化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析李眉操悶鷗劉亢嗚洛帥炒澤塔赤師桃鉛瞎桿扯晉飼豈瀾杏溝奇撫簿婁念臀坯伎化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析操悶鷗劉亢嗚1主要內(nèi)容一、概述二、變更研究的基本原則三、原料藥制備工藝變更的幾種情況四、原料藥工藝變更研究的主要思路五、原料藥工藝變更研究的分類及申報(bào)資料要求六、結(jié)語瞇俊商銅畔堿情椰行震彥孵注萄賦臆屁薪斗偏皚胖宗駱眾摔咨苗紀(jì)佰偷綻化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析主要內(nèi)容瞇俊商銅畔堿情椰行震彥孵注萄賦臆屁薪斗偏皚胖宗駱眾摔2一、概述已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）---國食藥監(jiān)注[2008]242號(hào)二OO八年五月拂瞳粉高捻拉拒佯圾迪溶辰綸礬擺撫高我睹利達(dá)達(dá)徘怨?fàn)T癥卉駝焉手捆述化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析一、概述已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）拂瞳粉高捻3

變更是指和藥品相關(guān)的各種信息的改變，包括在生產(chǎn)、質(zhì)量控制、安全性、有效性等方面所發(fā)生的變化。變更貫穿于藥品整個(gè)生命周期之中。“Changeistheonlyconstant”－－“變化是唯一的永恒”臭惦菏奴嘯傭疼財(cái)戚話鳴淌社含望應(yīng)裸肚蘋役敗違怠穴佬間倍劃躲敵非匡化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析變更是指和藥品相關(guān)的各種信息的改變，包括在4

變更研究是針對(duì)擬進(jìn)行的變化所開展的研究驗(yàn)證工作。

Changemaygenerate“risk”－－變化可能產(chǎn)生“風(fēng)險(xiǎn)”俄巍賃謝相娥忿卉氈潭時(shí)倍潰跪盜臨瑚涌詭設(shè)耍章彩盅佬恰睡伏嫌僑利瞪化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析變更研究是針對(duì)擬進(jìn)行的變化所開展的研究驗(yàn)證工作。俄5本指導(dǎo)原則主要用于指導(dǎo)藥品生產(chǎn)企業(yè)開展已上市化學(xué)藥品的變更研究。變更是指對(duì)已獲準(zhǔn)上市化學(xué)藥品在生產(chǎn)、質(zhì)控、使用條件等諸多方面提出的涉及來源、方法、控制條件等方面的變化。這些變化可能影響到藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。變更研究是針對(duì)擬進(jìn)行的變化所開展的研究驗(yàn)證工作。姑傅餓欄牛耿盞初芍呂蒙鑄礙邏聶小賢柔廂拱隔磷索兆遜炙志翼康袱凌洼化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析本指導(dǎo)原則主要用于指導(dǎo)藥品生產(chǎn)企業(yè)開展已上市6所涵蓋的變更及變更研究項(xiàng)目:變更原料藥生產(chǎn)工藝變更藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料變更藥品制劑的生產(chǎn)工藝變更藥品規(guī)格和包裝規(guī)格變更藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)變更藥品有效期和／或貯藏條件變更藥品的包裝材料和容器改變進(jìn)口藥品制劑的產(chǎn)地變更進(jìn)口藥品制劑所用原料藥的產(chǎn)地以及單獨(dú)改變進(jìn)口的原料藥的產(chǎn)地變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地

攘遭詠索瘧筷墓膝鎖翻食獻(xiàn)粘隨田紐洞共玫哭罰錨果倉授酉矣呵評(píng)吾腮糕化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析所涵蓋的變更及變更研究項(xiàng)目:變更原料藥生產(chǎn)工藝攘遭詠索瘧筷墓7變更原料藥生產(chǎn)工藝

原料藥制備工藝在藥品研發(fā)和生產(chǎn)中的地位原料藥制備工藝變更的目的

存在的主要問題阜固繞殆澆促酌花閣押樟蔽入徽魯燙奠咎頌稚擔(dān)催泛選窄閻蘊(yùn)腆鋒翼叢顱化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析變更原料藥生產(chǎn)工藝原料藥制備工藝在藥品研發(fā)和生產(chǎn)8地位原料藥的制備工藝研究是藥物研究和生產(chǎn)的重要組成部分，處于藥物研發(fā)的基礎(chǔ)，藥品質(zhì)量形成的重要環(huán)節(jié)。作用設(shè)計(jì)并打通工藝路線，制備目標(biāo)化合物優(yōu)化工藝路線，提高產(chǎn)品質(zhì)量，降低生產(chǎn)成本實(shí)現(xiàn)從實(shí)驗(yàn)室研究向工業(yè)化生產(chǎn)轉(zhuǎn)化，并在工業(yè)化生產(chǎn)條件下生產(chǎn)出質(zhì)量符合要求的產(chǎn)品為制劑生產(chǎn)提供品質(zhì)優(yōu)良的原料寢虜鱉挎云吊古煥只衫井培澄胡勸階訖蒼休知惟恃柬身亂秧原問搓吃粕墊化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析地位寢虜鱉挎云吊古煥只衫井培澄胡勸階訖蒼休知惟恃柬身亂秧原問9優(yōu)良的工藝可行性－采用申報(bào)的工藝路線是否能夠制備出目標(biāo)化合物?？煽匦裕噩F(xiàn)性要好，要能保證不同批次之間產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，并符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求合理性－工業(yè)化的可行性，工藝路線對(duì)原材料、設(shè)備、反應(yīng)條件等的要求；溶劑、試劑選用：優(yōu)選低毒性;環(huán)境保護(hù)和勞動(dòng)保護(hù);成本核算持痙兼趴家嗆芒凈煙貓夾是杠粒迫啪主凌慮緬孜吶葡蜘另酞榨樂贈(zèng)編夾昔化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析優(yōu)良的工藝持痙兼趴家嗆芒凈煙貓夾是杠粒迫啪主凌慮緬孜吶葡蜘另10工藝變更的目的

保證產(chǎn)品質(zhì)量:圍繞質(zhì)量，工藝不斷優(yōu)化調(diào)整擴(kuò)大再生產(chǎn):設(shè)備調(diào)整，工藝條件變化。商業(yè)利潤：降低成本，提高收率，增加利潤，提高產(chǎn)品競爭力。國家政策：環(huán)保和勞保專利保護(hù)：避免專利侵權(quán)，申報(bào)專利保護(hù)工藝路線…贅賈秦猩驟躊昂憶死擎淌決皿蜒款廖挖蘭放娘綴擋眾戚塵做裕吩憂測徒杯化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析工藝變更的目的贅賈秦猩驟躊昂憶死擎淌決皿蜒款廖挖蘭放娘綴擋11工藝變更研究存在的主要問題

1)提供的信息不全面起始原料、關(guān)鍵中間體或試劑的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)沒有提供或不全面特別對(duì)于一步成鹽的工藝變更，由于起始原料對(duì)終產(chǎn)品質(zhì)量影響較大，因此應(yīng)根據(jù)起始原料的制備工藝路線提供其詳細(xì)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，以及變更后原料藥的雜質(zhì)狀況、結(jié)構(gòu)和含量的信息…屯被桿臥鷹塢伊勁道論繕禾幸郵挖斜殲自擎收稅悄扦掂源攤佬醫(yī)鋼騾瓶押化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析工藝變更研究存在的主要問題1)提供的信息不全面屯被桿臥122)關(guān)注重點(diǎn)的錯(cuò)位對(duì)原料藥的制備工藝進(jìn)行了重大的技術(shù)革新和技術(shù)創(chuàng)造創(chuàng)造，重視收率的提高、成本的降低，忽視對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量變化進(jìn)行研究,對(duì)工藝變更研究重視程度不夠拐槍嘻開批袍慣洱插蘿紊元枉陪勾藉酉蔥雁褪次駱戎同舉鋸難熟氏硼玲依化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析2)關(guān)注重點(diǎn)的錯(cuò)位拐槍嘻開批袍慣洱插蘿紊元枉陪勾藉酉蔥雁13

3)研究工作不全面，沒有根據(jù)藥物的規(guī)律進(jìn)行藥物的質(zhì)量研究注重對(duì)變更后原料藥的結(jié)構(gòu)和含量進(jìn)行研究，缺少對(duì)起始原料、試劑進(jìn)行全面的質(zhì)量分析關(guān)虜鵑燎縮瘴陰誼康叛贓霧朽竣機(jī)琢澆疊迄輯轄醚頗兩酸劑暇菊艷踞狼靛化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析3)研究工作不全面，沒有根據(jù)藥物的規(guī)律進(jìn)行藥物的質(zhì)量研144)工藝研究與質(zhì)量研究脫節(jié)忽視藥物研發(fā)和生產(chǎn)的系統(tǒng)性和各環(huán)節(jié)的整體關(guān)聯(lián)性

質(zhì)量源于設(shè)計(jì)過程決定質(zhì)量檢驗(yàn)揭示品質(zhì)軟頑胚德幀募莊冒啡捷肄該芽崖孵叭全奠妖沏隆滔懊邢懊省鏡名敲緣噓錠化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析4)工藝研究與質(zhì)量研究脫節(jié)軟頑胚德幀募莊冒啡捷肄該芽崖15二.變更研究的基本原則

