兒發(fā)育異常、畸形等。且孕期用藥對(duì)胎兒產(chǎn)生的影響和后果可以延續(xù)到胎兒娩出以后，特別是20世紀(jì)60年代，反應(yīng)停（沙利度胺）藥害致畸事件引起的震驚，使胎兒期用藥成為兒童安全用藥關(guān)注的對(duì)象。第二節(jié)胎兒、哺乳與用藥一般情況不會(huì)直接對(duì)胎兒用藥，而是藥物進(jìn)入母體后再進(jìn)入胎兒。一般不存在吸收過程，母體內(nèi)的藥物主要通過胎盤運(yùn)轉(zhuǎn)、分布進(jìn)入胎兒或消除。藥物對(duì)胎兒的影響不但與藥物性質(zhì)、藥理毒理作用有關(guān)，還與母親---胎盤---胎兒的生理狀況有關(guān)。哺乳期乳母用藥，藥物可以通過乳汁進(jìn)入乳兒體內(nèi)，與藥物在乳腺、乳汁內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)、分布密切相關(guān)，是被動(dòng)用藥。第二節(jié)胎兒、哺乳與用藥（一）胎盤藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的主要方式藥物通過胎盤的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制主要有以下幾種方式。1.被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)是藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的方向取決于濃度差，不消耗能量。第二節(jié)胎兒、哺乳與用藥1.被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)包括（1）簡單擴(kuò)散：又稱被動(dòng)擴(kuò)散，它與藥物分子大小、解離度及脂溶性有密切關(guān)系。轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)藥物首先溶解于膜脂質(zhì)內(nèi)，擴(kuò)散速度與藥物脂溶性（油/水分配系數(shù)）和跨膜濃度梯度成正比。脂溶性高、跨膜濃度梯度大的藥物容易通過，是胎盤藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的主要方式。大多數(shù)藥物以這種方式轉(zhuǎn)運(yùn)。第二節(jié)胎兒、哺乳與用藥2.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)又稱上山轉(zhuǎn)運(yùn)，需要載體，特異性高，受飽和限度和競爭性抑制影響，需消耗能量。可以逆濃度差或電位梯度轉(zhuǎn)運(yùn)。K+，Na+，維生素B12及氨基酸、肌酐等物質(zhì)以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式通過胎盤。毒毛花苷G、二硝基酚、氟化物、砷化物等可阻斷能量供應(yīng)而顯著抑制胎盤的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。第二節(jié)胎兒、哺乳與用藥3.特殊轉(zhuǎn)運(yùn)某些物質(zhì)在轉(zhuǎn)運(yùn)前需經(jīng)胎盤代謝或轉(zhuǎn)化后才能通過胎盤，到達(dá)胎兒體內(nèi)再還原成原來的物質(zhì)。例如抗壞血酸，先代謝為去氫抗壞血酸，通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)再還原成抗壞血酸而發(fā)揮作用，維生素B2亦如此。第二節(jié)胎兒、哺乳與用藥（二）影響胎盤藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的主要因素胎盤是將母體和胎兒血隔開的屏障。由羊膜、葉狀絨毛膜和底蛻膜構(gòu)成。中間層的絨毛膜是胎盤的主要功能部分，是胎盤循環(huán)的部位。它起著母兒間物質(zhì)交換和分泌某些激素的作用。胎盤屏障可阻止有害物質(zhì)進(jìn)入胎兒體內(nèi)，起著保護(hù)胎兒的作用，藥物需通過胎盤屏障才能到達(dá)胎兒體內(nèi)，然兒胎盤屏障并不牢固。影響藥物通過胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)程度的主要因素如下。第二節(jié)胎兒、哺乳與用藥

1.胎盤因素（1）胎盤的發(fā)育程度與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)：從受孕13d起，絨毛膜開始形成血管，子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈開始伸入絨毛間隙，到妊娠4—5周（即停經(jīng)2—3周）胎盤循環(huán)開始建立并逐步完善，此時(shí)經(jīng)母體給予任何藥物都必須通過胎盤才能進(jìn)入胎兒循環(huán)。隨著孕期的發(fā)展，絨毛膜數(shù)量增加，母兒間接觸面積越來越大，臨產(chǎn)時(shí)達(dá)到10m2左右。此外，胎兒血管與絨毛間隙組織的厚度也隨著孕期的發(fā)展而變薄，從妊娠初期的250um到臨產(chǎn)時(shí)的3—6um，這有助于藥物分子的擴(kuò)散。第二節(jié)胎兒、哺乳與用藥故妊娠后期（27周以后）大部分藥物可通過胎盤到達(dá)胎兒體內(nèi)。胎盤的成熟程度不同，其生物學(xué)功能亦有差異，影響對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)，一般情況妊娠中期轉(zhuǎn)運(yùn)較慢，孕初3個(gè)月和妊娠末期3個(gè)月轉(zhuǎn)運(yùn)較快。（2）胎盤對(duì)藥物的代謝：妊娠期胎盤含有某些藥物代謝酶，可對(duì)某些藥物進(jìn)行代謝。主要有催化藥物氧化的氧化酶，以及對(duì)內(nèi)源性生物活性物質(zhì)如腎上腺素、組胺、乙酰膽堿和一些多肽激素進(jìn)行代謝的代謝酶。第二節(jié)胎兒、哺乳與用藥

因此，胎盤組織本身可進(jìn)行芳香族化合物的氧化反應(yīng)，如羥化反應(yīng)、脫甲基反應(yīng)等藥物代謝。雖然胎盤的代謝活性遠(yuǎn)較母親肝和胎兒小，但對(duì)內(nèi)源性物質(zhì)如皮質(zhì)激素等有重要的生物學(xué)意義。（3）胎盤血流量：胎盤藥物轉(zhuǎn)運(yùn)可受母親胎盤血流量和胎兒胎盤血流量的影響。子宮收縮時(shí)，胎盤/子宮血液量減少，藥物由母親血循環(huán)通過胎盤進(jìn)入血循環(huán)的量即可減少。第二節(jié)胎兒、哺乳與用藥非極性水溶性物質(zhì)以簡單擴(kuò)散方式通過膜脂質(zhì)雙分子層的速度與膜兩側(cè)濃度及油/水分配系數(shù)成正比。油/水分配系數(shù)越大，藥物在脂質(zhì)層的溶解度也越高，越易擴(kuò)散。非電解質(zhì)平衡時(shí)，膜兩側(cè)的游離藥物濃度相等。如為電解質(zhì)，則平衡狀態(tài)取決于跨膜電位和藥物分子在膜兩側(cè)的解離程度。許多藥物都是有機(jī)弱電解質(zhì)，在體內(nèi)環(huán)境中以非離子狀態(tài)與離子狀態(tài)同時(shí)存在，但只有脂溶性較大的非離子（分子）狀態(tài)部分才能通過。第二節(jié)胎兒、哺乳與用藥作為有機(jī)弱電解質(zhì)的藥物分子處于非解離性時(shí)，其脂溶性較高；處于解離性（極性型）時(shí)，其水溶性較高，脂溶性較低，且分子較大。弱酸和弱堿的解離程度與環(huán)境中的PH有關(guān)，從而藥物分子所處環(huán)境亦可影響跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。（2）藥物分子大?。涸S多水溶性極性、非極性小分子物質(zhì)在流體靜壓或滲透壓的影響下，可以通過生物膜含水膜孔擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)，即濾過。第二節(jié)胎兒、哺乳與用藥(3)藥物與蛋白的結(jié)合程度:藥物與血漿蛋白結(jié)合后,不易通過胎盤.因此,某些與血漿蛋白結(jié)合率高的藥物,如磺胺,巴比妥等就較難通過胎盤.第二節(jié)胎兒、哺乳與用藥根據(jù)分娩時(shí)測(cè)得的臍血和母血中藥物濃度的比例,可了解某些藥物經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)的情況.某些藥物分泌時(shí)臍血濃度與母血濃度的比例列舉如下:哌替啶0.7—2.0,嗎啡0.25,地西泮靜脈注射1.0(肌內(nèi)注射2.7),奧沙西泮1.35,布比卡因(硬膜外)0.1—0.25,利多卡因(頸椎旁)1.0,青霉素G0.06—0.70,氨芐西林0.4—0.8,利福霉素0.04,四環(huán)素0.6.第二節(jié)胎兒、哺乳與用藥二.藥物對(duì)胎兒的影響胎兒期的特點(diǎn)是細(xì)胞分化,組織器官發(fā)育特別迅速,易受藥物等諸多外界因素影響.胎兒各組織器官及細(xì)胞的分化時(shí)間有遲有早.一般講胚胎各器官的分化形成大約起始于妊娠的第20天,到妊娠3個(gè)月時(shí)組織器官形成.若在此期間給孕婦用藥,就可能干擾部分胚胎組織的正常分化.任何一群細(xì)胞受到干擾時(shí)就可以陷入與其他部分不相應(yīng)的分化期.如胚胎繼續(xù)發(fā)育,就會(huì)由于某一組織或器官不能正常發(fā)育而形成先天性畸形.第二節(jié)胎兒、哺乳與用藥在14周以后,組織器官分化大體完成,造成畸形的可能性相對(duì)較小,但此時(shí)胎兒仍在繼續(xù)生長發(fā)育,若用藥不當(dāng)仍可能影響胎兒生長與功能發(fā)育,形成耳聾,失明,智力低下,甚至死胎等.

