血清硫腦苷脂在心血管系統(tǒng)中的應用研究進展血清硫腦苷脂在心血管系統(tǒng)中的應用研究進展【本文關鍵詞語】硫腦苷脂；心血管系統(tǒng)；應用血脂代謝異常是動脈硬化性心血管病的主要致病因素。傳統(tǒng)的血脂代謝異常表現(xiàn)為高膽固醇血癥，高三酰甘油血癥，低高密度脂蛋白膽固醇血癥，高低密度脂蛋白膽固醇血癥，以及上述情況的不同組合。而最新研究顯示除了以上血脂代謝異常，血清硫腦苷脂代謝異常很可能成為影響心血管疾病的另一種新的危險因素［1］。1硫腦苷脂的構成與分布硫腦苷脂(sulfatide)是一種酸性鞘糖脂，它的構成構造包含神經(jīng)酰胺，半乳糖和硫酸鹽三部分。它的直接前體是半乳糖基神經(jīng)酰胺〔galcer〕，由半乳糖基神經(jīng)酰胺在半乳糖基的第3個炭環(huán)上結合硫酸基構成。根據(jù)其神經(jīng)酰胺殘基上脂肪酸鏈的長度和飽和度分成不同的亞型。硫腦苷脂被發(fā)現(xiàn)廣泛存在于神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝臟、脾臟、胃、小腸和血清中［2］。作為一種體內(nèi)正常大量存在的脂類，很多研究表示清楚硫腦苷脂在它所存在的組織和器官具有主要生理功能。比方在神經(jīng)系統(tǒng)中硫腦苷脂代謝異常能夠引起異染性白質腦病，在腎臟能夠調(diào)節(jié)na+k+atp酶的活性，在胃中能夠調(diào)節(jié)h+的泵功能。自從血清硫腦苷脂被發(fā)現(xiàn)具有抑制凝血因子ⅹa活性，能夠延長血液凝固時間［3］，而且大量存在于哺乳動物以及人體中后［2］。血清硫腦苷脂在循環(huán)系統(tǒng)中病理生理作用的研究、十分是它與人類心血管病的關聯(lián)研究正成為科學界的熱門研究領域之一。2血清硫腦苷脂在心血管系統(tǒng)中的病理生理作用1961年，wago報道了血清硫腦苷脂能夠抑制凝血因子ⅹa的功能而發(fā)揮抗凝抗血栓作用。從此掀開了血清硫腦苷脂在心血管系統(tǒng)中病理生理作用研究的序幕。2080年代起，研究發(fā)現(xiàn)血清硫腦苷脂是各類哺乳動物、包含人類血清脂蛋白中的一種重要糖脂。當發(fā)生動脈粥樣硬化病變時，血清硫腦苷脂濃度顯著增高，而且，硫腦苷脂在動脈粥樣硬化斑塊及增厚的硬化動脈管壁中大量集聚［4］。在動物實驗中，外源性血清硫腦苷脂被注入體內(nèi)后能夠明顯延長凝血時間，同時還能夠使血清中三酰甘油的濃度顯著降低［5］。其機制可能為血清硫腦苷脂構成的微團能夠和血液中膠原纖維特異性結合構成復合物〔400mmol血清硫腦苷脂結合一個膠原纖維分子〕，進而抑制了血液凝固時所必須的纖維膠體的構成和血小板的聚集功能。而且血清硫腦苷脂的抗凝作用獨立于抗凝血酶原ⅲ，它能在抗凝血酶原ⅲ不存在的條件下抑制凝血酶原和凝血因子ⅹa活性。而造成血清中甘油三酯的濃度顯著降低的原因可能為血清硫腦苷脂具有激活脂蛋白脂酶和肝中甘油三酯脂酶的功能［6］。有研究者發(fā)現(xiàn)血清硫腦苷脂作為l選擇素和p選擇素的配體［7］，能夠競爭性結合血小板，進而抑制血小板的聚集功能［8］。但另一些研究又揭示了血清硫腦苷脂影響血液凝固功能又有其本身的復雜性，它在生理狀況下能夠展現(xiàn)抗凝，抗血小板活性。而在病理狀況下，硫腦苷脂反過來又會促進血液的凝固進程。其機制可能如下：在生理狀況下，血清硫腦苷脂能夠抑制凝血因子ⅹa的活性，并競爭性抑制血液中纖維膠體的構成和血小板的聚集功能而發(fā)揮抗凝抗血栓作用。而在病理狀況下，比方在血管內(nèi)皮破損時，隨著機體內(nèi)電離環(huán)境的改變，血清硫腦苷脂由于其外表的負離子基團能夠激活凝血因子?而發(fā)揮促凝作用［9，10］。以上研究表示清楚了血清腦硫苷脂作為機體中血清脂蛋白的一種正常成分。能夠調(diào)節(jié)內(nèi)源性凝血途徑而影響血液的凝固和血栓的構成，固然其詳細機制尚未完全明了；血清腦硫苷脂可以以調(diào)節(jié)血清中三酰甘油的代謝。以上作用使血清硫腦苷脂可能成為影響心血管系統(tǒng)病理生理的主要內(nèi)源性因子。3血清硫腦苷脂與人類心血管病的關聯(lián)有了充足的理論根據(jù)和動物學實驗基礎，血清硫腦苷脂與人類心血管病的關聯(lián)研究長時間以來卻一直沒有進展。原因之一是由于倫理學的限制，外源性血清硫腦苷脂不可能實驗性的直接作用于人體。原因之二是沒有精確可行的技術和方法能夠直觀的觀測人體在生理和病理條件下本身血清硫腦苷脂質和量的變化，以前的血清硫腦苷脂測定技術由于需要樣本量大、耗時長、精確度低、只能定量不能定性測定等缺點限制了血清硫腦苷脂與人類心血管病關聯(lián)研究的進展。所以能夠直觀的觀測人體在生理和病理條件下本身血清硫腦苷脂質和量的變化成為解決它與人類心血管病關聯(lián)研究的突破點?