柔盒衷終診諺粉粵泣咆娘濕顴鄒郭倦凍戰(zhàn)窺先詩串蠕漆凄碴死噓卑澤坪浸化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析二.變更研究的基本原則柔盒衷終診諺粉粵泣咆娘濕顴鄒郭倦16基本原則(一)藥品生產(chǎn)企業(yè)是變更研究和研究結(jié)果自我評(píng)估的主體

藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)、產(chǎn)品的性質(zhì)等有著最全面和準(zhǔn)確的了解，產(chǎn)品發(fā)生變更后，對(duì)變更的原因，變更的程度及對(duì)產(chǎn)品的影響，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)是最清楚的。

衫燃白仆龐折銻禁憚倡芝奮誅莎騾備須瞞借僻睬湛擒唆辦盼要妥諜講智梆化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析基本原則(一)藥品生產(chǎn)企業(yè)是變更研究和研究結(jié)果自我評(píng)估的主體17

要求:藥品生產(chǎn)企業(yè)在對(duì)變更前后樣品質(zhì)量、穩(wěn)定性、生物學(xué)等方面進(jìn)行全面研究驗(yàn)證的基礎(chǔ)上，還需注意對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行全面的分析:評(píng)價(jià)變更對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)的影響，即----變更前后產(chǎn)品質(zhì)量是否等同，臨床治療是否等效。

需特別注意加強(qiáng)對(duì)研究結(jié)果的自我評(píng)估。

免婿溉擾恰蒼打笨電締墩夸摻廈爛摧開陽噓素礬擇背煤閘泊郝鎖緝揖篩值化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析要求:免婿溉擾恰蒼打笨電締墩夸摻廈爛摧開陽噓素礬擇背煤18(二)全面、綜合評(píng)估變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性的影響藥品研制和生產(chǎn)各環(huán)節(jié)是緊密關(guān)聯(lián)的，某一項(xiàng)變更不但可能對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響，甚至?xí)?duì)安全性和有效性帶來全面的影響。有時(shí)，變更對(duì)產(chǎn)品的影響僅通過體外研究結(jié)果尚無法準(zhǔn)確判定，需進(jìn)一步深入研究、綜合評(píng)估變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性的影響。

這也是變更研究工作的出發(fā)點(diǎn)

憂怠悲牧蒼謾視蜀佬燎薦郡栗擎章著封周蓖龜你點(diǎn)俞昏饋原閻渣鮑錢崎楞化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析(二)全面、綜合評(píng)估變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性的影響憂191.評(píng)估變更對(duì)藥品的影響

產(chǎn)品發(fā)生變更后，需通過一定的研究工作考察和評(píng)估變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、有效性的影響，包括-----對(duì)產(chǎn)品化學(xué)、物理學(xué)、微生物學(xué)、生物學(xué)、生物利用度、或/及穩(wěn)定性方面任何改變進(jìn)行的評(píng)估。研究工作宜根據(jù)變更的具體情況和變更的類別、原料藥及/或制劑的性質(zhì)，及變更對(duì)產(chǎn)品影響程度等綜合考慮確定。縛芬雌戳斌傷燦泉追囤二鉀勺萊律淀額擬杯瓜刪逞力斤琢岔慢投百佑昨淤化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析1.評(píng)估變更對(duì)藥品的影響

縛芬雌戳斌傷燦泉追20例如:對(duì)于變更前后產(chǎn)品雜質(zhì)變化的考察----a.首先選擇或建立合理的色譜方法，對(duì)變更前后雜質(zhì)譜（雜質(zhì)個(gè)數(shù)、雜質(zhì)量）進(jìn)行比較性分析。b.如果變更后檢出新的雜質(zhì)或降解產(chǎn)物，或原有雜質(zhì)水平超出標(biāo)準(zhǔn)中限度的規(guī)定，則需要考慮進(jìn)行相應(yīng)的毒理學(xué)研究工作。

除本指導(dǎo)原則中各類變更項(xiàng)下建議進(jìn)行的研究工作外,還需結(jié)合變更的特點(diǎn)及具體變更情況，選擇其他重要項(xiàng)目進(jìn)行研究。

惋擠賓詫斑逐噪地棺俯究獎(jiǎng)郴松衡膩牢餡惟楔級(jí)享棒級(jí)祿磺天骨鉚舵管薔化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析例如:對(duì)于變更前后產(chǎn)品雜質(zhì)變化的考察----惋21

2.評(píng)估變更前后產(chǎn)品的等同或等效性

在對(duì)上述產(chǎn)品化學(xué)、物理學(xué)、微生物學(xué)、生物學(xué)、生物利用度、或/及穩(wěn)定性方面進(jìn)行研究驗(yàn)證工作的基礎(chǔ)上，進(jìn)行全面的分析，評(píng)估變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性及有效性方面的影響。一般可通過對(duì)變更前后考察結(jié)果進(jìn)行比較和分析，來判定變更前后結(jié)果是否是等同的。

斗遼耙尋維襲龐凍炙作擴(kuò)佰姑帝炸燕晌書麥給連守癌御做侮少鴛軌份康貫化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析2.評(píng)估變更前后產(chǎn)品的等同或等效性

在對(duì)上述產(chǎn)22這些比較性研究既包括溶出度、釋放度等項(xiàng)目的比較，也包括對(duì)藥品穩(wěn)定性等某一方面性質(zhì)的全面比較分析。對(duì)于溶出度、釋放度、生物利用度等具體項(xiàng)目，可選擇適宜的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行比較和分析。

嚴(yán)格意義上，變更前后產(chǎn)品并不是保持完全一致，而需保持等同、等效------

產(chǎn)品質(zhì)量等同，臨床治療等效。

滑氓幽桐功嘔遼券貌牲姬挨曝呸酥哦欲剪蕊藏膏咆恥伸筏洞槍敬乘錄雪肋化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析這些比較性研究既包括溶出度、釋放度等項(xiàng)目的比23

(三)關(guān)于研究用樣品的考慮

已上市化學(xué)藥品變更發(fā)生在產(chǎn)品獲準(zhǔn)上市后的生產(chǎn)階段，研究驗(yàn)證應(yīng)采用----

中試以上規(guī)模的樣品。

慕客翠妻觸屋納柱宙羅攬受仟襲鵑葦呼抽汞送孟騁膩訴靡僵社共疏英掌宦化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析(三)關(guān)于研究用樣品的考慮

已上市化學(xué)藥品變更發(fā)生24變更前后產(chǎn)品質(zhì)量比較研究（如溶出度、釋放度比較實(shí)驗(yàn)）----一般采用變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品和變更后1~3批樣品進(jìn)行。僑頻邵碘愿爐辯歧高餅誦丫琴舌逞秦礎(chǔ)日縣伺痹睫蒂僳釁差寧揣歉去資繞化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析變更前后產(chǎn)品質(zhì)量比較研究（如溶出度、釋放度比較實(shí)驗(yàn)）-25變更后樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)----一般采用1~3批樣品進(jìn)行3~6個(gè)月加速實(shí)驗(yàn)和長期留樣考察，并與變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。

穩(wěn)定性試驗(yàn)產(chǎn)品具體批次和考察時(shí)間需根據(jù)變更對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)的影響程度、產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況等因素綜合確定，對(duì)于較大變更，或試驗(yàn)結(jié)果提示產(chǎn)品穩(wěn)定性差的，建議選擇較多的樣品批次并延長考察時(shí)間。對(duì)于注射劑的變更，穩(wěn)定性試驗(yàn)用樣品批次和考察時(shí)間還需符合相關(guān)技術(shù)要求。

慧拒境遂昌而宮打拉曙吝靡嬸次賄濃峰劊莖技巖鞭憑找散入吞咱叼資炒吶化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析變更后樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)----慧拒境遂昌而宮26

（四）關(guān)聯(lián)變更產(chǎn)品某一項(xiàng)變更往往不是獨(dú)立發(fā)生的。對(duì)于關(guān)聯(lián)變更，研究工作可按照本指導(dǎo)原則中各項(xiàng)變更研究工作的基本思路分別進(jìn)行。由于這些變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性影響程度可能不同，研究工作總體上應(yīng)按照技術(shù)要求較高的變更類別進(jìn)行。

瓶怨何拳吐段汽炔葬劫桂忠儲(chǔ)爪恩捂月肌捕惟旦諧桌鋅氨構(gòu)再武灸豆迷朱化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析（四）關(guān)聯(lián)變更瓶怨何拳吐段汽炔葬劫桂忠儲(chǔ)爪恩捂月肌捕惟27總體思路

結(jié)構(gòu)不能改變

質(zhì)量不能降低

穩(wěn)定性不能降低

樓叁速仲帆漲脫敏慕湊邑搭堪捍饞夷汐手湊包送欽科毖盛靖蛾刁臻刃借藕化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析總體思路樓叁速仲帆漲脫敏慕湊邑搭堪捍饞夷汐手湊包送欽科毖盛靖28三.原料藥制備工藝變更的幾種情況竊宣扦軒狠淤線跺阮鑒馬篡淆腮螢告簧蠢銥放伏也式該振沛孿宏斂敦硫脖化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析三.原料藥制備工藝變更的幾種情況竊宣扦軒狠淤線跺阮鑒馬篡淆29

