老年(lǎonián)藥理學(xué)總論重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院(yīyuàn)臨床藥理周遠(yuǎn)大第一頁，共四十七頁。一、概述(ɡàishù)1、老年人的定義：因衰老而引起體力和精力明顯減退。60歲后出現(xiàn)明顯減退。WHO將歐美年齡定為≥65歲，亞太為≥60歲。≥60歲人數(shù)達(dá)10%或60歲≥7%為老齡地區(qū)或國家。90歲～100歲為長壽老人(lǎorén)。100歲以上稱百歲老人。第二頁，共四十七頁。2、現(xiàn)狀：我國老人迅速增長，老年人的醫(yī)療保健成為極重要的問題之一。老年人患病藥物治療已成為關(guān)注的課題。老年人生理生化(shēnɡhuà)功能變化，對藥物使用的反應(yīng)也發(fā)生差異。長期用藥，依從性差，多種藥物使用，不良反應(yīng)發(fā)生率增大。第三頁，共四十七頁。3、臨床藥理學(xué)的概念臨床藥理學(xué)：藥物人體（正常人體或病人(bìngrén)機(jī)體）臨床藥學(xué)：藥物及其制劑病人機(jī)體藥理學(xué)：藥物機(jī)體（凡藥物作用對象）毒物

4、臨床藥理與老年藥理的關(guān)系第四頁，共四十七頁。二、老年人生理生化功能變化：

—老年人用藥(yònɡyào)應(yīng)有足夠的重視1、神經(jīng)系統(tǒng)的變化腦重量隨年齡(niánlíng)增加而減輕，女較男明顯，主要是神經(jīng)元喪失。膽堿能、多巴胺能纖維退化膽堿酯酶活性下降，膽堿受體數(shù)目減少Ach、DA、Nor、5-HT、GABA水平下降，但一般不影響腦功能第五頁，共四十七頁。腦動脈功能下降，易發(fā)生供血不足，致敏捷性差，適應(yīng)能力低血腦屏障功能降低自主神經(jīng)傳遞速度減慢，觸、溫感覺(gǎnjué)閾值明顯升高。第六頁，共四十七頁。2、內(nèi)分秘系統(tǒng)的變化隨年齡增加，內(nèi)分秘器官和軸發(fā)生病理性減退或生理性下調(diào)，激素的合成、轉(zhuǎn)運(zhuǎnyùn)、代謝及組織對其敏感性減弱變化。其中，雌激素、GSH等下降糖皮質(zhì)激素降為年青人的3～5分之一。第七頁，共四十七頁。3、免疫系統(tǒng)的變化老年人細(xì)胞免疫功能降低4、心血管系統(tǒng)變化心臟重量增加，脂肪、結(jié)締組織增加，膠原樣、淀粉樣增多，心膜增厚、硬化，心功能下降，各組織供血降低，動靜脈彈性(tánxìng)降低，反射性調(diào)節(jié)功能下降，易致低血壓。第八頁，共四十七頁。5、呼吸系統(tǒng)變化肺重量和容量減少，肺泡數(shù)減少，肺組織彈性下降，脊柱萎縮或駝背(tuóbèi)，對CO2敏感性下降，肺活量下降，咳嗽效力下降，痰不易咳出。第九頁，共四十七頁。6、消化系統(tǒng)的變化牙釉質(zhì)磨損，牙齦萎縮，味覺減退唾液腺萎縮，分泌減少，唾液中淀粉酶低，咀嚼功能下降。食管粘膜上皮萎縮，平滑肌輸送功能減弱，排空(páikōnɡ)延遲，吞咽困難第十頁，共四十七頁。胃粘膜變薄萎縮，胃腺多種功能減退，胃酸、胃蛋白酶分泌(fēnmì)減少吸收功能減退，腸收縮能力下降，易便秘約60%老人胰腺纖維化、腺泡萎縮，酶分泌量呈線性下降，尤其是脂肪酶。肝重降低，血流量減少40～45%，肝解毒和蛋白合成能力下降，膽汁量減少，易發(fā)生膽結(jié)石。第十一頁，共四十七頁。7、泌尿系統(tǒng)的變化(biànhuà)腎皮質(zhì)萎縮，腎重量減輕，腎血流量減少，腎功能下降，肌酐清除下降，膀胱肌肉萎縮，纖維組織增生，容量變小，括約肌萎縮而功能減退，故出現(xiàn)尿頻、尿急、尿失禁。男性老人常伴前列腺增生，致尿潴留，尿失禁。

