農(nóng)藥(nóngyào)合成田宏哲第一頁，共五十五頁。第一章緒論(xùlùn)農(nóng)藥：主要用來防治危害農(nóng)林牧業(yè)的有害生物（害蟲、害螨、線蟲(xiànchónɡ)、病原菌、雜草及鼠類），及調(diào)節(jié)植物生長的化學(xué)藥品。通常也把改善有效成分物理或化學(xué)性狀的各類助劑也包含其內(nèi)。第二頁，共五十五頁。1.從化學(xué)結(jié)構(gòu)看農(nóng)藥(nóngyào)的發(fā)展公元前9世紀(jì)古希臘：硫磺熏蒸(S)古羅馬：砷殺蟲(As)16世紀(jì)：煙堿防治橡皮蟲1867年：亞砷酸銅[Cu3(AsO3)2]，防控科羅拉多甲蟲，第一個(gè)立法農(nóng)藥1885年：波爾多液（CaO+CuSO4）19世紀(jì)末~20世紀(jì)初：石硫合劑(CaO+S)1913年：有機(jī)汞做種子處理劑(RHgX)1932年：二硝基鄰甲苯酚(běnfēn)用做除草劑1934年：福美雙廣譜殺菌劑

第三頁，共五十五頁。1942年:DDT1942年：2,4-D1944年：對硫磷第四頁，共五十五頁。1955~1960年：三氮苯類除草劑1960~1965年：取代(qǔdài)苯類敵草腈、氟樂靈、溴苯腈等第五頁，共五十五頁。1968年：苯并咪唑類殺菌劑1965~1970年：草甘膦20世紀(jì)(shìjì)70年代：擬除蟲菊酯類殺蟲劑第六頁，共五十五頁。農(nóng)藥結(jié)構(gòu)從無機(jī)到有機(jī)從天然到人工(réngōng)種類繁多品種豐富用途多樣第七頁，共五十五頁。農(nóng)藥(nóngyào)中絕大部分品種為有機(jī)化合物，所以農(nóng)藥(nóngyào)合成主要為有機(jī)合成。什么(shénme)是有機(jī)合成？第八頁，共五十五頁。無機(jī)(wújī)農(nóng)藥的特點(diǎn)無機(jī)農(nóng)藥:由天然礦物原料加工制成的農(nóng)藥。如：砷酸鈣、砷酸鉛、硫酸銅、磷化鋁、波爾多液、石灰硫黃合劑等。主要(zhǔyào)成分為無機(jī)化學(xué)物質(zhì)，農(nóng)藥作用單一、品種少、藥效低、且容易發(fā)生藥害，大部分已被有機(jī)農(nóng)藥取代。第九頁，共五十五頁。有機(jī)合成(yǒujīhéchéng)有機(jī)合成：一般指通過一系列有機(jī)反應(yīng)，將一些易得的、廉價(jià)的原料制備成新的、較為復(fù)雜的、更有價(jià)值的有機(jī)化合物的過程。而由較復(fù)雜的有機(jī)物降解(jiànɡjiě)為結(jié)構(gòu)相對簡單的有機(jī)物的過程也屬此列。第十頁，共五十五頁。有機(jī)合成(yǒujīhéchéng)的任務(wù)制備有機(jī)物，特別是具有特殊功能、特殊藥效的新化合物；對天然藥物的結(jié)構(gòu)驗(yàn)證、改造或結(jié)構(gòu)修飾；理論(lǐlùn)研究第十一頁，共五十五頁。農(nóng)藥(nóngyào)合成的任務(wù)運(yùn)用以化學(xué)為基礎(chǔ)的有機(jī)化學(xué)的理論及技術(shù)(jìshù)，研究農(nóng)藥設(shè)計(jì)和合成的原理及方法，不斷研制出高效、低毒、低殘留的農(nóng)藥，并找到各種農(nóng)藥的最佳合成路線及方法，以達(dá)到降低成本、提高生產(chǎn)效益、減少三廢的目的。第十二頁，共五十五頁?；瘜W(xué)合成農(nóng)藥(nóngyào)化學(xué)合成的農(nóng)藥結(jié)構(gòu)復(fù)雜、品種繁多（目前國內(nèi)常用的約300多種以上，國際注冊的品種千余種以上，且每年在逐步增加），生產(chǎn)量大，是目前農(nóng)藥應(yīng)用的主體。應(yīng)用范圍廣、很多品種的藥效高，而且原料來源廣（主要為石油化工產(chǎn)品(chǎnpǐn)），資源豐富。第十三頁，共五十五頁?；瘜W(xué)合成農(nóng)藥(nóngyào)的發(fā)展階段20世紀(jì)50年代中期以前：開創(chuàng)期；20世紀(jì)50年代末---60年代末期：發(fā)展期；20世紀(jì)70年代---至今：高速發(fā)展期?，F(xiàn)階段農(nóng)藥合成的特點(diǎn)：1）高藥效:降低使用量，減少對環(huán)境的污染及治理負(fù)擔(dān)2）環(huán)境要求日益提高，農(nóng)藥管理(guǎnlǐ)及登記越來越嚴(yán)格，新品種發(fā)展速度降低，因毒性或殘留等原因部分老品種禁用。第十四頁，共五十五頁。農(nóng)藥對環(huán)境污染：內(nèi)分泌干擾（EDCs）的干擾功能(gōngnéng)分類EDCs①雌激素干擾(gānrǎo)物③雄激素干擾(gānrǎo)物②甲狀腺干擾物⑤胰島素干擾物④糖皮質(zhì)激素干擾物⑥腎上腺皮質(zhì)激素干擾物