；谶@一點，近期li等［11］開發(fā)了能夠適用于臨床與實驗研究的血清硫腦苷脂高效檢測技術。這一方法為血清硫腦苷脂與人類心血管病關聯(lián)研究提供了有力武器。由于它能夠利用微量血清〔50l〕在短時間內(nèi)對大樣本進行定量、定性測定。利用此測定方法，li等［11］初次發(fā)現(xiàn)了正常人類血清硫腦苷脂的濃度范圍是〔8.21±1.50〕nmol/ml，而且分為七種亞型，分別為：d18:2,sphingadienine;d18:1,(4e)sphingenine;d18:0,sphinganine;t18:0,4dhydroxysphinganine;d20:1,4eicosasphingenine;d20:0,4eicosasphinganine;t20:0,4dhydroxyicosasphinganine。hu等［8］對心血管病的高危人群長期腎透析患者進行了血清硫腦苷脂觀察分析，結果發(fā)現(xiàn)長期腎透析患者人群中的濃度〔3.58±1.18〕nmol/ml顯著低于群的濃度〔8.21±1.50〕nmol/ml(p0.01)，而且在比照伴有心血管疾患的長期腎透析患者人群和不伴有心血管疾患的長期腎透析患者人群后，只要血清硫腦苷脂與心血管疾患的發(fā)生表現(xiàn)出特異性的統(tǒng)計學差別：伴有心血管疾患人群的血清硫腦苷脂濃度〔2.85±0.67〕nmol/ml顯著低于不伴有心血管疾患人群的血清硫腦苷脂濃度〔4.01±1.22〕nmol/ml(p0.01)。而其他影響心血管疾患的傳統(tǒng)危險因素，比方總膽固醇濃度、三酰甘油濃度、高密度脂蛋白膽固醇濃度、血鈣濃度、血磷濃度在長期腎透析患者中都沒有表現(xiàn)出統(tǒng)計學的差別。所以血清硫腦苷脂很可能是優(yōu)于傳統(tǒng)心血管因子的一種新奇因子［1］。此項研究第一次直觀證明了血清硫腦苷脂與人類心血管疾患的可能關聯(lián)。固然此項研究有樣本量小、研究對象特異性不突出等缺點，但它創(chuàng)始了血清硫腦苷脂與人類心血管病疾患關聯(lián)研究的第一步?！疽韵聻閰⒖嘉墨I】1hur,lig,kamijoy,etsulfatidesasanovelbiomarkerforcardiovasculardiseaseinpatientswithendstagerenalonjj,2007,24:565571.2ostrowskisg,szakalc,kozolej,etaryionmsimagingoflipidsinpicolitervialswithabuckminsterfullereneionchem,2005,77:61906196.3idam,satoha,matsumotoi,etannexinvbindstosulfatide:contributiontoregulationofbloodcoagulation.jbiochem,2004,135:583588.4haraa,taketomitideasamajorglycosphingolipidinwhhlrabbitserumlipoproteinsanditsanticoagulantjbiochembiophys,1993,30:353357.5idam,satoha,matsumotoi,etannexinvbindstosulfatide:contributiontoregulationofbloodcoagulation.jbiochem,2004,135:583588.6ramakrishnanh,hedayatikk,lüllmannrauchr,etsingsulfatidesynthesisinmyelinformingcellsofarylsulfataseadeficientmicecausesdemyelinationandneurologicalsymptomsreminiscentofhumanmetachromaticleukodystrophy.jneurosci，2007,27:94829490.7shimazawam,kondok,harah,etides,landpselectinligands,exacerbatetheintimalhyperplasiaoccurringafterendothelialjpharmacol,2005,520:118126.8mertenm,thiagarajanforsulfatidesinplateletation,2001,104:29552960.9kyogashimaroleofsulfatideinthrombogenesisandbiochembiophys,2004,426:157162.10kyogashimam,onayaj,haraa,etdictoryfunctionsofsulfatideinthebloodcoagulationsystemas