第十二頁，共四十七頁。三、老年人藥動學(xué)和藥效學(xué)特點(tèdiǎn)1.藥物吸收（老年人煩悶和抑郁(yìyù)常致胃腸功能紊亂影響藥物吸收）胃內(nèi)pH的影響老人胃粘膜萎縮，主、壁細(xì)胞減少，胃酸分泌減少25～35%。女性較男性顯著。胃內(nèi)pH升高，即服酸性藥物水楊酸類脂溶性亦降低，解離增多，不過吸收與青年人相近，因主要靠小腸近端被動擴(kuò)散。另胃內(nèi)pH升高而胃內(nèi)排空減慢，胃腸蠕動減少，接觸時間延長，吸收不減。但主動吸收的鐵、鈣、VB1、6、12；VC、氨基酸、G.S等減少。第十三頁，共四十七頁。胃暢活動度的影響因胃腸活動度降低而藥物吸收(xīshōu)增加（接觸久），但可因吸收(xīshōu)面變小或伴腹瀉或服通便劑而減少藥物吸收(xīshōu)。胃腸與肝血流的影響由于年老而心輸出量降低，胃、肝血流減少，可使藥物吸收速率和程度（生物利用度）降低，首過效應(yīng)亦降低，腸外給藥亦同。第十四頁，共四十七頁。2.藥物分布（因器官血流、體液pH、血漿蛋白等影響分布）機(jī)體組成成份的影響機(jī)體水份降低，脂肪組織增多，水溶性藥物高度集中在中央室Vd變小(biànxiǎo)，如乙醇、嗎啡等；而脂溶性藥物Vd增大，蓄積。t1/2延長，藥理效應(yīng)延長，不良反應(yīng)增加，如地西泮類，氯丙嗪等。第十五頁，共四十七頁。血漿蛋白結(jié)合率改變的影響總體老年人血漿蛋白含量降低，蛋白結(jié)合率較高的藥物游離量增大，Vd增大，藥理效應(yīng)增大，如華法林、洋地黃、地西泮等。使用劑量宜減少。單用尚不致(bùzhì)毒性，合并用藥尤宜注意。第十六頁，共四十七頁。3.藥物代謝肝是藥物的主要代謝器官。老年人肝重量、細(xì)胞(xìbāo)數(shù)均減少，血流低，清除降低；首過效應(yīng)下降，血藥穩(wěn)態(tài)升高，t1/2β延長達(dá)6倍；肝藥酶活性不易提高，故苯妥英鈉不易產(chǎn)生耐受性，故肝功能不表示代謝能力。第十七頁，共四十七頁。4.藥物排泄腎是藥物排泄的主要器官。老年人腎重減少(jiǎnshǎo)20%，腎小球數(shù)目30～50%近曲管均下降，血流量下降50%，排泌減少50%左右。如氨基甙類、別嘌醇等。致t1/2β延長，Cmax提高。因肌肉萎縮，內(nèi)源性肌酐不高，并不表示腎功能好。第十八頁，共四十七頁。5、藥代動力學(xué)基本原理5.1房室模型一室模型是最簡單的房室模型。假定身體為一同質(zhì)單元，給藥后藥物瞬時分布到全身體液，使藥物在血液(xuèyè)和各組織器官達(dá)到動態(tài)平衡。