……第十五頁，共五十五頁。按照對EDCs的認(rèn)識程度(chéngdù)分類引自IllinoisEPAEndocrineDiruptorStrategy,1997第十六頁，共五十五頁。天然激素化合物：如植物(zhíwù)激素大豆異黃酮

藥物如類固醇類、己烯雌酚、避孕藥等。工農(nóng)業(yè)用原料、產(chǎn)品及排放(páifànɡ)的廢棄物工業(yè)原料：如某些溶劑（如壬基酚）、增塑劑農(nóng)用物資：如某些殺蟲劑、除草劑、塑料薄膜生活用品：如塑料、油漆、室內(nèi)殺蟲劑醫(yī)用塑料器具：如塑料輸液器汽車尾氣、垃圾焚燒環(huán)境(huánjìng)中EDCs的來源第十七頁，共五十五頁。

暴露途徑：呼吸道、消化道、皮膚(pífū)、血液（如輸液、透析）暴露(bàolù)水平：多種EDCs的暴露，水平難以確定人群(rénqún)EDCs暴露

蓄積效應(yīng)：多數(shù)EDCs能蓄積在體內(nèi)脂肪組織，而且在應(yīng)激、妊娠及營養(yǎng)不良時(shí)釋放出來進(jìn)入血液生物富集：多數(shù)EDCs沿食物鏈富集，如DDT濃度在各營養(yǎng)級間呈幾何級數(shù)增長第十八頁，共五十五頁。發(fā)育(fāyù)異常生殖(shēngzhí)障礙出生(chūshēng)缺陷某些癌癥……EDCs的有害效應(yīng)第十九頁，共五十五頁。EDCs對動(dòng)物(dòngwù)的有害效應(yīng)Missinglimbs第二十頁，共五十五頁。Theyhaveextralimbs第二十一頁，共五十五頁。Missingeyes第二十二頁，共五十五頁。有機(jī)氯農(nóng)藥與兒童期腫瘤(zhǒngliú)的關(guān)系機(jī)制：父母于孕前或孕期暴露于有機(jī)氯農(nóng)藥(nóngyào)，而導(dǎo)致父母生殖細(xì)胞變性、遺傳物質(zhì)改變或在激素和免疫功能方面改變，從而導(dǎo)致兒童期內(nèi)分泌相關(guān)腫瘤發(fā)生。人群研究1970年~1996年有關(guān)使用有機(jī)氯殺蟲劑與兒童期腫瘤的關(guān)系的研究提示：經(jīng)常性的職業(yè)暴露和家庭使用殺蟲劑與兒童期的白血病和腦瘤有關(guān)，其他相關(guān)的腫瘤有Wilm’s腫瘤，Ewing’s腫瘤和生殖細(xì)胞腫瘤。第二十三頁，共五十五頁?