產(chǎn)前用藥若分娩時(shí)胎兒體內(nèi)藥物未完全清除,胎兒娩出后即可繼續(xù)受到藥物作用,例如產(chǎn)前3h內(nèi)注射地西泮,產(chǎn)后24h內(nèi)胎兒血藥濃度仍可高于母血,從而引起出生嬰兒允吸力減弱,體溫不升,窒息等.第二節(jié)胎兒、哺乳與用藥胎兒各組織,器官細(xì)胞分化形成時(shí)間有先后.了解各主要組織器官細(xì)胞分化形成的時(shí)間,有助于理解胎兒發(fā)育過程中藥物的致畸性.第二節(jié)胎兒、哺乳與用藥不同組織器官,不同發(fā)育階段對(duì)藥物的敏感性不同.若在胎兒發(fā)育過程中,某一組織處在細(xì)胞分化,形成階段時(shí)接觸了對(duì)其敏感的藥物,干擾了相應(yīng)組織的分化,那么形成先天性畸形的危險(xiǎn)性就很大.藥物對(duì)胎兒可能產(chǎn)生的一切不良后果,其性質(zhì)和程度與藥物本身的性質(zhì),接觸藥物的濃度(即胎兒體內(nèi)藥物濃度),接觸持續(xù)時(shí)間的長短等有關(guān).后者不但與孕婦用藥的劑量大小,療程長短有關(guān),尚與藥物在母親體內(nèi)分布,藥物的胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)及胎盤屏障有關(guān).第二節(jié)胎兒、哺乳與用藥對(duì)胎兒可能致畸形或產(chǎn)生不良后果的藥物

類別

藥名

用藥時(shí)間臨床意義不良后果備注抗腫瘤藥甲氨蝶呤環(huán)磷酰胺妊娠早期（孕期14周內(nèi)）妊娠早期（孕期14周內(nèi)）肯定肯定頭部畸形（無腦兒、腦積水、兔唇）、流產(chǎn)等腭裂、耳、鼻、四肢畸形，智力低下，死胎與其他抗腫瘤藥合用危險(xiǎn)性更大第二節(jié)胎兒、哺乳與用藥

類別

藥名

用藥時(shí)間臨床意義不良后果備注抗菌藥物慶大霉素紅霉素磺胺整個(gè)孕期整個(gè)孕期（長期用藥）整個(gè)孕期可能可能可能羊膜液中血藥濃度為母血的3/1—2/1可損害胎兒內(nèi)耳與腎肝損害分娩時(shí)用磺胺藥可引起膽紅素血癥、核黃疸孕期最好不用第二節(jié)胎兒、哺乳與用藥