第十九頁，共四十七頁。二室模型假定給藥后藥物不是立即均勻分布(fēnbù)，它在體內(nèi)可有不同速率的分布(fēnbù)過程，根據(jù)各組織器官的血流情況不同，可分為藥物分布(fēnbù)速率較大的中央室和分布(fēnbù)速率較小的周邊室。第二十頁，共四十七頁。5.2動力學(xué)過程——反應(yīng)藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運速度的特點

一級速率過程大多數(shù)藥物的吸收、分布和消除都是以被動擴(kuò)散的方式轉(zhuǎn)運。任意時刻體內(nèi)藥量的消除速率與體內(nèi)的藥量成正比。即每單位(dānwèi)時間內(nèi)轉(zhuǎn)運的百分比不變，但單位(dānwèi)時間的藥物的轉(zhuǎn)運量隨時間而減少。第二十一頁，共四十七頁。第二十二頁，共四十七頁。零級速率過程藥物的消除速率在任何時間(shíjiān)都恒定，與藥物濃度無關(guān)，稱為零級動力學(xué)過程。第二十三頁，共四十七頁。常規(guī)制劑、緩釋制劑與零級(línɡjí)控釋制劑的血藥濃度-時間曲線血藥濃度緩釋制劑常規(guī)制劑第二十四頁，共四十七頁。6.藥代動力學(xué)參數(shù)(cānshù)及其意義6.1半衰期(halflife,t1/2)包括吸收半衰期(t1/2ka)和消除半衰期(t1/2)，其中消除半衰期最為重要，代表血藥濃度降低一半所需的時間。6.2表現(xiàn)分布容積(apparentvolumeofdistribution,Vd)

表現(xiàn)分布容積表示按所知血藥濃度均勻分布全部藥量所需的容積。第二十五頁，共四十七頁。6.3清除率(Clearance,CL)機(jī)體消除藥物的速率還可用清除率表示。指單位時間(shíjiān)內(nèi)機(jī)體消除掉藥物的能力，用血漿容積表示，單位是ml/min。第二十六頁，共四十七頁。6.4藥-時曲線與曲線下面積(areaunderconcentration-timecurve,AUC)

它代表一次用藥后的吸收總量，反映藥物(yàowù)的吸收程度。6.5穩(wěn)態(tài)血藥濃度(steady-stateplasma-concentration,Css)臨床用藥大多為多次給藥，多次給藥是為藥物達(dá)到治療血藥濃度水平，并使其維持一段較長時間。第二十七頁，共四十七頁。第二十八頁，共四十七頁。6.6峰濃度(Cmax)血藥濃度曲線上的高峰血濃度值，即為服藥后所能達(dá)到(dádào)的最高血濃度，一般以（微克/毫升）或（毫克/100毫升）或（毫克/升）來表示。6.7達(dá)到高峰濃度所需時間(Tmax)它又稱峰時，此項參數(shù)與藥物吸收速率密切相關(guān)，可作為藥物生物利用度的一種簡單指標(biāo)。第二十九頁，共四十七頁。第三十頁，共四十七頁。7.生物利用度經(jīng)任何給藥途徑給予一定劑量的藥物后到達(dá)(dàodá)全身血循環(huán)內(nèi)藥物的百分率稱生物利用度(bioavailability)，即：生物利用度＝A/D×100%A為體內(nèi)藥物總量，D為用藥劑量。第三十一頁，共四十七頁。第三十二頁，共四十七頁。生物利用度可分為(fēnwéi)絕對生物利用度和相對生物利用度。

第三十三頁，共四十七頁。7.1生物等效性指一種藥物的不同制劑(zhìjì)，在相同實驗條件下以相同劑量用于人體，其吸收程度和速度無顯著差異，則稱為生物等效。第三十四頁，共四十七頁。第三十五頁，共四十七頁。7.2判斷兩種制劑(zhìjì)是否等效的參數(shù)：