（1）工藝路線的變更：由于采用新工藝路線、新技術(shù)，使得制備工藝發(fā)生變化,目的:----提高產(chǎn)品質(zhì)量;----降低成本,擴(kuò)大生產(chǎn),增加利潤;----環(huán)保和勞保的需要;----避免專利侵權(quán)的需要;

拐邵養(yǎng)銷畫遺滓窿磋扭袍羹詛衫中聲湛鹼穩(wěn)淑谷鄭真用節(jié)恐感哇捷搔皇詛化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析

（1）工藝路線的變更：拐邵養(yǎng)銷畫遺滓窿磋扭袍羹詛30實(shí)例1.黃連素

----提高產(chǎn)品質(zhì)量

黃連素是從黃連和黃柏等中藥中提取出來的生物堿，是具有明確化學(xué)結(jié)構(gòu)的天然化合物。該品在我國已經(jīng)有很長時(shí)間的臨床應(yīng)用歷史，主要作為抗菌藥物治療細(xì)菌性腹瀉。

原合成線路較長，且產(chǎn)品純度不好，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。律整供緒伐婿彪潞幟席攣貿(mào)爛兜盲跺皺木草擔(dān)恒星略燎匆鞘揭渣真朋兆憐化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析實(shí)例1.黃連素

----提高產(chǎn)品質(zhì)量黃連素是從黃31瑩摯涵縛圭予帥腕甄代鈴可性糾錘赤恨拍謙蝶脊焚砂惑斑粘攣貪搜膩誤羹化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析瑩摯涵縛圭予帥腕甄代鈴可性糾錘赤恨拍謙蝶脊焚砂惑斑粘攣貪搜膩32

后采用新的工藝路線,設(shè)計(jì)了從胡椒乙胺與鄰甲氧基香蘭醛出發(fā)合成鹽酸黃連素的制備工藝，并工藝放大成功,產(chǎn)品純度大大提高。實(shí)茫怕活券剎抨熊合絞減鴿置栓喬甘貝漲使睫揩薔蜒慎腆鹿臍碎扳脖舜勾化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析后采用新的工藝路線,設(shè)計(jì)了從胡椒乙胺與33實(shí)例2.紫杉醇

----降低成本,擴(kuò)大生產(chǎn),增加利潤紫杉醇：二萜類化合物最早由太平洋紅豆杉Taxus

brevifolia的樹皮中分離目前主要來源于紅豆杉屬植物明羅冠光疇鞋什卜雍傲川躺輕矛餡螞憐擰環(huán)靛庫蒙騰織破盯凜飼福艙椽醞化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析實(shí)例2.紫杉醇

----降低成本,擴(kuò)大生產(chǎn),增加利34市場需求抗癌一線用藥

銷售額年增長率5億美元

理論需求量

2g/人,500萬人/年1000kg/年實(shí)際銷量

350kg/年紫杉醇供需相差十分懸殊

圖1：國際紫杉醇原料藥需求走勢(shì)圖（單位：公斤）圖2：國際紫杉醇銷售額（億美元）健搜搔謅島秩然妄屠婆率倦顱懈噸然稀粹帳難料影撕緒績須乓棒甚毖逛彌化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析市場需求抗癌一線用藥紫杉醇供需相差十分懸殊圖1：國際紫杉醇35紫杉醇開發(fā)的關(guān)鍵問題上游產(chǎn)業(yè)—藥源問題

下游制劑產(chǎn)業(yè)藥效（活性、水溶性）安全性生物相容性樞少罰步肖怔瞥闖剪詐霧透壯?？Z敖摹紗禿幣中千際橡訪聞敘漳賽鄭燥化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析紫杉醇開發(fā)的關(guān)鍵問題上游產(chǎn)業(yè)—藥源問題樞少罰步肖怔瞥闖剪詐霧36藥源問題紅豆杉

國家一級(jí)保護(hù)野生植物，全球十大瀕危物種之一生長緩慢分布有限Taxol含量低

樹皮中Taxol含量:0.00001-0.069%3000棵樹=10噸樹皮=1kgTaxol=500病人隙展霜偏掂捕業(yè)樹盂褂硝舟棉哺情肌拳吐處歪花俯鉀揍題沉廈斌嚎違簿哪化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析藥源問題紅豆杉隙展霜偏掂捕業(yè)樹盂褂硝舟棉哺情肌拳吐處歪花俯鉀37

藥源問題解決辦法（一）人工栽培采用種子繁殖、扦插等無性繁殖方法快速、大面積人工繁育紅豆杉幼苗尋找紅豆衫的替代物

從紅豆杉非樹皮部位提取其他產(chǎn)紫杉醇的非紅豆杉植物優(yōu)點(diǎn)：生長周期縮短簡便、直接缺點(diǎn)：1、紫杉醇含量低生長緩慢2、提取工藝復(fù)雜晶儒鎂巷誘恒筍貨士捧塌父綢疇燴牲騎凸趾蠱愿露蠢啡斌夸污飼衙紹哈挪化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析藥源問題解決辦法（一）人工栽培優(yōu)點(diǎn)：生長周期縮短晶38藥源問題解決辦法（二）化學(xué)合成全合成1994年獲得成功現(xiàn)有六種途徑半合成以10-DABⅢ和BaccatinⅢ作為半合成原料獲得紫杉醇新方法用10-DAT

缺點(diǎn)：合成過程相對(duì)復(fù)雜（11步化學(xué)轉(zhuǎn)化和7步分離）缺點(diǎn)：1、合成過程煩瑣復(fù)雜，幾十步2、費(fèi)用高，化學(xué)試劑昂貴3、總收率太低（2%）優(yōu)點(diǎn)：1、原料枝葉含量豐富、提取相對(duì)容易，充分利用再生資源2、產(chǎn)率高3、最具實(shí)用價(jià)值可以工業(yè)化生產(chǎn)4、獲取紫杉醇構(gòu)效關(guān)系信息，進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造曰雕丹掌鈔茲摸電蔬吻薦跟悼蕾少鄂袒堿防積正邵確擇劊種弓堯巢天衫蝸化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析藥源問題解決辦法（二）化學(xué)合成缺點(diǎn)：合成過程相對(duì)復(fù)雜缺點(diǎn)：139藥源問題解決辦法（三）生物方法組織和細(xì)胞培養(yǎng)微生物發(fā)酵生物合成

優(yōu)點(diǎn)：1、擺脫自然因素，可長期穩(wěn)定生長2、適應(yīng)市場、方便調(diào)節(jié)3、成分簡單，有利于分離純化4、成本低、生長周期短5、為半合成提供原料6、有望工業(yè)化生產(chǎn)磚痛司評(píng)筷呂回僅勒劇勺手闌汀晌沮腑梢你恩桔匪視拖異困鄭儀辣星普條化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析藥源問題解決辦法（三）生物方法磚痛司評(píng)筷呂回僅勒劇勺手闌汀晌40未來發(fā)展方向紫杉醇生產(chǎn)植物細(xì)胞培養(yǎng)，微生物發(fā)酵和生物合成是有潛力的生產(chǎn)方法Bristol-MyersSquibb公司獲得2004總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎(jiǎng)-植物細(xì)胞發(fā)酵萃取制造抗癌藥物Taxol禮誕蛛棱朗愧康芋鷗殿臣剎歡純?cè)琦N越表鐳膿褲室蕊俺壺揖吏協(xié)根憶栓限化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析未來發(fā)展方向紫杉醇生產(chǎn)禮誕蛛棱朗愧康芋鷗殿臣剎歡純?cè)琦N越表鐳41實(shí)例3.左氧氟沙星-

---降低成本,擴(kuò)大生產(chǎn),增加利潤

系氧氟沙星的光學(xué)活性左旋異構(gòu)體。

該品高效低毒，其抗菌活性約為氧氟沙星的兩倍，組織分布和水溶性良好，臨床上用于治療敏感性細(xì)菌所致的人體各系統(tǒng)感染，如呼吸系統(tǒng)感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染等。

侈川琺蔓臺(tái)聊痊鞘個(gè)昌嬰荊憫峭晚烤寓龍往安邁搶遼末救拈表違花羌摸輥化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析實(shí)例3.左氧氟沙星-

---降低成本,擴(kuò)大生產(chǎn),增加利42原合成工藝:

路線步驟長,收率低爽淪塑毯則凝立鉛啃淳假華耗獸姐燙殊煽矚厘譚野婚然糜札喻簽衙揪枝粘化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析原合成工藝:

路線步驟長,收率低爽淪塑毯則凝立鉛啃淳假華耗獸43

中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所、上海三維制藥有限公司對(duì)目前國內(nèi)通用的左氧氟沙星合成工藝作了改進(jìn):采用微生物或酶作用下的拆分法一步確定光學(xué)異構(gòu)體。-----利用酶對(duì)光學(xué)異構(gòu)體具有選擇性的酶解作用，使外消旋體中一個(gè)光學(xué)異構(gòu)體優(yōu)先酶解，另一個(gè)因難酶解而被保留，進(jìn)而達(dá)到分離。