類別

藥名

用藥時(shí)間臨床意義不良后果備注激素類藥物腎上腺皮質(zhì)激素孕激素去甲腎上腺素妊娠早期（孕初14周內(nèi)）整個(gè)孕期妊娠后期肯定肯定可能無腦兒、腭裂、兔唇、流產(chǎn)、死胎等女胎男性化，陰蒂肥大，雌雄同性。女嬰遲發(fā)腫瘤，骨齡增加引起子宮收縮、早產(chǎn)主要在孕早期第二節(jié)胎兒、哺乳與用藥三、藥物與哺乳一般認(rèn)為母乳中藥物濃度不高，但新生兒肝、腎功能相對(duì)不健全，有可能發(fā)生藥物蓄積，且新生兒血漿中蛋白濃度較低，沒有足夠的血漿蛋白與藥物結(jié)合，且新生兒部分血清為結(jié)合力較低的胎兒蛋白，游離藥物濃度相對(duì)較高，因此，給哺乳母親用藥前，必須考慮藥物對(duì)嬰兒安全的影響。第二節(jié)胎兒、哺乳與用藥一般講可以直接給嬰兒應(yīng)用的藥物也可以給母親應(yīng)用，而給母親應(yīng)用的藥物嬰兒通常不用。必須用時(shí)需查找此藥在乳汁和嬰兒血中濃度的資料作為用藥依據(jù)。如缺乏資料，母親用藥期間最好考慮暫時(shí)人工喂養(yǎng)，不然需密切觀察嬰兒有無中毒癥狀。在母親有效治療的同時(shí)，為減少對(duì)嬰兒的危險(xiǎn)，可采取如下措施；（1）避免在血藥濃度高峰期間哺乳；（2）用單劑療法代替多劑療法；（3）選用短效藥物或其他較安全藥物，例如母親泌尿道感染時(shí)不用磺胺而改用氨芐西林代替等。第二節(jié)胎兒、哺乳與用藥（一）藥物在乳汁中的分布藥物從母親血漿轉(zhuǎn)移乳汁的量，不僅與母親用藥的劑量和療程長短有關(guān)，也與藥物的分子結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、水溶性或脂溶性、解離程度等有密切關(guān)系。藥物在乳汁中的濃度與母親血漿中濃度不完全一致，可分為三種情況。第二節(jié)胎兒、哺乳與用藥1.藥物在乳汁中的濃度低于母親血漿中的濃度多數(shù)藥物在乳汁中濃度低于在血漿中的的濃度，藥物通過哺乳進(jìn)入嬰兒體內(nèi)的量少，不足以發(fā)揮藥理作用或毒副作用，例如青霉素、鏈霉素、頭孢唑林、阿托品、苯海拉明、水楊酸、水合氯醛、呋喃妥因、維生素B12及維生素K等。第二節(jié)胎兒、哺乳與用藥2.藥物在乳汁中的濃度相近于母親血漿中的濃度該類藥物有異煙肼、地西泮、地高辛、茶堿、氯丙嗪、溴化物、碘化物、四環(huán)素、氯霉素、磺胺嘧啶、苯巴比妥、苯妥英鈉、麥角胺等。藥物通過母乳進(jìn)入嬰兒體內(nèi)的量，有可能發(fā)揮藥理作用或毒理作用。第二節(jié)胎兒、哺乳與用藥3.藥物在乳汁中的濃度高于母親血中濃度僅有少數(shù)藥物屬于這一類，如紅霉素、維生素A、維生素B、維生素C、鈣、DDT（農(nóng)藥）、硫氧嘧啶等。該類藥物可隨母乳進(jìn)入嬰兒體內(nèi)，發(fā)揮藥理或毒理作用。第二節(jié)胎兒、哺乳與用藥（二）哺乳期宜禁用或慎用的藥物1.哺乳期乳母用藥對(duì)嬰兒的影響由于嬰兒每日攝入母乳量大，某些藥物，特別是在乳汁中濃度超過或接近母親血漿中濃度的藥物有可能引起一定程度的藥物反應(yīng)。臨床可以看到：（1）乳母長期服用巴比妥類和非巴比妥類鎮(zhèn)靜藥、安定藥、安眠藥、乙醇等可引起嬰兒嗜睡，呼吸反應(yīng)差，生長發(fā)育遲緩，體重不增。第二節(jié)胎兒、哺乳與用藥（2）乳母服用硫氧嘧啶、甲苯磺丁胺（D860）可分別引起嬰兒甲狀腺和胰島功能減退。（3）母乳含有某些抗生素或抗菌藥，如四環(huán)素、氯霉素、磺胺、甲硝唑、異煙肼等可能引起嬰兒乳牙黃染、高膽紅素血癥、維生素B6缺乏等。（4）煙、酒可通過母乳危害嬰兒。有報(bào)道乳母每日吸煙20支以上可引起嬰兒煙堿中毒，日飲葡萄酒750ml以上可引起嬰兒乙醇中毒。第二節(jié)胎兒、哺乳與用藥（5）由于缺乏6-磷酸葡萄糖脫氫酶，母親服用伯氨喹類藥物或吃蠶豆后可引起嬰兒急性溶血。（6）可待因、美沙酮、苯妥英鈉、麥角胺、氨基比林、雙香豆素、二氫睪丸酮等均可對(duì)乳兒產(chǎn)生影響。此外，環(huán)境污染物亦可通過母乳危害嬰兒。第二節(jié)胎兒、哺乳與用藥2.禁用、少用、慎用藥根據(jù)乳母用藥對(duì)嬰兒可能產(chǎn)生的危害程度不同，大致可分為禁用、避免使用、慎用三類，舉例如下：（1）禁用藥物；四環(huán)素類、氯霉素、甲硝唑（滅滴靈）、吲哚美辛（消炎痛）、西咪替丁、他巴唑、二氮嗪、苯茚二酮、麥角胺、溴隱亭、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、金鹽、理鹽、造影劑、碘及碘化物、光化學(xué)療法等。如因病情必須使用此類藥物，用藥期間應(yīng)停止哺乳。第二節(jié)胎兒、哺乳與用藥（2）應(yīng)盡量避免使用的藥物：克林霉素、喹諾酮類、磺胺類、異煙肼、巴比妥類、苯妥英鈉、抗精神病藥、抗組胺藥（H1受體阻滯藥）、茶堿、美沙酮、口服避孕藥、乙醇等。（3）應(yīng)慎用的藥物：三環(huán)類抗抑郁藥、甲狀腺素、阿司匹林、潑尼松等。第三節(jié)新生兒、嬰幼兒生理特點(diǎn)和用藥關(guān)系一.新生兒生理特點(diǎn)和用藥關(guān)系胎兒生活在母親子宮內(nèi)溫暖的羊水中并與外界隔絕。從母體娩出臍帶剪斷之時(shí)起，便停止了與母親的直接關(guān)系，開始了自己獨(dú)立的適應(yīng)外界環(huán)境的新時(shí)期，即新生兒期開始，為了適應(yīng)外界生存環(huán)境，新生兒生理功能需進(jìn)行有利生存的重大調(diào)整，在解剖生理上發(fā)生一系列重要變化，約在1個(gè)月內(nèi)功能逐漸完善。這段生命時(shí)期稱新生兒期，主要是肺呼吸的建立、血循環(huán)的改變、消化和排泄功能的開始等。迅速變化的生理過程是新生兒期的顯著生理特點(diǎn)。第三節(jié)新生兒、嬰幼兒生理特點(diǎn)和用藥關(guān)系新生兒期的生理和代謝過程處在迅速變化階段，其體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)過程亦隨之發(fā)生迅速變化。新生兒期藥物的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、分布、代謝、排泄等體內(nèi)藥物處置過程均有其特殊性。若將正常人或成年人的研究資料應(yīng)用于新生兒，所給劑量和用法可能無效或引起中毒。新生兒劑量不能單純以成人劑量機(jī)械的折算，也不能原樣照搬年長兒劑量。必須考慮新生兒的胎齡和實(shí)足年齡所反映的成熟程度，根據(jù)藥物特性按日齡計(jì)算，才能使劑量不至于過量或不足而影響療效及毒性反應(yīng)。與新生兒用藥有關(guān)的特點(diǎn)如下：第三節(jié)新生兒、嬰幼兒生理特點(diǎn)和用藥關(guān)系

（一）給藥途徑與藥物吸收和生物利用度新生兒除一般的口服、注射、吸入、外敷等給藥途徑外，尚有哺乳輸入，初生數(shù)日的新生兒還可以做臍帶血管注射。根據(jù)兒童、特別是新生兒的生理狀況，影響藥物吸收的獨(dú)特因素包括口服藥物時(shí)的胃腸功能和用藥部位的血流量等。第三節(jié)新生兒、嬰幼兒生理特點(diǎn)和用藥關(guān)系1.胃腸功能對(duì)口服藥物吸收的影響

（1）新生兒出生后胃腸道迅速發(fā)生顯著的生理改變：①胃生理容量，出生后從第1天到第10天新生兒胃的平均生理容量（ml/Kg）分別為2，4，10，16，19，21，23，24，25，27；1歲小兒為45；成人為60。由于幽門括約肌收縮較強(qiáng)，噴門括約肌較弱，以致胃內(nèi)容物在哭鬧時(shí)易反流入食管而引起嘔吐。第三節(jié)新生兒、嬰幼兒生理特點(diǎn)和用藥關(guān)系

②腸道：新生兒腸道長度約為身長的8倍，幼兒則為6倍，成人為4—5倍。大、小腸道長度之比新生兒為1：6，成人1：4。胃僅表現(xiàn)收縮而很少蠕動(dòng)，胃排空時(shí)間長達(dá)6—8h，因此，主要在胃內(nèi)吸收的藥物，比預(yù)計(jì)的吸收更完全。小腸主要表現(xiàn)為分節(jié)運(yùn)動(dòng)，主要在十二指腸中吸收的藥物吸收推遲，出現(xiàn)作用較慢。第三節(jié)新生兒、嬰幼兒生理特點(diǎn)和用藥關(guān)系