Cmax、

Tmax、

AUC0-T或AUC0-∝第三十六頁，共四十七頁。四、老年人藥效學(xué)特點（由于靶組織功能(gōngnéng)、靶細(xì)胞、受體數(shù)目與藥物親和力變化而藥效發(fā)生變化）1、神經(jīng)系統(tǒng)變化對藥效的影響由于腦重量下降，血流量減少，活性遞質(zhì)合成減少，滅活酶活性下降，M-R數(shù)減少，記憶力下降，用藥依從性差，致老年人對中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物敏感性變化。對中樞抑制藥反應(yīng)性增強(qiáng)，如催眠藥的“宿睡”，嗎啡(mafēi)的呼吸“抑制”，中樞抑制致抑郁自殺傾向（皮質(zhì)激素、氯丙嗪），氨基甙類的耳聾，M-R的減少而阿托品心率增加不明顯（僅為青年人的1/5）。第三十七頁，共四十七頁。2、心血管系統(tǒng)的變化對藥效學(xué)的影響老年人心血管系統(tǒng)功能減退，循環(huán)功能儲備、自我調(diào)節(jié)、壓力敏感性下降，對β-R激動與阻斷劑反應(yīng)減弱，故降壓藥易發(fā)生體位低血壓，可能與腺苷酸環(huán)酶活性降低或β-R數(shù)目(shùmù)減少有關(guān)。第三十八頁，共四十七頁。3、內(nèi)分泌系統(tǒng)(xìtǒng)變化對藥效學(xué)的影響

隨年齡增長而受體數(shù)目改變對藥物反應(yīng)產(chǎn)生差異。如糖代謝、骨質(zhì)疏松等。性激素不足發(fā)生更年期綜合征。第三十九頁，共四十七頁。4、免疫系統(tǒng)變化對藥效學(xué)的影響(yǐngxiǎng)隨年齡增長而T細(xì)胞功能降低，B細(xì)胞功能亦降低。因此，老年人易患感染性疾病、免疫性疾病和腫瘤。故體液與細(xì)胞免疫功能降低，可致抗菌藥物失效。5、精神因素對藥效學(xué)的影響第四十頁，共四十七頁。五、老年人合理用藥(yònɡyào)對策1.用藥的一般原則用藥目的應(yīng)使患者受益，權(quán)衡利弊，安全有效。用藥方案簡明，老年人記憶、視力、聽力降低(jiàngdī)，不宜每次>5種藥，因≤5時不良反應(yīng)僅4%，>5時則27.3%，抓主要矛盾。第四十一頁，共四十七頁。小劑量應(yīng)用，從成人(chéngrén)量的1/5～1/4開始，不可超過1/2量。擇時用藥：對消化道有利的藥飯后服利膽健脾藥飯前服按各種疾病和藥物動力學(xué)等擇時給藥第四十二頁，共四十七頁?？刂漂煶蹋皶r停藥，但不同疾病仍應(yīng)長期(chángqī)用藥控制嗜好與注意飲食：煙、酒、茶、糖、牛奶、高脂等。因?qū)λ幬镂铡⒋x有影響。提高用藥的依從性，簡化治療方案，簡單用藥，減少用量和次數(shù)，避免合并用藥。第四十三頁，共四十七頁。2.選藥原則需有明確的用藥指征。了解病史(bìnɡshǐ)和服藥史，先急診為主，后慢，抓主要矛盾，以不用藥為宜。避免應(yīng)用不適老年人的藥物

禁用藥：長效苯二氮卓類、利福平、洋地黃毒甙、復(fù)方抗抑郁藥等。

控制用量藥：地高辛、氟哌啶醇、西咪替丁、雷尼替丁等。

控制療程藥：口服抗生素、三唑侖等。第四十四頁，共四十七頁。選擇(xuǎnzé)合適的劑型

老年宜選顆粒劑型，液體劑型；不宜選用控緩劑型（