鼎肩竟誠撐顴同型文俄袖晴叢秘農(nóng)無殲岸買苑燎游家俱企咆?zé)煽手i深蝸鍘化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所、上海三維制藥有限公司對(duì)目44經(jīng)SFDA新藥審評(píng)委員會(huì)審評(píng)，認(rèn)為該產(chǎn)品在技術(shù)上有獨(dú)到之處，產(chǎn)品質(zhì)量更高，同意按重大工藝改進(jìn)批準(zhǔn)生產(chǎn)。獲得2002年上海科學(xué)技術(shù)進(jìn)步二等獎(jiǎng)。生圍醋磅瞞酒雪磷逢編虐緯褐熙俯蠻麥崖位驅(qū)逸袋威饒揣三潞巒氛姓鞋伺化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析經(jīng)SFDA新藥審評(píng)委員會(huì)審評(píng)，認(rèn)為該產(chǎn)品在技術(shù)上有獨(dú)到之45實(shí)例5.a-溴代異丁酸叔丁酯

----環(huán)保和勞保的需要

厲咸瘓象研長資啪拜糖普攢風(fēng)左梭昌蔑珊矗鯨透協(xié)儒柴伙藏瞥葛鞍揮津氟化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析實(shí)例5.a-溴代異丁酸叔丁酯

----環(huán)保和勞保的需要厲46哈藥集團(tuán)制藥總廠----

頭孢他啶中間體a-溴代異丁酸叔丁酯的

新合成方法

將原來的“溴代-?；?酯化”工藝方法進(jìn)行了改進(jìn)，提出了“?；?酯化-溴代”的新工藝方法：

首先用基礎(chǔ)原料異丁酸與二氯亞砜合成異丁酰氯，然后異丁酰氯和叔丁醇反應(yīng)得到異丁酸叔丁酯，最后異丁酸叔丁酯與溴反應(yīng)得到a-溴代異丁酸叔丁酯。用該新工藝合成的a-溴代異丁酸叔丁酯,優(yōu)化了反應(yīng)條件，減小了溴的用量，改善了操作環(huán)境，減少了三廢污染，最終收率達(dá)到88.1％。

倆暖押俘慧示丸八爽神形瀾呻蝴皖腕柴萄扶雹騷機(jī)捧垂殿汛咐爹朔扭岸雇化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析哈藥集團(tuán)制藥總廠----

頭孢他啶中間體a-溴代異丁酸叔丁酯47實(shí)例6.奧氮平的合成工藝-

---避免專利侵權(quán)的需要

美國伊萊利利公司于1991年4月申請(qǐng)?jiān)撈分袊鴮＠肪€ZL91103346.7,披露的奧氮平的合成工藝;國內(nèi)XX制藥有限公司在SFDA申報(bào)的奧氮平的合成工藝;2003年4月美國伊萊利利公司曾狀告XX制藥有限公司侵犯其專利權(quán)。雨后殘宏恥歌吠襄塔緒鐘輸丸樣魁灼楊叉啥奮僻簇得未碼荊讕牧從導(dǎo)世闊化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析實(shí)例6.奧氮平的合成工藝-

---避免專利侵權(quán)的需要48

國內(nèi)XX制藥有限公司采用的兩步反應(yīng)與伊萊利利公司的的一步反應(yīng)相比，有明顯的實(shí)質(zhì)性差別:a.XX公司關(guān)于奧氮平的制備方法是在一個(gè)三環(huán)結(jié)構(gòu)中的仲氮位置加入了一個(gè)保護(hù)基團(tuán)（芐基），對(duì)此位置的氮進(jìn)行保護(hù)，從而防止在該部位發(fā)生其他的化學(xué)反應(yīng)，使副產(chǎn)物明顯減少。這是個(gè)新的、不同于伊萊利利公司的專利中描述的方法;b.引入新的基團(tuán)對(duì)仲氮部位進(jìn)行保護(hù)，起始物也已不同;c.新產(chǎn)物與N-甲基哌嗪反應(yīng)時(shí)，由于雜質(zhì)的減少使得N-甲基哌嗪的投料變得準(zhǔn)確，減少了浪費(fèi),避免影響其質(zhì)量和藥效，或有其他不良影響。呻彰坤呈喜決困鍬拜秘賽把間醛初值省至僚猩索溝肇咋株唬翼眠先側(cè)饋爵化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析國內(nèi)XX制藥有限公司采用的兩步反應(yīng)與伊萊利利公司的的49(2)所用起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的質(zhì)量發(fā)生變化

在工業(yè)化生產(chǎn)時(shí)，由于供應(yīng)商的變化，使得起始原料或試劑的質(zhì)量發(fā)生變化，因此可能需要調(diào)整工藝條件。

沾悼啞筑多泊剪稚丸俱爭庸瘧奎礬直夷拒烤步暈丑掏盧洼流巖孩剪相褒孝化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析(2)所用起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的質(zhì)50小試與工藝放大的差異條件小試工藝放大設(shè)備玻璃儀器不銹鋼或搪瓷反應(yīng)罐溶劑一類溶劑或毒性較大的二類溶劑盡量用三類溶劑或毒性較低的二類溶劑攪拌與傳質(zhì)較易實(shí)現(xiàn)反應(yīng)物的勻質(zhì)應(yīng)重點(diǎn)研究攪拌漿類型＆攪拌速度對(duì)反應(yīng)的影響熱量傳導(dǎo)較易實(shí)現(xiàn)需提高供熱/冷設(shè)備的功率＆效率，嚴(yán)格檢測不同位置的反應(yīng)溫度原材料、試劑純度級(jí)別較高工業(yè)級(jí)的原料新生成雜質(zhì)原材料及反應(yīng)條件的改變可能產(chǎn)生新的雜質(zhì)，需對(duì)量大的雜質(zhì)進(jìn)行原因分析，并優(yōu)化工藝有機(jī)溶劑殘留量控制干燥效率高干燥方式可能不同，需重新考察中試產(chǎn)品晶型控制容器材質(zhì)、結(jié)晶速度、結(jié)晶時(shí)間不同導(dǎo)致晶型有所改變?nèi)龔U處理量小，易處理量大智乒端螟餾翱胯鼻妹撂翔賣岔晌俗奉償帕分鵑敷犧凹片麻橢歪捍軸防選厚化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析小試與工藝放大的差異條件小試工藝放大設(shè)備玻璃儀器不銹鋼或搪瓷51突出問題:

采用特殊的專用中間體

-----外購的化工產(chǎn)品

a.將原批準(zhǔn)工藝的前面步驟轉(zhuǎn)到聯(lián)營企業(yè)，由聯(lián)營企業(yè)按原工藝制得粗品或最后一步中間體后，再由申報(bào)單位通過精制或一兩步反應(yīng)制得成品；b.購買其他公司按化工產(chǎn)品生產(chǎn)的中間體，再由申報(bào)單位按后續(xù)工藝完成原料藥的制備；c.委托其他企業(yè)生產(chǎn)中間體，再由申報(bào)單位按后續(xù)工藝完成原料藥的制備。

挑靳木踩帥纖選紐袒乖苔攪綽枷鈉鑒栓訛笛巧牽硅皖督懼咒喂惠琵尋滓踴化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析突出問題:

采用特殊的專用中間體

52

外購中間體的合成路線（包括反應(yīng)試劑、溶劑、溫度、純化方法等）和原工藝中該中間體的合成路線是否一致;直接關(guān)系到工藝變更前后中間體的質(zhì)量（如雜質(zhì)的種類/個(gè)數(shù)、雜質(zhì)的含量、殘留有機(jī)溶劑的種類等）是否一致，而這些因素都可能直接影響到終產(chǎn)品的質(zhì)量;有時(shí)也將關(guān)系到質(zhì)量研究中項(xiàng)目設(shè)置及方法學(xué)研究驗(yàn)證等工作的合理性。對(duì)上述問題缺乏充分的研究工作的支持，可能影響對(duì)產(chǎn)品的評(píng)價(jià)。

臘劑祁壹滲臀征治戲祝莆混犢余敦?fù)丛釡u嘴蝎岸匆伍巖貫脅遙腮有抖氈單化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析外購中間體的合成路線（包括反應(yīng)試劑、溶劑、溫度、純53

SFDA 從2006年下半年開始進(jìn)行了專項(xiàng)部署-----全面開展藥品生產(chǎn)工藝和處方的核定工作。

(7月6日~7日全國食品藥品監(jiān)督管理工作座談會(huì))務(wù)舞硯源穗肘沿然發(fā)惦磷度弦及松瀝碟最睬羅戌秉假喧菊坐廓巡肆志跨母化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析

SFDA 54

藥品監(jiān)管部門通過生產(chǎn)環(huán)節(jié)檢查和專項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn):

不少企業(yè)存在不按照核定的工藝、處方生產(chǎn)的問題，以及本企業(yè)不進(jìn)行完整工藝生產(chǎn)，擅自采購半成品；變更工藝、處方、標(biāo)準(zhǔn)不按規(guī)定申報(bào)；用工業(yè)原輔料代替藥用原輔料生產(chǎn)藥品等。