③胃液酸度：剛出生時(shí)，胃液Ph＞6，24h內(nèi)胃液酸度顯著增加，pH值降為1。因此，在酸性環(huán)境中易失活藥物此時(shí)不宜口服。隨著胃酸分泌明顯減少，出生后10d，基本上處于無酸狀態(tài)，以后酸度又逐漸增加，到3歲時(shí)才達(dá)到成人水平。因此，新生兒口服藥物吸收較難預(yù)料。胃腸道吸收功能有較大個(gè)體差異。第三節(jié)新生兒、嬰幼兒生理特點(diǎn)和用藥關(guān)系

（2）由于新生兒消化道特點(diǎn)，可使有些藥物口服吸收量較成人增加，有些較成人減少。①口服后藥物吸收速率（生物利用度）較成人增加者，如青霉素G、氨芐西林、萘夫西林、阿莫西林等；②口服后藥物吸收較成人減少者，如苯妥英鈉、苯巴比妥、慶大霉素、利福平、核黃素、對(duì)乙酰氨基酚等；③口服吸收量與成人相似者，如地高辛、地西泮、磺胺類、甲氧芐啶、頭孢氨芐等；④病理情況下，如腹瀉或胃腸道疾病，可減少某些藥物如頭孢氨芐、氨芐西林等的吸收；⑤有些藥物吸收不規(guī)則，例如氯霉素口服吸收較慢且無規(guī)則。第三節(jié)新生兒、嬰幼兒生理特點(diǎn)和用藥關(guān)系

2.用藥部位的血流對(duì)注射給藥的影響

新生兒平均心率為116—146/min。新生兒心臟排血量為180—240ml/（Kg.min），比成人多2-3倍。血流速度快于成人，循環(huán)一周僅需12s，成人為22s。新生兒肌內(nèi)或皮下注射后的吸收和成人一樣主要取決于注射部位的血流速度。新生兒由于肌肉組織較少，皮下組織相對(duì)量較大，血循環(huán)較差。當(dāng)這些部位的灌注減少時(shí)，情況更為復(fù)雜，藥物可滯留在肌肉中，吸收變的不規(guī)則，難以預(yù)料。藥物儲(chǔ)積于局部，灌注突然改變時(shí)，進(jìn)入循環(huán)的藥量可意外聚增，導(dǎo)致血藥濃度升高而引起的中毒。這種情況對(duì)強(qiáng)心苷類抗生素、抗驚厥藥尤為危險(xiǎn)。靜脈注射給藥速度最快，藥效也較可靠。第三節(jié)新生兒、嬰幼兒生理特點(diǎn)和用藥關(guān)系

3.皮膚或黏膜對(duì)吸收的影響

新生兒皮膚、黏膜、肺泡等相對(duì)面積（m2/Kg）大于成人或年長兒，且黏膜較嫩，皮膚角化層薄，故給藥外敷后被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收速度較快。某些藥物可以通過黏膜或皮膚給藥，如小兒口服滴劑、口腔膜劑、噴霧劑、通過直腸黏膜吸收的栓劑、微型灌腸劑、通過皮膚吸收的貼敷劑以及經(jīng)皮膚給藥制劑等。新生兒黏膜血管豐富，藥物吸收迅速，是一種方便的給藥途徑。某些外用藥或破損時(shí)局部用藥過多，可使藥物因吸收過多而引起中毒。第三節(jié)新生兒、嬰幼兒生理特點(diǎn)和用藥關(guān)系

4.特殊給藥途徑

初生數(shù)日內(nèi)的新生兒，必要時(shí)還可以通過臍帶血管內(nèi)注射給藥。某些藥物，如紅霉素可濃集于乳汁中，母乳中紅霉素濃度較母親血漿中的濃度4—5倍。故必要時(shí)可通過哺乳給藥。第三節(jié)新生兒、嬰幼兒生理特點(diǎn)和用藥關(guān)系

5.給藥途徑的選擇

新生兒口服藥物吸收差異大，患病時(shí)口服吸收不可靠。腸黏膜炎癥時(shí)，平時(shí)不吸收的藥物也可吸收，文獻(xiàn)報(bào)道個(gè)別患兒因口服新霉素而致聾。肌內(nèi)注射或皮下注射有時(shí)吸收不恒定，應(yīng)視具體藥物選擇給藥途徑。例如地高辛口服能充分吸收，而肌注吸收很慢；苯巴比妥口服吸收差而肌注注射吸收快；地西泮肌內(nèi)注射、口服均能很好吸收。靜脈注射給藥快而可靠。故新生兒重癥時(shí)宜靜脈給藥。一般不用臍血管注射給藥，因臍靜脈給藥有可能引起肝壞死，臍動(dòng)脈給藥則有可能引起肢體或腎壞死。新生兒服藥（包括中藥）方法，一般一劑可分為多次，在兩次喂奶之間喂服，灌入奶瓶代替平日之喂水，令其吸允。第三節(jié)新生兒、嬰幼兒生理特點(diǎn)和用藥關(guān)系

（二）藥物分布與轉(zhuǎn)運(yùn)的影響因素藥物作用主要取決于靶器官中游離藥物的濃度及維持時(shí)間的長短。給藥的分布及轉(zhuǎn)運(yùn)與體液、組織血流量、藥物蛋白結(jié)合率、體內(nèi)脂肪含量、腹膜透性等有關(guān)。特別是生理性分布與蛋白結(jié)合率對(duì)藥物分布容積關(guān)系更大，而這些因素新生兒與成人或年長有很大差異。第三節(jié)新生兒、嬰幼兒生理特點(diǎn)和用藥關(guān)系

1.體液

新生兒體液總量，一般約占體重的80%，未成熟兒可達(dá)85%，新生兒細(xì)胞外液占體重的45%，約為成人的2倍，因此其間質(zhì)液所含藥物濃度將被稀釋為成人的1/2。細(xì)胞內(nèi)液占體重的35%，低于成人的40%，故細(xì)胞內(nèi)液藥物濃度相對(duì)較高，最大時(shí)可較成人高25%。早產(chǎn)兒體脂肪含量低，僅占體重的1%，脂性藥物不能充分與其結(jié)合，血中游離藥物濃度升高。一般藥物的分布容積（Vd）在新生兒期往往相對(duì)較大，藥物排泄較慢，血漿t1/2亦較長，因此新生兒用藥間隔時(shí)間應(yīng)適當(dāng)延長。第三節(jié)新生兒、嬰幼兒生理特點(diǎn)和用藥關(guān)系

2.膜通透性新生兒膜通透性高，血-腦脊液屏障功能低于成人。有些藥物在腦組織和腦脊液中的分布較成人多，例如氨芐西林，對(duì)腦膜炎的治療較為有利。

3.藥物與血漿蛋白結(jié)合率藥物與血漿蛋白結(jié)合，是影響藥物分布的另一重要因素。藥物與血漿蛋白結(jié)合率取決于它們之間的親和力（親和常數(shù)）及血漿蛋白的量。白蛋白是結(jié)合容量最大的血漿蛋白。一般新生兒表現(xiàn)低蛋白血癥，血漿蛋白含量較成人或年長兒低，足月兒為37.6—37.9g/L，早產(chǎn)兒為35.2g/L。且其與藥物親和力低，結(jié)合能力弱。第三節(jié)新生兒、嬰幼兒生理特點(diǎn)和用藥關(guān)系