；瘜W(xué)合成農(nóng)藥(nóngyào)發(fā)展趨勢新品種的發(fā)展，尤其(yóuqí)是具有特異性能的新品種；提高合成農(nóng)藥的質(zhì)量，由低純度的粗制品向精細(xì)化工品發(fā)展；更新篩選方法，提高新化合物的命中率，“生物農(nóng)藥”，“環(huán)境和諧農(nóng)藥”發(fā)展。第二十四頁，共五十五頁。有機(jī)氯殺蟲劑的問世(wènshì)有機(jī)合成農(nóng)藥出現(xiàn)的一個(gè)重要標(biāo)志是繆勒（P.Müller)于1939年發(fā)現(xiàn)了人工合成的有機(jī)氯殺蟲劑滴滴涕，具有優(yōu)異(yōuyì)的廣譜殺蟲作用：英國的法拉第（M.Faraday)于1925年首次合成了六六六，但在1945年（英國）和1942年（法國(fǎɡuó)）才相繼發(fā)現(xiàn)其具有殺蟲活性。第二十五頁，共五十五頁。有機(jī)磷殺蟲劑的出現(xiàn)(chūxiàn)20世紀(jì)40年代(niándài)初，出現(xiàn)了另一類重要的殺蟲劑：有機(jī)磷殺蟲劑，由德國拜耳公司（Bayer）施拉德研究小組開發(fā)。1943年第一個(gè)商品化的有機(jī)磷殺蟲劑特普（TEPP）投入市場，用于農(nóng)業(yè)害蟲防治。第二十六頁，共五十五頁。有機(jī)磷殺蟲劑是我國應(yīng)用最廣的殺蟲劑，品種繁多，性能(xìngnéng)也差別很大；殺蟲譜寬：可防治多種農(nóng)林害蟲，也可防治衛(wèi)生害蟲，及家畜、寄生蟲；殺蟲方式多樣化：大多數(shù)具有觸殺和胃毒作用，有些具有內(nèi)吸或滲透作用，個(gè)別具有熏蒸作用。殺蟲機(jī)理是抑制害蟲體內(nèi)的膽堿酯酶活性，破壞神經(jīng)系統(tǒng)的傳導(dǎo)，引起神經(jīng)系統(tǒng)中毒癥狀，導(dǎo)致死亡。缺點(diǎn)(quēdiǎn)：對環(huán)境危害大，殘留時(shí)間長。部分品種已被禁用。第二十七頁，共五十五頁。我國農(nóng)藥(nóngyào)領(lǐng)域的發(fā)展概況從無到有從仿制到創(chuàng)制(chuàngzhì)從跟蹤到自主創(chuàng)新第二十八頁，共五十五頁。2.農(nóng)藥合成(héchéng)概述2.1概念：是利用化學(xué)方法將單質(zhì)、簡單的無機(jī)物或有機(jī)物制備成具有農(nóng)藥功能的物質(zhì)的過程(guòchéng)。