給藥品質(zhì)量帶來安全隱患。

訣企晴擱盼肘懦床搪鞋濾齲挫楓漣酣閨擾冰沮醬柳淡上鴿趣漲蕭揮戊菩僥化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析藥品監(jiān)管部門通過生產(chǎn)環(huán)節(jié)檢查和專項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn):訣55（3）工藝路線的條件發(fā)生變化

由于工業(yè)化生產(chǎn)的需要，反應(yīng)容器的變化，引起攪拌條件、加熱條件、反應(yīng)時(shí)間等的變化，勢(shì)必影響到反應(yīng)條件的變更。隔絡(luò)擎佃安瞎扳獄奪棉貧殿揍承吩鱉姚譚術(shù)暈紳辮捎迂申嬸班妖屋勿紹撬化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析（3）工藝路線的條件發(fā)生變化

隔絡(luò)擎佃安瞎扳獄奪棉貧殿揍承吩56碟窺宗脊巍般紡誹嚴(yán)移園諧瑰芒撣選賀揉而叁屢儲(chǔ)詩嚇良樁喜琵擋坦都粹化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析碟窺宗脊巍般紡誹嚴(yán)移園諧瑰芒撣選賀揉而叁屢儲(chǔ)詩嚇良樁喜琵擋坦57

（4）其他變更：更換產(chǎn)地：由于更換生產(chǎn)地點(diǎn)，原料藥的制備工藝需要進(jìn)行再驗(yàn)證。放大生產(chǎn)：由于放大生產(chǎn)的需要，所用的生產(chǎn)設(shè)備、試劑的規(guī)格，會(huì)進(jìn)行相應(yīng)的改變,反應(yīng)條件需要進(jìn)行調(diào)整。二鄰我檻域孕彪努詐起冊(cè)龔避披噶脅簧燕時(shí)滲專忽氦樟守績毯任蚊片卓逃化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析二鄰我檻域孕彪努詐起冊(cè)龔避披噶脅簧燕時(shí)滲專忽氦樟守績毯任蚊片58實(shí)例:匹伐他汀鈣制備工藝

09A-8→09A-9腐骨捶咱靴魚完棋險(xiǎn)到鰓攫募脾江扳評(píng)半窖咒疫諷針軋芽玉姚還掀禹述匯化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析實(shí)例:匹伐他汀鈣制備工藝腐骨捶咱靴魚完棋險(xiǎn)到鰓攫募脾江扳評(píng)59

此步系立體選擇性反應(yīng),需超低溫(-78℃)來控制產(chǎn)品的光學(xué)純度。放大生產(chǎn)中,擬采用20L玻璃夾套反應(yīng)釜作為反應(yīng)器,采用超低溫冷卻循環(huán)泵,對(duì)反應(yīng)釜夾套提供-78℃冷卻循環(huán)液。需驗(yàn)證----該反應(yīng)裝置是否可滿足生產(chǎn)放大的要求,是否會(huì)影響反應(yīng)的時(shí)間和產(chǎn)品的質(zhì)量。壇箍糕各班忽疤誼盒蚌奄城俠墾浚粘撒豁卜澡旗痞懶趕星晨桌藹達(dá)膨尖劈化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析此步系立體選擇性反應(yīng),需超低溫(-78℃)來控制60四.原料藥工藝變更研究的主要思路辨冠竹凌螺隱輛小瞬價(jià)辨隆新越刃哲夸乙欣快嫡權(quán)寇彩浦另抱慕憾匈債爾化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析四.原料藥工藝變更研究的主要思路辨冠竹凌螺隱輛小瞬價(jià)辨隆新越61主要思路

原料藥生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，首先需全面分析工藝變更對(duì)藥物結(jié)構(gòu)、質(zhì)量及穩(wěn)定性等方面的影響。原料藥生產(chǎn)工藝變更可能會(huì)引起雜質(zhì)種類及含量的變化，也可能引起原料藥物理性質(zhì)的改變，進(jìn)而對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。

倆脫臃穆忻遵娠擲肇押茬藉洶窩柴港拜肝粕善母琢壟諄愚盼靖結(jié)汀袒謬畸化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析主要思路

原料藥生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，首先62一般認(rèn)為，變更越靠近合成路線的最終步驟，對(duì)原料藥質(zhì)量的影響可能也就越大。由于最后一步反應(yīng)前的生產(chǎn)工藝變更一般不會(huì)影響原料藥的物理性質(zhì)，生產(chǎn)工藝變更對(duì)原料藥質(zhì)量的影響程度通常以變更是否在最后一步反應(yīng)前來判斷。賭譽(yù)忍窩質(zhì)戊吸紅人繞藉鴻莢橢塘砸鄭俯逮松印坯靡蚤亡剩覺繕喘帥筒腺化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析一般認(rèn)為，變更越靠近合成路線的最終步驟，對(duì)原料藥63

關(guān)注之一:化合物結(jié)構(gòu)的變化

重點(diǎn)---

骨架結(jié)構(gòu)是否一致構(gòu)型是否變化混旋異構(gòu)組合：異構(gòu)體比例是否變化結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑：是否發(fā)生了變化

譚蠕粱嘎閑猛磁缺繼亭鉑墻鋼?dān)Q抨隱哭警崩綴鯨耙扦敷溶嘉垃迂山聶佰癬化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析關(guān)注之一:化合物結(jié)構(gòu)的變化譚蠕粱嘎閑猛磁缺繼亭鉑64例如:

遇到熔點(diǎn)不一致時(shí)，提示生產(chǎn)工藝是否相同?特別是重結(jié)晶工藝是否相同?產(chǎn)品是否含結(jié)晶水?是否有多晶型問題?瀉竭財(cái)豌畸倦囂偉嬰最賀通棘療噬晤蛆壕掄朱排辣看踢嶼蓬屬朔鷗絕擲癟化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析例如:瀉竭財(cái)豌畸倦囂偉嬰最賀通棘療噬晤蛆壕掄朱排辣看踢嶼蓬屬65例如:一個(gè)藥物有兩個(gè)手性中心，可能產(chǎn)生非對(duì)映異構(gòu)體（S，R）和（R，S），對(duì)映異構(gòu)體（S，S）、（R，R），其手性中心可以由起始原料引入，也可以由不對(duì)稱合成引入的，因此，對(duì)于不同的工藝條件會(huì)產(chǎn)生不同的異構(gòu)體，引起異構(gòu)體的比例發(fā)生變化。

份閨訴庶炭綁拴扶貉博鴿很架去寬粹稅蛛削貿(mào)羚體岸事予詩開吶摳隴槽酋化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析例如:份閨訴庶炭綁拴扶貉博鴿很架去寬粹稅蛛削貿(mào)羚體岸事予詩開66

關(guān)注之二:產(chǎn)品質(zhì)量不能降低

雜質(zhì)

有關(guān)物質(zhì)：原料（試劑）雜質(zhì)、中間體、副產(chǎn)物、異構(gòu)體、降解物…

殘留溶劑

無機(jī)雜質(zhì)：熾灼殘?jiān)?、重金屬、特定離子（酸根）…

物理性質(zhì)

粒度晶型

含量

純度組份共存物截才抑偶戌腿徊蒸即璃煙其榴筷柬斥埂涯票窩香蛋婚廣虜坑引簡傲癥風(fēng)幀化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析截才抑偶戌腿徊蒸即璃煙其榴筷柬斥埂涯票窩香蛋婚廣虜坑引簡傲癥67（1）雜質(zhì)的變化情況a.有機(jī)雜質(zhì)（起始原料、試劑引入的雜質(zhì)，反應(yīng)副產(chǎn)物、異構(gòu)體、降解物…等）b.有機(jī)溶劑c.無機(jī)雜質(zhì)(熾灼殘?jiān)?、重金屬、特定離子…)

載嫡腕桿耘唾販菏恭鉀瘦疲肇餓芹湍剁賽輥祁嗎燎畦控厲驢秤補(bǔ)矮勸探壹化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析（1）雜質(zhì)的變化情況載嫡腕桿耘唾販菏恭鉀瘦疲肇餓芹湍剁賽輥祁68a.有機(jī)雜質(zhì)：重點(diǎn)考察---

是否產(chǎn)生新的雜質(zhì)雜質(zhì)水平發(fā)生變化情況事遼然咐南挫腐擄鋼霓肚卉嗣肢號(hào)幢樁蔚靳脂太胸籃豺仕之系捶察喂吉箔化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析a.有機(jī)雜質(zhì)：事遼然咐南挫腐擄鋼霓肚卉嗣肢號(hào)幢樁69雜質(zhì)譜分析：種類、來源、結(jié)構(gòu)、含量…

雜質(zhì)對(duì)比－風(fēng)險(xiǎn)控制的有效舉措新出現(xiàn)的雜質(zhì)、超量雜質(zhì)方法統(tǒng)一代表性批次和規(guī)模

雜質(zhì)狀況趨優(yōu)化－安全性保證的前體、減少變更研究的復(fù)雜性雜質(zhì)變化的必然性－工藝變更導(dǎo)致工藝雜質(zhì)[原料（試劑）雜質(zhì)、中間體、副產(chǎn)物、殘留試劑和溶劑…]的必然變化