4.其他因素的影響新生兒易出現(xiàn)血清膽紅素生理性升高，一般在出生后2—4d出現(xiàn)，稱為生理性黃疸。也較易出現(xiàn)較高濃度的游離脂肪酸，且血pH稍低，它們也可置換與白蛋白結(jié)合的藥物，使游離藥物濃度明顯增高，導(dǎo)致藥理作用增強(qiáng)，甚至出現(xiàn)毒性。有些藥物可與血清膽紅素競爭白蛋白結(jié)合部位，將膽紅素置換出來成為游離膽紅素。新生兒血-腦脊液屏障功能不成熟，大量膽紅素進(jìn)入腦組織引起核黃疸，例如磺胺類抗菌藥物用于早產(chǎn)兒，預(yù)防儂毒血癥時(shí)，可能出現(xiàn)核黃疸。第三節(jié)新生兒、嬰幼兒生理特點(diǎn)和用藥關(guān)系

（三）肝和酶系統(tǒng)的發(fā)育對(duì)藥物代謝的影響藥物代謝最重要的器官是肝。部分水溶性藥物在生理酸堿度時(shí)，可以以原藥從尿中排出，但大多數(shù)藥物則需要肝通過藥物代謝酶的作用進(jìn)行氧化、還原、分解、結(jié)合等代謝變化。有些藥物代謝分為兩個(gè)階段，第一階段氧化、還原、分解再進(jìn)一步與葡萄糖醛酸、乙?；?、硫酸脂、甘氨酸等結(jié)合后，失去活性，成為水溶性離子化代謝產(chǎn)物排出體外。藥物代謝總速率取決于肝的相對(duì)大小和酶系統(tǒng)的活性。第三節(jié)新生兒、嬰幼兒生理特點(diǎn)和用藥關(guān)系新生兒肝重約占體重的3.6%，相對(duì)較大，高于成人（約2%），對(duì)藥物代謝有利。但藥物代謝酶系統(tǒng)尚不成熟與完備，某些酶分泌不穩(wěn)定或完全缺乏，特別是新生兒早期。催化氧化、還原、水解反應(yīng)中起重要作用的細(xì)胞色素P450及細(xì)胞色素C還原酶等，與成人相比，在新生兒活性較低，使某些藥物如地西泮、阿米妥、苯巴比妥、茶堿等代謝變慢，t1/2延長。第三節(jié)新生兒、嬰幼兒生理特點(diǎn)和用藥關(guān)系新生兒和成人各種藥物的t1/2

藥物新生兒年齡t1/2（h）新生兒成人地西泮地高辛苯巴比妥青霉素G氨芐西林對(duì)乙酰氨基酚0—5d1—7d8—14d1—7d8—14d25—10060—1072002.62.14.92.32.2—515—2530—6064—1400.71—1.51.9—2.2第三節(jié)新生兒、嬰幼兒生理特點(diǎn)和用藥關(guān)系

（四）腎功能對(duì)藥物排泄的影響

腎排泄是藥物排泄的主渠道。新生兒腎重量約占體重的1/125，腎小球數(shù)目與成人相等，但腎小球直徑約為成人的一半；腎小管長度僅為成人的1/10，腎小管發(fā)育差，毛細(xì)血管小且分支少。由于發(fā)育不成熟，腎功能差，腎有效血流量按體表面積換算只有成人的20%--40%；腎小球?yàn)V過率足月兒5—7ml/min，早產(chǎn)兒為3—5ml/min，遠(yuǎn)低于年長兒、兒童和成人，按體表面積換算，僅為成人的25%—40%；腎小管排泌功能新生兒很低，為成人的20%—30%。新生兒腎清除率遠(yuǎn)低于成人。第三節(jié)新生兒、嬰幼兒生理特點(diǎn)和用藥關(guān)系

（五）對(duì)藥物反應(yīng)的影響實(shí)驗(yàn)證明，不少藥物對(duì)新生動(dòng)物的毒性大于較成熟動(dòng)物。對(duì)人體，某些毒性反應(yīng)對(duì)新生兒較成人明顯，例如過量水楊酸鹽可引起代謝性中毒，而成人時(shí)很少見到。新生兒對(duì)嗎啡耐受性差，較易出現(xiàn)呼吸抑制，對(duì)洋地黃耐受性也較低。新生兒期應(yīng)用某些藥物時(shí)可產(chǎn)生的不良反應(yīng)如下。第三節(jié)新生兒、嬰幼兒生理特點(diǎn)和用藥關(guān)系

1.高膽紅素血癥新生兒膽紅素與白蛋白結(jié)合不牢固，某些藥物可奪取白蛋白，使游離膽紅素增高，在血清總膽紅素水平不太高的情況下發(fā)生高膽紅素雪癥甚至核黃疸。競爭力最強(qiáng)的有新生霉素、吲哚美辛、地西泮、維生素K1等；較強(qiáng)的有磺胺類藥物，水楊酸鹽等；較弱的有紅霉素、卡那霉素、腎上腺素等。這類藥在新生兒有黃疸時(shí)應(yīng)慎用甚至禁用。

2.高鐵血紅蛋白血癥新生兒高鐵血紅蛋白還原酶活性低，某些有氧化作用的藥物可引起新生兒高鐵血紅蛋白血癥。第三節(jié)新生兒、嬰幼兒生理特點(diǎn)和用藥關(guān)系3.溶血有先天性6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏的新生兒，可在某些藥物（氧化劑）作用下引起溶血。這類藥包括維生素K1、磺胺類、呋喃類、對(duì)氨水楊酸、阿司匹林等。

4.其他藥物氫氯噻嗪能抑制碳酸酐酶活性，影響新生兒呼吸暫停的恢復(fù)，并能使游離膽紅素增加，還具有光敏作用，故新生兒應(yīng)禁用。有的外用藥如新霉素軟膏、硼酸、乙醇等可通過皮膚吸收，1%阿托品滴眼液、奈甲唑林滴鼻劑等可通過黏膜吸收，而引起新生兒中毒。

總之，新生兒期應(yīng)用任何藥物，都必須考慮生理特點(diǎn)。第三節(jié)新生兒、嬰幼兒生理特點(diǎn)和用藥關(guān)系二、嬰幼兒生理特點(diǎn)和用藥關(guān)系嬰幼兒期包括從1個(gè)月至3歲兒童。此期兒童體格發(fā)育顯著加快，各器官功能漸趨完善。從體重看，初生數(shù)日呈生理性下降外，頭3個(gè)月以平均每周200—250g，即每月以800—1000g的速率增加，3—4個(gè)月約為初生時(shí)的2倍。以后漸慢，3—6月平均每月增重500g，6—12月平均每月增重250g，1周歲體重約為初生時(shí)的3倍，2周歲約為4倍。第三節(jié)新生兒、嬰幼兒生理特點(diǎn)和用藥關(guān)系這一時(shí)期生長迅速，要密切注意有些藥物通過不同機(jī)制影響兒童發(fā)育，如服用四環(huán)素類藥物、類固醇、某些含激素的制劑等。還須警惕某些中樞抑制藥物對(duì)智力的損害。嬰幼兒對(duì)藥物的毒性反應(yīng)或過敏反應(yīng)可以是明顯的或不明顯的，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性。例如氨基糖苷類對(duì)嬰幼兒很難反映出藥物早期中毒的指癥。一旦聽神經(jīng)受損，多成聾啞，終身殘疾。使用這類藥品，要嚴(yán)格指征，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行血藥濃度檢測(cè)。第三節(jié)新生兒、嬰幼兒生理特點(diǎn)和用藥關(guān)系這一時(shí)期是主要的哺乳期，要注意藥物通過乳汁進(jìn)入嬰兒體內(nèi)的后果，母親用藥或吸煙，還可能使藥物濃集在乳汁中。