農(nóng)藥合成包括兩個(gè)領(lǐng)域：

原藥的工業(yè)生產(chǎn)和新農(nóng)藥的開發(fā)。第二十九頁，共五十五頁。2.2先導(dǎo)(xiāndǎo)化合物（Leadcompound）2.2.1概念：是指通過生物測定，從眾多的化合物中發(fā)現(xiàn)和選定的具有(jùyǒu)某種農(nóng)藥活性的新化合物，一般具有(jùyǒu)新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)，并有衍生化和改變結(jié)構(gòu)的發(fā)展?jié)摿?，可以用作起始研究模型，?jīng)過結(jié)構(gòu)優(yōu)化，開發(fā)出受專利保護(hù)的農(nóng)藥品種。第三十頁，共五十五頁。（1）經(jīng)驗(yàn)篩選：創(chuàng)制農(nóng)藥的基本方法，能發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)新穎和作用(zuòyòng)機(jī)制獨(dú)特的農(nóng)藥。（2）類推合成：me-toomolecules,成功率高，省力。（3）天然產(chǎn)物模型：成功率較高，但大多結(jié)構(gòu)復(fù)雜，合成困難很大。（4）生物合理設(shè)計(jì)：針對某一生化過程中的關(guān)鍵靶標(biāo)合理設(shè)計(jì)其抑制劑。2.2.2先導(dǎo)(xiāndǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)途徑第三十一頁，共五十五頁。經(jīng)驗(yàn)(jīngyàn)篩選敵草隆敵草腈無除草(chúcǎo)活性滅幼脲除蟲脲特異(tèyì)殺蟲活性第三十二頁，共五十五頁。類同(lèitónɡ)合成氯磺隆甲磺隆豆磺隆嘧磺隆單嘧磺隆第三十三頁，共五十五頁。天然(tiānrán)產(chǎn)物模型毒扁豆堿氨基甲酸酯類殺蟲劑沙蠶(shācán)毒素殺螟丹殺蟲雙第三十四頁，共五十五頁。除蟲菊素Ⅰ氯氰菊酯溴氰菊酯煙堿(yānjiǎn)吡蟲啉第三十五頁，共五十五頁。第三十六頁，共五十五頁。2.3小試(xiǎoshì)研究（1）選擇合成路線(lùxiàn):原料來源設(shè)備條件能源消耗反應(yīng)收率成本核算第三十七頁，共五十五頁。（2）合成條件優(yōu)化:原料配比投料順序催化種類物料(wùliào)濃度反應(yīng)溫度反應(yīng)壓力第三十八頁，共五十五頁。（3）測定和合成有關(guān)的理化數(shù)據(jù)(shùjù)：熱量、黏度（4）制定原料、中間體、產(chǎn)品的分析方法（5）進(jìn)行物料能量衡算，初步評價(jià)其經(jīng)濟(jì)效益（6）提供樣品，進(jìn)行田間藥效試驗(yàn)和安全性評價(jià)第三十九頁，共五十五頁。2.4中試(zhōnɡshì)研究（1）驗(yàn)證小試研究結(jié)果（2）建立一定規(guī)模的中試試驗(yàn)裝置：考驗(yàn)工藝流程的合理性和操作條件的可靠性，測定物料平衡、熱量平衡及制定過程控制方案。（3）主要設(shè)備材質(zhì)選擇和設(shè)備選型（4）較長周期穩(wěn)定和連續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)(yùnzhuǎn)（5）三廢治理方案（6）原材料、中間體及產(chǎn)品分析方法和建立產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（7）產(chǎn)品應(yīng)用研究（8）中試技術(shù)及中間評價(jià)（9）基礎(chǔ)設(shè)計(jì)與最終評價(jià)第四十頁，共五十五頁。小試(xiǎoshì)研究中試(zhōnɡshì)試驗(yàn)基礎(chǔ)(jīchǔ)設(shè)計(jì)概念設(shè)計(jì)基礎(chǔ)研究工業(yè)規(guī)模過程控制新農(nóng)藥研究開發(fā)過程第四十一頁，共五十五頁。第四十二頁，共五十五頁。第四十三頁，共五十五頁。第四十四頁，共五十五頁。第四十五頁，共五十五頁。第四十六頁，共五十五頁。第四十七頁，共五十五頁。第四十八頁，共五十五頁。第四十九頁，共五十五頁。第五十頁，共五十五頁。第五十一頁，共五十五頁。第五十二頁，共五十五頁。第五十三頁，共五十