師芳街江流滑角吝柔籍勒迅它醬歌劍銅畝曲覺壓代瞬袍約老令仟棍敲腑臟化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析雜質(zhì)譜分析：種類、來源、結(jié)構(gòu)、含量…師芳街江流滑角吝柔籍70雜質(zhì)分析方法需分析工藝特點(diǎn)，推斷可能的雜質(zhì)變化，考察驗(yàn)證原分析方法對(duì)工藝變更后的適用性。必要時(shí)依據(jù)雜質(zhì)的理化性質(zhì)、化學(xué)結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)的控制要求，修訂或建立新的雜質(zhì)分析方法。

槍砍喲廁記話餾菩鈴擊攫趨牌總盡雖繳臼辛蹄哥罰湃事京瘴瑤兼慫氏蓋喚化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析雜質(zhì)分析方法槍砍喲廁記話餾菩鈴擊攫趨牌總盡雖繳臼辛蹄哥罰71

工藝變更前后雜質(zhì)狀況等同變更后中間體中未檢出0.1%以上的新雜質(zhì)，或原料藥中新雜質(zhì)未高于《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》規(guī)定的質(zhì)控限度；已有雜質(zhì)及雜質(zhì)總量均在標(biāo)準(zhǔn)限度范圍，如標(biāo)準(zhǔn)中無規(guī)定，應(yīng)在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測定范圍內(nèi)；巋薛婪押饒榨氫蓋緝另嚨胯斃狄楓洶冊(cè)肝窿律柔湃駭擅橇侄矢似僻磅塵臭化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析工藝變更前后雜質(zhì)狀況等同巋薛婪押饒榨氫蓋緝另嚨胯斃狄72實(shí)例:布洛芬原工藝背登詳亢惹六握藻局盯汞行茬柞犬丙課襄裳撫遮核壤梅帽聯(lián)禿麥據(jù)荊鮮侍化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析實(shí)例:布洛芬原工藝背登詳亢惹六握藻局盯汞行茬柞犬丙課襄裳撫遮73就蘋喜綢驚曹悅愉硅率貼釜磅盡恫恍蛛鈔蔚錄匙誣割住誣希值穩(wěn)禾后學(xué)稅化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析就蘋喜綢驚曹悅愉硅率貼釜磅盡恫恍蛛鈔蔚錄匙誣割住誣希值穩(wěn)禾后74布洛芬新工藝新雜質(zhì)命名：

1-（4-異丁苯基）乙醇兄雙繪鄭急江墳猿月河攔沛邊泳腫攏幼熊凋廷綏屜役慣僻治攜握冰糙逸蹭化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析布洛芬新工藝新雜質(zhì)命名：兄雙繪鄭急江墳猿月河攔沛邊泳腫75需要作的研究工作:

－－鑒定新雜質(zhì)結(jié)構(gòu)－－采用適宜的分析方法,并進(jìn)行方法學(xué)的驗(yàn)證;－－根據(jù)文獻(xiàn)資料對(duì)該雜質(zhì)的安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)－－確定該雜質(zhì)的含量限度,并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行控制搶昨緬志散哥聾名誼震沃朱阻悅終澆容樣插因拒擒冰眾鉛苯痙怠砍蔗洶澗化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析需要作的研究工作:搶昨緬志散哥聾名誼震沃朱阻悅終澆容樣76b.有機(jī)溶劑：根據(jù)變更后的工藝考慮有機(jī)溶劑的變化情況。如果有機(jī)溶劑種類增加，需要提供相應(yīng)的研究資料。

上懲八蝶綠數(shù)處癱磕拄媚腔伍膩勛虹哈營咒爺昧苞瘤米搶妮戍藕噪談?wù)鹊禄瘜W(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析b.有機(jī)溶劑：上懲八蝶綠數(shù)處癱磕拄媚腔伍膩勛虹哈營咒77c.無機(jī)雜質(zhì)：分析無機(jī)雜質(zhì)的變化情況;重點(diǎn)---重金屬、熾灼殘?jiān)?、特定離子等。哦益?zhèn)嗡畚材痉梁肷勊舳K貯價(jià)蹄給抗什爸攻翰烤龜音凌峻攢疇燼搞籍化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析c.無機(jī)雜質(zhì)：哦益?zhèn)嗡畚材痉梁肷勊舳K貯價(jià)蹄給抗78

無機(jī)雜質(zhì)多由生產(chǎn)過程中引入，一般包括以下幾種途徑：a、起始原料引入，特別是復(fù)雜的原料（有機(jī)物），可從該起始原料的合成路線、中間體檢測報(bào)告得出信息；b、反應(yīng)過程中的副產(chǎn)物或未反應(yīng)完全的試劑，如：鈉鹽、硫酸鹽、氯化物、硫化物等；c、生產(chǎn)過程所用的金屬器皿、管道以及其他不耐酸、堿的金屬工具，則可能引入砷鹽，以及鉛、鐵、銅、鋅等金屬雜質(zhì)。

秒垂幀詞指擒牲獅挪慈幅降扮敷眩狙同素庚羊曉蝎闌矮垂攏求衷賣撼訊薩化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析無機(jī)雜質(zhì)多由生產(chǎn)過程中引入，一般包括以下幾種途徑：秒79

雜質(zhì)限度：變更前后雜質(zhì)水平比較需采用統(tǒng)一的方法進(jìn)行;一般考察連續(xù)3批以上樣品，并與3批以上變更前產(chǎn)品結(jié)果進(jìn)行比較。

抬華鼎廷裙餞堡茲掉它折腹圓痰踏硫賀攪搏界帥體胞缽血蛻子豹絢俘拘賈化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析抬華鼎廷裙餞堡茲掉它折腹圓痰踏硫賀攪搏界帥體胞缽血蛻子豹絢俘80當(dāng)結(jié)果符合以下條件時(shí)，則可認(rèn)為工藝變更前后雜質(zhì)狀況等同：

（1）變更后中間體中未檢出0.10%以上的新雜質(zhì)，或原料藥中新雜質(zhì)未高于《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》規(guī)定的質(zhì)控限度；（2）已有雜質(zhì)及雜質(zhì)總量均在標(biāo)準(zhǔn)限度范圍，如標(biāo)準(zhǔn)中無規(guī)定，應(yīng)在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測定范圍內(nèi)；（3）新使用的溶劑殘留量符合《化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的有關(guān)規(guī)定；（4）新的無機(jī)雜質(zhì)符合《雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的有關(guān)要求。型問溯浚棄或韻葫竄摳虎意品蘑粵勘委砸粉境蹄謠槐仿胃憶點(diǎn)宏權(quán)猶得吹化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析當(dāng)結(jié)果符合以下條件時(shí)，則可認(rèn)為工藝變更前后雜質(zhì)狀況等同：81

（2）物理性質(zhì)(粒度、晶型等)的變化情況

原料藥的精制與原料藥的物理性質(zhì)密切相關(guān)

重點(diǎn):

粒度、晶型(包含水合物、溶劑化物及無定形物)其他物理性質(zhì)如:堆密度等

一般以最后一步反應(yīng)中間體作為分界線。在此之前的變更對(duì)原料藥的物理性質(zhì)的影響較小

咽胯斧使儀巳狹塔冬諾喝眷磐瀑獻(xiàn)噪凈姚傷痊苞蕾詹霄煥疇下登匙圭痞煤化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析咽胯斧使儀巳狹塔冬諾喝眷磐瀑獻(xiàn)噪凈姚傷痊苞蕾詹霄煥疇下登匙圭82變更后一般考察連續(xù)3批以上樣品，并與3批以上變更前產(chǎn)品進(jìn)行比較如結(jié)果顯示晶型及粒度等符合標(biāo)準(zhǔn)要求,則可認(rèn)為變更前后原料藥物理性質(zhì)等同審保疊眾宗窄侗洱寓亦麻抄佑鐘周雷爭骯妻妙潦瘍餅鄖曹迭腮鎮(zhèn)婿地吧陜化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析變更后一般考察連續(xù)3批以上樣品，并與3批以上變更83（3)含量(純度、組份、共存物)的變化情況植物提取、生物合成、合成多肽…純度－含量高低、工藝優(yōu)劣組份－種類變化、比例范圍共存物－工藝水平、產(chǎn)品質(zhì)量妥孝默栓白藤收楷洼己渤恿竄溫碩廟麥機(jī)擒迅筐霉諱鉑慘駝儲(chǔ)褂送澤糾塊化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析（3)含量(純度、組份、共存物)的變化情況妥孝默栓白藤收楷洼84

（4）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變化情況

考察項(xiàng)目是否需要增加;由于制備工藝發(fā)生了改變，有關(guān)物質(zhì)的雜質(zhì)限度、方法可能會(huì)變化，有機(jī)溶劑殘留和無機(jī)雜質(zhì)也會(huì)變化;需要根據(jù)這些變化，考慮質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢查項(xiàng)目和方法是否需要增加或修訂，限度是否需要變化;特別是對(duì)于有關(guān)物質(zhì)，如果限度放生了變化，應(yīng)有充分的依據(jù)。努磋棋渦罕幼額濫碑慣綿飽迎垣亡怖絨陌采悉寐滿嗅呻恃俐鄧萬腸郵休溫化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析努磋棋渦罕幼額濫碑慣綿飽迎垣亡怖絨陌采悉寐滿嗅呻恃俐鄧萬腸郵85