1.藥物吸收嬰幼兒對(duì)藥物吸收與成人不盡相同?？诜幬锏奈张c胃腸道生理特點(diǎn)有關(guān)，嬰幼兒胃內(nèi)酸仍低于成人，3歲左右才達(dá)成人胃液的pH，胃容積1歲時(shí)已達(dá)40ml/Kg左右，仍小于成人。到6—8月胃腸才有蠕動(dòng)，胃排空時(shí)間較新生兒縮短，在十二指腸吸收的藥物吸收速度快于新生兒。嬰幼兒吞咽能力較差，吞服片劑有一定困難，且大多不愿服藥。第三節(jié)新生兒、嬰幼兒生理特點(diǎn)和用藥關(guān)系

2.藥物分布兒童的體液總量從新生兒的80%，到1歲時(shí)降到70%，仍高于成人的55%--60%，細(xì)胞外液從新生兒的45%，到6個(gè)月時(shí)為42%，1歲時(shí)為35%，均高于成人的20%，水溶性藥物在細(xì)胞外液濃度被稀釋。新生兒脂肪含量隨年齡增長而有所增加，幼兒脂溶性藥物分布容積較新生兒期大。嬰幼兒體液調(diào)節(jié)功能較差，細(xì)胞外液比重又大，其水和電解質(zhì)代謝易受疾病及外界影響。要注意脫水時(shí)可影響藥物的分布和血濃度。嬰幼兒血-腦脊液屏障功能仍較差，某些藥物可進(jìn)入腦脊液。第三節(jié)新生兒、嬰幼兒生理特點(diǎn)和用藥關(guān)系

3.藥物代謝嬰幼兒期藥物代謝的主要酶系肝線粒體酶、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的活性已趨成熟。特別是使藥物和葡萄糖醛酸結(jié)合的酶的活性，在胎兒期缺乏，新生兒期迅速日趨完善，而嬰幼兒已達(dá)到成人水平。因此，幼兒藥物的肝代謝速率高于新生兒，亦高于成人，使很多以肝代謝為主要消除途徑的藥物t1/2短于成人。

4.藥物消除嬰幼兒腎小球?yàn)V過率和腎血流量迅速增進(jìn)，6—12月可超過成人值，腎小管排泌功能力在7個(gè)月至1歲時(shí)接近成人水平。腎占全身的比例，嬰幼兒期為0.7%，1—2歲為0.74%，較高于成人的0.42%。第三節(jié)新生兒、嬰幼兒生理特點(diǎn)和用藥關(guān)系不同年齡期部分藥物t1/2比較藥物t1/2新生兒嬰兒兒童成人青霉素G阿莫西林頭孢唑林頭孢呋辛頭孢他啶地高辛克林霉素3.0--4.54.5--35—69--1.01.0--1.0--19—352.01.01.01.5----372.00.71.01.81.31.8—235—483第三節(jié)新生兒、嬰幼兒生理特點(diǎn)和用藥關(guān)系

三、兒童生理特點(diǎn)和用藥關(guān)系兒童期包括3—13歲兒童，這一時(shí)期的生理特點(diǎn)是生長發(fā)育較前緩慢，10歲前體重每年平均增長約2Kg。兒童期的末期，由于內(nèi)分泌的改變使生長發(fā)育特別快，第‘二性征開始出現(xiàn)于13—18歲，進(jìn)入青春發(fā)育期，開始向成人期過渡。這一時(shí)期，可以說服患兒主動(dòng)服藥，對(duì)一般病癥能用口服藥達(dá)到治療目的就盡量避免注射給藥，以減少患兒的痛苦與家長的負(fù)擔(dān)。注意取量的準(zhǔn)確性和防止藥物誤入氣管或誤用藥品等意外事件的發(fā)生。第三節(jié)新生兒、嬰幼兒生理特點(diǎn)和用藥關(guān)系兒童期新陳代謝旺盛，代謝產(chǎn)物排泄快，但對(duì)水、電解質(zhì)調(diào)節(jié)能力差，易受外界或疾病影響而引起平衡失調(diào)，如利尿劑可能引起低鈉、低鉀現(xiàn)象、低氧血癥、酸中毒時(shí)可以增加異丙腎上腺素的毒性反應(yīng)，發(fā)生室性心動(dòng)過速。特別要注意藥物是否影響兒童聽力、注意力、營養(yǎng)吸收等，長期用藥是否影響生長發(fā)育。這一時(shí)期容易產(chǎn)生各種意外中毒，必須注意用藥安全。如按千克體重計(jì)算的劑量，對(duì)年長兒有時(shí)劑量偏大，其總量不應(yīng)超過成人劑量。因此，有條件的醫(yī)院應(yīng)開展藥物不良反應(yīng)監(jiān)察及血藥濃度監(jiān)測(cè)。兒童生理在各種生長發(fā)育階段變化顯著，應(yīng)用任何藥物，都必須考慮到這些變化。第四節(jié)兒童藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

一、藥物動(dòng)力學(xué)基本概念藥物動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics）又稱藥物代謝動(dòng)力學(xué)，簡稱“藥動(dòng)學(xué)”或“藥代動(dòng)力學(xué)”。它主要研究體內(nèi)藥物的量（或濃度）及其代謝物隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)規(guī)律，并用一定的數(shù)學(xué)模型來闡明藥物在體內(nèi)的位置（隔室）、數(shù)量（或濃度）和時(shí)間關(guān)系的一門科學(xué)。體內(nèi)藥物量的動(dòng)態(tài)變化主要受藥物的吸收、分布、轉(zhuǎn)化（代謝）和排泄等藥物體內(nèi)處置過程的支配。第四節(jié)兒童藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)根據(jù)體內(nèi)藥物濃度測(cè)定數(shù)據(jù)，得到藥時(shí)曲線，推動(dòng)適當(dāng)數(shù)學(xué)模式，求得各項(xiàng)動(dòng)力學(xué)參數(shù)，不僅可闡明藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)過程、吸收、分布和消除的規(guī)律；還可研究這些規(guī)律與藥物的藥理或毒性作用的關(guān)系。藥物的作用取決于藥物在受體部位的濃度及維持時(shí)間的長短。受體部位的藥物濃度一般與血藥濃度平行。研究血藥濃度隨時(shí)間而變化的規(guī)律，即藥物動(dòng)力學(xué)過程，在臨床藥物治療上即可根據(jù)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，制定合理的給藥方案，使血藥濃度保持在安全有效的范圍內(nèi)，提高藥物治療效果。藥動(dòng)學(xué)對(duì)藥物治療和毒性估計(jì)、藥物劑量和調(diào)整等方面均具有重大意義。第四節(jié)兒童藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

與藥動(dòng)學(xué)有關(guān)的幾個(gè)概念：

1.房室模式把身體看作一個(gè)藥物儲(chǔ)存器，假定給藥后藥物立即均勻分布于全身體液組織中，稱為一室模型。此模型簡單，但符合這一情況的藥物不多。假如把身體劃分為兩部分，藥物進(jìn)入體內(nèi)后首先迅速地分布于血液及血流供應(yīng)充分的組織，如心、肝、腎、肺等，然后再由這些部位向血流不足的組織，如肌肉、脂肪、皮膚等組織轉(zhuǎn)運(yùn)，達(dá)到平衡，這種模型稱二室模型。前一部分稱為中央室，后一部分稱為周邊室。房室并不一定代表某一些真正生理部位或空間，只是為進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)研究而設(shè)的一種數(shù)學(xué)概念。第四節(jié)兒童藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

2.表現(xiàn)分布容積（V）藥物進(jìn)入體內(nèi)后，實(shí)際上分布于各組織器官的濃度是不同的，但在進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)研究時(shí)假定藥物均勻分布于各組織和體液中，其濃度與血漿藥物濃度相同，此時(shí)藥物分布所需容積，稱表現(xiàn)分布容積（V），它不代表真實(shí)的容積，僅表示了“房室”的大小。不是體內(nèi)的一個(gè)生理空間，僅僅是一個(gè)比例系數(shù)。

3.消除速率常數(shù)（K）表示單位時(shí)間內(nèi)藥物從體內(nèi)消除的分?jǐn)?shù)，單位為時(shí)間的倒數(shù)。第四節(jié)兒童藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

4.半衰期（t?）表示藥物從體內(nèi)消除半量（或濃度減少50%）所需的時(shí)間。

5.消除率（C1）指單位時(shí)間從體內(nèi)消除的表現(xiàn)分布容積分?jǐn)?shù)，即單位時(shí)間內(nèi)有多少毫升血中藥量被清除，單位為ml/min或ml/（minKg）。

6.生物利用度（bioavailability，F(xiàn)）通常指藥物從制劑中被吸收進(jìn)入人體循環(huán)的相對(duì)分量及速率。一般用吸收百分率或分?jǐn)?shù)表示。第四節(jié)兒童藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

7.峰濃度（Cmax）與達(dá)峰時(shí)間（Tmax）峰濃度是指藥物吸收后，血藥濃度達(dá)到的最大值。達(dá)峰時(shí)間是指給藥后血藥濃度達(dá)到峰濃度所需的時(shí)間。

8.穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）多數(shù)藥物采用重復(fù)多次給藥法，后一次劑量的血濃度往往超過前一次，逐漸積累，隨著給藥的次數(shù)增加，積累速率逐漸變慢，一定次數(shù)后，血藥濃度相對(duì)穩(wěn)定在一定的水平上，稱穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）。也有人稱血漿坪值。第四節(jié)兒童藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

二、吸收藥物的吸收指藥物由用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。藥物的吸收和分布，受一系列生物膜的阻擋，因此生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制與藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)密切相關(guān)，亦與周圍環(huán)境有關(guān)。小兒由于生理方面的特點(diǎn)，與成人有一定差異。

第四節(jié)兒童藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)三、分布分布是指藥物進(jìn)入人體循環(huán)后向機(jī)體各組織、器官或體液轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。一旦藥物在血漿與機(jī)體各組織器官、體液間的分布達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡后，就認(rèn)為分布過程已完成。影響藥物在體內(nèi)分布的主要因素有藥物與血漿蛋白和組織成分的結(jié)合、體內(nèi)各種屏障、脂肪儲(chǔ)存等。新生兒、嬰幼兒藥物分布與成人差異明顯。

1.較高的細(xì)胞外液新生兒細(xì)胞外液相對(duì)高于成人，藥物在細(xì)胞外液中被稀釋而濃度較低，使水溶性藥物較難進(jìn)入靶細(xì)胞而發(fā)揮作用，但在細(xì)胞內(nèi)液中藥物濃度又較高。第四節(jié)兒童藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)不同年齡小兒體液分布（占體重%）

體液新生兒1歲兒童（2-13歲）成人體液總量80706555-60細(xì)胞內(nèi)液35404040-50細(xì)胞外液45302515-20間質(zhì)液40252010-15血漿4—5555第四節(jié)兒童藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

2.較低的藥物血漿蛋白結(jié)合率新生兒及嬰幼兒體內(nèi)藥物與血漿結(jié)合率均比成人低，容易產(chǎn)生過高的游離血藥濃度，藥物易進(jìn)入組織細(xì)胞，藥效加強(qiáng)并引起不良反應(yīng)。

3.膜通透性新生兒血-腦脊屏障功能低于成人，通透性較成人大。有些藥物如抗生素、溴劑等在腦脊液中分布較多。

4.其他因素嬰兒，特別是新生兒脂肪與體重的比例低于成人。出生后9個(gè)月脂肪組織相對(duì)量大，體重脂肪比值的高低可影響脂溶性藥物的分布。以上因素臨床用藥時(shí)應(yīng)予考慮。第四節(jié)兒童藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

四、代謝代謝是指藥物進(jìn)入機(jī)體后，在體內(nèi)酶系統(tǒng)、體液、腸道菌叢的作用下發(fā)生結(jié)構(gòu)變化的過程。有時(shí)也稱生物轉(zhuǎn)化。多數(shù)藥物代謝后的產(chǎn)物失去生理活性，稱“滅活”。少數(shù)藥物代謝物則有較強(qiáng)的藥理作用。體內(nèi)主要代謝場(chǎng)所在肝。

五、排泄排泄是指吸收進(jìn)入體內(nèi)的藥物和（或）經(jīng)過代謝后的產(chǎn)物排出體外的過程。藥物排泄的主要途徑是審、膽道、腸（膽汁—糞便）、肺等。排泄是藥物在體內(nèi)的最后過程。第四節(jié)兒童藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)兒童年齡愈小，腎功能愈不完善。嬰幼兒、新生兒腎功能發(fā)育不全。腎小球?yàn)V過率、腎小管排泄能力、腎有效血流量均遠(yuǎn)較成人或年長兒低。腎小管重吸收、尿濃縮、鈉離子交換、酸堿平衡功能也差，特別是新生兒，可使藥物排泄減慢延長。一般說，新生兒用藥劑量要酌情減少，用藥間隔時(shí)間應(yīng)適當(dāng)延長。

六、消除消除指機(jī)體內(nèi)（或體內(nèi)某個(gè)區(qū)域）原藥物的消除過程，也包括代謝作用和排泄作用的總和。第五節(jié)影響藥物吸收的因素

一、食物食物可影響藥物的吸收。

1.延緩吸收

2.高脂肪食物可增加某些藥物的吸收3.食物纖維4.特殊吸收機(jī)制的藥物5.糖第五節(jié)影響藥物吸收的因素

6.食物與服藥時(shí)間為了避免食物對(duì)藥物吸收，甚至療效的影響，應(yīng)注意藥物服用時(shí)間的選擇。（1）宜空腹的藥物：如青霉胺、鹽類瀉藥、某些驅(qū)蟲要；（2）宜飯前服的藥物：如腸道感染藥、胃壁保護(hù)藥、滋補(bǔ)藥、利膽藥、腸溶衣片等；（3）飯時(shí)間：如灰黃霉素、助消化藥；（4）飯后服：多數(shù)藥物可在飯后服；（5）其他時(shí)間：氨芐西林、利福平、異煙肼、四環(huán)素等最好飯前1h口服，以免食物引起其生物利用度的降低。