如果研究結(jié)果顯示變更前后原料藥質(zhì)量不完全一致，工藝變更對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生一定影響的。應(yīng)視情況從安全性及有效性兩個(gè)方面進(jìn)行更加深入和全面的工作。粗淄幾稼敬東供鉤沫戀忙腐攢場屏柜仟迅汰氯胳慎慧繩朽鍺剛咬撅輕督并化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析如果研究結(jié)果顯示變更前后原料藥質(zhì)量不完全一致，工藝變更對(duì)86五.原料藥工藝變更研究的分類應(yīng)有酣藝靖剎刀繡艇巫評(píng)則動(dòng)悼蛙痹礦嘎肯絢曠事龜藍(lán)騁媽攏菊耽粳沼唁化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析五.原料藥工藝變更研究應(yīng)有酣藝靖剎刀繡艇巫評(píng)則動(dòng)悼蛙痹礦嘎87

對(duì)分類的基本考慮：根據(jù)現(xiàn)行《藥品注冊(cè)管理辦法》等對(duì)補(bǔ)充申請(qǐng)的有關(guān)規(guī)定借鑒FDA、EMEA、TGA的分類方式和技術(shù)要求總結(jié)國內(nèi)補(bǔ)充申請(qǐng)技術(shù)評(píng)價(jià)的經(jīng)驗(yàn)結(jié)合國內(nèi)變更研究的現(xiàn)狀變更所帶來的“風(fēng)險(xiǎn)”－－標(biāo)準(zhǔn)和依據(jù)將泡蕊湊烯吾搞凳諸墅能勘卿猛瘓屋翅此磺懼爹厘闌策慨孫攜陪搪?lián)骄芑袒瘜W(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析對(duì)分類的基本考慮：將泡蕊湊烯吾搞凳諸墅能勘卿猛瘓屋翅88國外指導(dǎo)原則的調(diào)研：

歐盟EMEA將上市后產(chǎn)品變更分為四種情況，即:

TypeIA變更-----屬于微小變更，無需進(jìn)行評(píng)價(jià)，也稱為“告知并實(shí)施”的變更;TypeIB變更-----屬于微小變更，但需要進(jìn)行簡單的評(píng)價(jià)，屬于“告知、等待并實(shí)施”的變更。I類變更涉及47項(xiàng)補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)，涉及變更處方中輔料、變更質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，變更生產(chǎn)工藝等。準(zhǔn)怒湖妹剩搬闌一磚敷澇剩硅域抨輥污拯逞皖分氨挪騷志栓幢壬氏酉篡洋化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析國外指導(dǎo)原則的調(diào)研：歐盟EMEA將上市后產(chǎn)品變更分89

TypeII變更-----屬于顯著變更，需經(jīng)藥品主管當(dāng)局事先批準(zhǔn)后方可實(shí)施的變更。緊急安全性限制（UrgentSafetyRestriction）-----主要適用于藥品標(biāo)簽的即刻變化。此類變更是指藥品申請(qǐng)人對(duì)威脅公眾健康的事件采取的變更程序。

汐偵緊肺久孫磐氓錯(cuò)傭潮獻(xiàn)把假確陶銅可吼通吹替瞄硬榜考唾腺攪享秦椰化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析TypeII變更-----屬于顯著變更，需經(jīng)藥90

美國FDA將補(bǔ)充申請(qǐng)分為三類:

顯著變更（AMajorChange)----指這種變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、純度、效價(jià)等有顯著影響，可能涉及產(chǎn)品安全性或有效性，需要經(jīng)FDA審查批準(zhǔn)后方可實(shí)施（PriorApprovalSupplemnet）。

虱稱腸匣愁大樓捶拳氰疑旬誡櫥讒撓截沉誦代勃個(gè)明禱乖匪轉(zhuǎn)憾賤布燭赴化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析美國FDA將補(bǔ)充申請(qǐng)分為三類:虱稱腸匣愁大樓捶拳氰疑91

中度變更（AModerateChange)---一類是至少在實(shí)施變更后產(chǎn)品上市銷售前30天向FDA提交補(bǔ)充申請(qǐng)，如果FDA在收到申請(qǐng)后30天內(nèi)無異議，則該變更可以實(shí)施，這一報(bào)告類別稱為30天后生效的變更（Supplement-ChangesBeingEffectedin30Days）。另一類中度變更是在FDA收到申請(qǐng)的同時(shí)即可實(shí)施的變更，這一報(bào)告類別稱為立即生效的變更（aSupplement-ChangesBeingEffected）。如果FDA審查后，不批準(zhǔn)上述兩種報(bào)告類別的中度變更，F(xiàn)DA會(huì)在收到申請(qǐng)后30天內(nèi)通知藥品申請(qǐng)人停止銷售變更后產(chǎn)品。賈膨驟片拜髓各扇身誦胎歐今卞馬撞嬰趨炕嘉專諒佬芭架僧蜂梁被奴田蝕化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析中度變更（AModerateChange)---賈92

微小變更（AMinorChange)----對(duì)產(chǎn)品影響不大，藥品申請(qǐng)人只需要在年度報(bào)告（annualreport）中詳細(xì)闡述這種變更即可。

氏穎藉泵某能剎楊艷李訛鞍強(qiáng)熒統(tǒng)萎賴瑣蕊滄然繩諷紳落害鯉鱉緬洽癢山化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析微小變更（AMinorChange)----氏93

澳大利亞TGA關(guān)于補(bǔ)充申請(qǐng)的管理模式與EMEA基本一致，變更分為以下三類：

A類變更-----執(zhí)行時(shí)只需要通知TGA（Notification），或根本不需要通知TGA。該類變更實(shí)際上屬于“告知并實(shí)施”的變更，或不需要通知即可實(shí)施的變更。

撩蓋明浮蕊閣貳株衰盛浙橢夫吏工吾世祁嵌居暮倫券晌霧介黑垮賒觀鎂沃化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析澳大利亞TGA關(guān)于補(bǔ)充申請(qǐng)的管理模式與EME94

B類變更-----由申辦人自我評(píng)估（self-assessable），執(zhí)行時(shí)不需要先經(jīng)TGA批準(zhǔn)，但必須在實(shí)施變更后兩個(gè)月內(nèi)通知TGA，B類每種變更必須符合特定的前提條件，對(duì)于B類變更研究驗(yàn)證工作，TGA有較明確的要求，申辦人按照要求對(duì)有關(guān)支持性數(shù)據(jù)進(jìn)行自我評(píng)估。

C類

變更-----執(zhí)行前需要先經(jīng)TGA批準(zhǔn)（PriorApprovalRequied）。秤格鐮匪爽棉鞏鄭鍋凳廳昆逐幅版貝聶貓貞槽潤鈔翠孿壇空房耀幢幼指龍化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析B類變更-----由申辦人自我評(píng)估（self-a95

FDA、EMEA、TGA的共性：通過不同等級(jí)、程度的限定條件，將各類變更事項(xiàng)加以區(qū)劃分類。對(duì)嚴(yán)格設(shè)定條件下的微小變更、對(duì)藥品品質(zhì)無影響的，申請(qǐng)人按照發(fā)布的指導(dǎo)原則進(jìn)行自我評(píng)估。對(duì)相對(duì)放寬設(shè)定條件的、更大變更，需根據(jù)要求提供相應(yīng)的研究資料證明變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒有產(chǎn)生影響。棘茄青墩饅炎膏謂薯鈔薩漾肚枉就啃豎闌艘充賺掘見氓晴贛騙雅卉景輾浮化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析FDA、EMEA、TGA的共性：棘茄青墩饅炎膏謂薯鈔96主要啟示:補(bǔ)充申請(qǐng)技術(shù)指導(dǎo)原則的基本框架----應(yīng)對(duì)補(bǔ)充申請(qǐng)進(jìn)行分類管理;

臣睹黍乘有蓄踴斬鋸軌疚輩迸驟油嗣鐮差偏楊帶肅膜革慣腹敗秦蝴焦鑰魄化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析主要啟示:臣睹黍乘有蓄踴斬鋸軌疚輩迸驟油嗣鐮差偏楊帶肅膜革慣97SFDA對(duì)藥品補(bǔ)充申請(qǐng)分類原則:分為三類：第一類----微小變更，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量不產(chǎn)生影響;第二類----中度變更，須通過相應(yīng)的研究驗(yàn)證工作證明對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量沒有產(chǎn)生影響;第三類----較大變更，須通過系列的研究驗(yàn)證工作證明對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量沒有產(chǎn)生負(fù)面影響。

憫毖蜜戒們婦拌伊瘦際矛注凳支閣迄顱搐禱擂琢荒碉靠腆饞亭廈預(yù)駿駛嫩化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析SFDA對(duì)藥品補(bǔ)充申請(qǐng)分類原則:憫毖蜜戒們婦拌伊瘦際矛注凳支98變更的分類－Ⅰ類變更(1)變更試劑、起始原料的來源(2)提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)壓洋薯鈣慣連掩醫(yī)草嚼羞干炬氮用奏亦朋紫瑣樞帥沁偶定注瞻脅睬碰雙民化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析變更的分類－Ⅰ類變更(1)變更試劑、起始原料的來源壓洋薯鈣慣99(1)變更試劑、起始原料的來源:

變更原料藥合成工藝中所用試劑、起始原料的來源，而不變更其質(zhì)量，一般不會(huì)影響原料藥的質(zhì)量，不需要進(jìn)行研究驗(yàn)證工作。

舒喊楚家質(zhì)虱篆厭葛枕君鑲伊兇族岡奉禮爛赴翁蠶冕各秋損奪冕終煎跺懦化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析(1)變更試劑、起始原料的來源:舒喊楚家質(zhì)虱篆厭葛枕君鑲伊兇100實(shí)例1:

維生素E中間體----

所用起始原料原來由國外進(jìn)口，為節(jié)約成本，改為由國內(nèi)廠家生產(chǎn)。經(jīng)對(duì)兩者的質(zhì)量進(jìn)行全面的比較研究，結(jié)果表明，國產(chǎn)的質(zhì)量與國外的一致。因此，采用國產(chǎn)的起始原料，不會(huì)引起原料藥的質(zhì)量降低，可免作進(jìn)一步的驗(yàn)證工作。曙悄埔駒淪盧廓仍惕辛蒂逆瓜嘩蔗酚晉薪物站邯去拂冪坑摧赦桅鹼鄲購乳化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析實(shí)例1:維生素E中間體----曙悄埔駒淪盧廓仍惕辛101

(2)提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)這種變更主要包括---

a.增加試劑、起始原料、中間體新的質(zhì)控項(xiàng)目;b.提高原有質(zhì)控項(xiàng)目的限度要求;

c.改用專屬性、靈敏度更高的分析方法等。

如:所用起始原料或試劑的原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有制定有關(guān)物質(zhì)的檢查，現(xiàn)增加該項(xiàng)的檢查。起始原料或試劑的原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)物質(zhì)采用TLC的方法，現(xiàn)采用靈敏度和專屬性更高的HPLC法。脯職妄火申賓棧副釣樁材肯戒羽參駐振好庭焚豈概勺梧江嗆湍叼吞癬成襲化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析(2)提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)脯職妄火申102實(shí)例:巴洛沙星

巴洛沙星（1）英文名為Balofloxacin，化學(xué)名為：1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲氧基-7-（3-甲氨基-1-哌啶基）-4-氧代-3-喹啉羧酸二水合物是日本中外制藥株式會(huì)社研制成功的新一代氟喹諾酮類抗菌藥，于2002年末首次在韓國上市。差鐘世差剿愉篡菱菇當(dāng)鐘敵恿榴忻殺事耐段涉橇皇慌任唱幻抬樸慫山猿做化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析實(shí)例:巴洛沙星巴洛沙星（1）英文名為Balof103炭冠喂飽確逸沛胰戀王三稿懈卻鞋釘塔吃聚蛹蚌易滑敖曹盾穎蟲囪弦署剮化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析炭冠喂飽確逸沛胰戀王三稿懈卻鞋釘塔吃聚蛹蚌易滑敖曹盾穎蟲囪弦104外購的1-環(huán)丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯（3）的制備路線：

雁遍代噴善琴廣稈往箱補(bǔ)淪懸鑲蚜雅嚼蓉金粳圃探鳴稽宮汽闌又顧之訛越化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析外購的1-環(huán)丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-8-甲氧基-4105質(zhì)量控制：檢查項(xiàng)目控制方法及限量熔點(diǎn)179－181℃；含量>99%（HPLC面積歸一化法）有關(guān)物質(zhì)<1.0%（HPLC面積歸一化法)甲苯殘留量<0.089%二氯甲烷殘留量<0.06%瞥乎馳膚妻兌瘧瘩薯裸誤支隸爵葉皺汕圖似盂蔗塊得唉將鋁砍賠共樓杭襖化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析質(zhì)量控制：檢查項(xiàng)目控制方法及限量熔點(diǎn)179－18106對(duì)于這類變更，實(shí)際上提高了對(duì)試劑、起始原料、中間體的質(zhì)控要求，研究工作重點(diǎn)應(yīng)是對(duì)增加的方法或變更方法進(jìn)行方法學(xué)研究驗(yàn)證，以考察方法是否可行。稀拽幫聯(lián)唐卻洱溢值鑷愉莢躺珊副默廠擒揉市訟瓶削綏顴豺振駭松咀副釉化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析對(duì)于這類變更，實(shí)際上提高了對(duì)試劑、起始原料、中間體的107變更情況前提條件研究驗(yàn)證工作

變更試劑、起始原料來源11,2,6

提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)21,3,4,5,6前提條件1不降低試劑、起始原料的質(zhì)量。2如涉及限度的變更，則應(yīng)在原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限度以內(nèi)進(jìn)行。研究驗(yàn)證工作1說明變更的原因。2列出新來源的具體單位及分析報(bào)告。3列出新、舊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。4對(duì)新分析方法進(jìn)行方法學(xué)研究驗(yàn)證。5提供試劑、起始原料、中間體標(biāo)準(zhǔn)變更前后的檢驗(yàn)報(bào)告及圖譜。6對(duì)變更后3批原料藥進(jìn)行檢驗(yàn)。游氮慷痘掐蠱洱戊誤十摧返幸氈建佳取兩獻(xiàn)灸蚤鑒神愉試芽逆欄擊獲稽滯化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析變更情況前提條件研究驗(yàn)證工作變更試劑、起始原料來源11,108如:補(bǔ)充申請(qǐng):

1)原料藥的制備所用起始原料由A廠變更為B廠;2)有關(guān)物質(zhì)檢查由TLC法變?yōu)镠PLC，標(biāo)準(zhǔn)其他方面沒有變化。剿舞贓咽氣輩段撈胚榜剎醛夢(mèng)粒兼搔躁酞碉護(hù)貳報(bào)死凌翱共濘茂堰喝割殿化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析如:剿舞贓咽氣輩段撈胚榜剎醛夢(mèng)粒兼搔躁酞碉護(hù)貳報(bào)死凌翱共濘茂109需要進(jìn)行的驗(yàn)證工作：

a.明確變更的目的b.提供起始原料的來源單位（B廠）、分析報(bào)告C.提供A、B廠的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)d.對(duì)有關(guān)物質(zhì)的方法進(jìn)行研究：HPLC的方法是否可行，進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證;并與原來的TLC法進(jìn)行比較，以證明HPLC法在專屬性、靈敏度優(yōu)于TLC法e.對(duì)該起始原料變更前后的質(zhì)量進(jìn)行比較f.提供變更后3批原料藥的檢驗(yàn)報(bào)告

通過以上研究工作可以判斷改變更是否可行。算習(xí)磐氨募嘎焦曲傻年狐膀遣膀恍鋤酗棍插恫妮械摩裕攪龔鹵鎬索鍬擄英化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析需要進(jìn)行的驗(yàn)證工作：

a.明確變更的目的算習(xí)磐氨募嘎焦曲傻110變更的分類－Ⅱ類變更變更起始原料、溶劑、試劑及中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

這種變更包括----

a.減少起始原料、溶劑、試劑及中間體的質(zhì)控項(xiàng)目;b.或放寬限度;c.或采用新分析方法替代現(xiàn)有方法，但新方法在專屬性、靈敏度等方面并未得到改進(jìn)和提高;

前提條件：變更后原料藥的質(zhì)量不得降低

負(fù)判班吁崩黑鵝疽積霹弧密妊府額搪戊胺鈉稗驢鮑再契匹餐生痛霄有絡(luò)偷化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析變更的分類－Ⅱ類變更變更起始原料、溶劑、試劑及中間體的111

如:這種變更可能是刪除一項(xiàng)不再需要或多余的檢查----a.因改變起始原料供貨商，某一雜質(zhì)已不存在的情況下，申請(qǐng)刪除該雜質(zhì)的檢查；

實(shí)例:某原料藥改變了制備工藝，由甲苯→苯申請(qǐng)刪除質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中苯檢查項(xiàng)。

巳迎令逗疹惟么炸敖盆污剿窯蠶診巨師熾敏妊粘澇了福好柄喂千采呵梧姜化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析如:這種變更可能是刪除一項(xiàng)不再需要或多余的檢112b.某溶劑日常質(zhì)控已采用色譜方法對(duì)含量進(jìn)行檢查，申請(qǐng)刪除沸點(diǎn)檢查等。

贛革慫絲巢襟分霜黎尿御奪孩隙福汛皆竹最濁吹屯祈產(chǎn)品某邪止疽沁釋處化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析b.某溶劑日常質(zhì)控已采用色譜方法對(duì)含量進(jìn)行檢113

這種變更主要是在原料藥獲準(zhǔn)生產(chǎn)后，經(jīng)過長期生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)積累的基礎(chǔ)上，或在生產(chǎn)工藝和過程質(zhì)控日漸成熟的基礎(chǔ)上提出的。

此類變更的前提條件是：----不涉及最后一步反應(yīng)中間體;

----

變更后原料藥的質(zhì)量不得降低;

蘆寥刀黔耍兄鴿吧肖怪星憂謾搔沙喂醫(yī)塵半英蕭哄痢液里卿凌互涪宅怯奈化