第五節(jié)影響藥物吸收的因素

二、附加劑與制劑因素藥物必須制成一定的劑型才能用于臨床，制劑中的附加劑對(duì)藥物的吸收亦有一定影響。

1.表面活性2.高分子材料與甘油3.藥物制劑對(duì)吸收的影響。第五節(jié)影響藥物吸收的因素

三、給藥途徑給藥途徑不僅影響藥物的吸收，也關(guān)系到藥物的分布和藥物發(fā)揮作用的快慢、強(qiáng)弱及作用持續(xù)時(shí)間。常用給藥途徑可分消化道和非消化道給藥兩大類。

（一）消化道給藥1.口服給藥2.口腔給藥3.直腸給藥第五節(jié)影響藥物吸收的因素

（二）非消化道給藥1.靜脈注射2.動(dòng)脈注射3.肌內(nèi)注射4.皮下注射5.椎管內(nèi)注射6.呼吸道給藥7.透皮給藥第五節(jié)影響藥物吸收的因素

（三）肝首關(guān)作用經(jīng)過胃、小腸、大腸（除直腸下部外）吸收的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)入血后,均要經(jīng)過門靜脈進(jìn)入肝。某些肝提取率高、肝代謝速率快的藥物大部分成了代謝物，進(jìn)入體循環(huán)的血藥度降低，嚴(yán)重影響療效。此即“首關(guān)”作用。

（四）pH與pHa對(duì)吸收的影響多數(shù)藥物的吸收是以簡單擴(kuò)散的形式通過生物膜的。由于只有非離子化狀態(tài)，具有一定脂溶性的藥物才能通過生物膜，因此藥物的解離度與環(huán)境pH對(duì)吸收的影響很大。第六節(jié)藥物的相互作用與合理用藥藥物的相互作用主要是指將2種或2種以上的多種藥物以相同或不相同語境，同時(shí)或先后給予所引起的藥物作用或效應(yīng)上的變化，即單獨(dú)使用時(shí)一般不發(fā)生的聯(lián)合效應(yīng)。臨床上常常將多種藥物合并使用，其主要目的為：（1）提高藥物的療效；（2）減少藥物的某些不良反應(yīng)；（3）延緩機(jī)體耐受性或病原體耐藥性的產(chǎn)生，從而提高某些藥物的療效。這是臨床需要的，是合理的聯(lián)合用藥。第六節(jié)藥物的相互作用與合理用藥藥物相互作用有藥劑學(xué)的、藥動(dòng)學(xué)的和藥效學(xué)的3種類型。藥劑學(xué)的相互作用指藥物制劑在體外混合后到給藥前即發(fā)生變色、渾濁、沉淀或失效等；藥動(dòng)學(xué)的相互作用是指一種藥物影響了另一種藥物的吸收、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)和消除等過程，從而引起一個(gè)或幾個(gè)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的改變；藥效學(xué)相互作用一般指兩種或數(shù)種藥物作用于同一受體、同一部位或同一生理系統(tǒng)而引起原有藥物療效方面（包括藥理學(xué)和毒理學(xué)方面）的改變。第六節(jié)藥物的相互作用與合理用藥

一、藥劑學(xué)的相互作用與注射液的配伍藥劑學(xué)的相互作用是由將不同藥物（或制劑）不合理配伍在一起，如注射液的伍用或制備復(fù)方制劑時(shí)發(fā)生直接的物理或化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致藥物作用的改變，即一般所稱的配伍禁忌，亦有人稱之為物理化學(xué)性的相互作用。本類相互作用多發(fā)生于液體制劑且在藥物進(jìn)入體內(nèi)之前，如在注射器或輸液瓶中即可發(fā)生。第六節(jié)藥物的相互作用與合理用藥

臨床上，加一種或幾種藥物到輸液中或者兩種或兩種以上注射液合并注射是常有的，特別是兒科臨床，由于小兒，特別是嬰幼兒口服給藥不便且吸收不規(guī)則，往往多采用注射給藥。為了減少多次注射給病人帶來得痛苦，或?yàn)榱私o藥方便，常采用兩種或兩種以上注射液一起加入輸液或合并給藥，此時(shí)藥物之間有可能產(chǎn)生相互作用，應(yīng)多加注意。第六節(jié)藥物的相互作用與合理用藥注射液的相互作用分兩類：一類是外觀上可以看到的變化如沉淀、變色、產(chǎn)生氣體、渾濁、乳化等；另一類是外觀上無明顯變化而實(shí)際上發(fā)生了藥物活性降低或毒性增加的變化，這類變化應(yīng)更加注意。一種藥物注射液加入其他藥物注射液時(shí)必須考慮以下幾種情況。

（一）pH的改變對(duì)藥物的影響各種藥物注射液都有一定的適宜pH范圍，當(dāng)不同藥物注射液混合后pH就會(huì)改變，如超出了藥物適宜的pH范圍，藥物則可引起變化。第六節(jié)藥物的相互作用與合理用藥主要有如下幾種情況：

1.有機(jī)酸性藥物如青霉素、巴比妥類、磺胺類、水楊酸類等。

2.有機(jī)堿性藥物如天然或合成的生物堿與類生物堿、天然或合成的激素、苯丙胺類、某些局部麻醉藥以及其他有機(jī)堿等。

3.pH影響等電點(diǎn)引起注射液沉淀有些藥物注射液有一定的等電點(diǎn)，pH的改變可影響其穩(wěn)定性。第六節(jié)藥物的相互作用與合理用藥

(二)藥物之間產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)

有些藥物與注射液混合時(shí)，藥物之間或藥物與附加劑之間產(chǎn)生化學(xué)變化，引起藥物失效或活性下降。如維生素C與維生素K3注射液混合后發(fā)生氧化還原反應(yīng)失效。慶大霉素注射液與羧芐西林混合時(shí)，可使慶大霉素抗菌活性下降或消失。第六節(jié)藥物的相互作用與合理用藥（三）因溶媒的改變影響藥物溶解而析出沉淀有些藥物水中溶解度很小，制成注射液需加入特殊的增溶劑或者以非水溶劑制成注射液，例如氫化可的松注射液、氯霉素注射液、地西泮注射液等這些注射液加到任何一種輸液或與其他注射液混合時(shí)，常因增溶劑或溶劑被稀釋而釋出結(jié)晶。第六節(jié)藥物的相互作用與合理用藥（四）藥物加入輸液中滴注應(yīng)注意的問題1.藥物加入輸液2.緩慢滴注3.臨床上合并使用注射時(shí)，應(yīng)注意如下幾點(diǎn)：（1）有無必要混合注射或輸注，如無必要，應(yīng)以分開為好；（2）確認(rèn)各藥物之間在藥劑學(xué)上是可以配伍的；（3）混合輸注時(shí)不影響各個(gè)藥物的藥動(dòng)學(xué)過程。如藥動(dòng)學(xué)過程改變，應(yīng)不減低療效，不增加毒性；（4）盡量避免多種藥物混合滴注或輸注時(shí)間過長。第六節(jié)藥物的相互作用與合理用藥二、體內(nèi)藥物的相互作用體內(nèi)藥物相互作用包括藥物動(dòng)力學(xué)的相互作用和藥效學(xué)的相互作用。

（一）藥物動(dòng)力學(xué)的相互作用1.胃腸道吸收過程中的相互作用（1）解離程度與溶解程度對(duì)藥物吸收的影響（2）胃排空時(shí)間與腸蠕動(dòng)的影響（3）胃腸道內(nèi)藥物間相互作用的