Incretinbasedtherapy:what’snew?

走進基于腸促胰素治療的新時代Incretinbasedtherapy:what’s世界范圍內糖尿病防治形勢依然嚴峻

InternationalDiabetesFederation.IDFDiabetesAtlas.6thedition.2013北美和加勒比中東和北非歐洲西太平洋中美/南美洲非洲東南亞37M24M20M35M56M72M138M單位：百萬（M）全球患病數：3.82億患病率：8.3%世界范圍內糖尿病防治形勢依然嚴峻International1.中國2型糖尿病防治指南.中華糖尿病雜志.2010(11);增刊2:1-562.Ningetal.JAMA.2013;310(9):948-59.3.onlineversionofIDFDiabetesAtlas:/diabetesatlas患病率(%)(年)198019861994200220070.671.042.284.59.710642082013最新IDF糖尿病地圖：中國糖尿病患者近1億！中國2型糖尿病患病率不斷上升糖尿病患病率:11.6%糖尿病前期患病率:50.1%1.中國2型糖尿病防治指南.中華糖尿病雜志.2010(11)驅動醫(yī)生降糖藥物選擇的關鍵因素Source:NovoNordisksponsoredmarketresearch,conductedbyInterbrandHealth.January6,2012全球醫(yī)生的降糖藥物處方的主要驅動因素降低HbA1c的能力安全性高能夠提供體重降低的獲益低血糖事件發(fā)生少藥物進入報銷范圍性價比高使用簡便改善β細胞功能患者依從性延緩增加藥物治療的時間減少心血管風險/血壓患者的正向反饋患者的喜好幾乎不需要提供患者支持驅動醫(yī)生降糖藥物選擇的關鍵因素Source:NovoNo新型糖尿病治療藥物不斷涌現——腸促胰素類藥物問世動物胰島素磺脲類雙胍類人胰島素噻唑烷二酮類α-糖苷酶抑制劑人胰島素類似物格列奈類GLP-1受體激動劑DDP-4抑制劑新型糖尿病治療藥物不斷涌現——腸促胰素類藥物問世動物胰島素磺20001960

GLP-1被發(fā)現發(fā)現exendin-41930198019701990發(fā)展為治療2型糖尿病藥物定義促胰素確定促胰島素分泌的效應命名‘腸-胰島軸’腸促胰素及腸－胰島軸進一步被定義腸促胰素治療臨床藥物獲批*上市200919872012GLP-1發(fā)現25周年基于腸促胰素治療的發(fā)展經歷了80多年20001960GLP-1被發(fā)現發(fā)現193019801當前及未來上市的腸促胰素產品(中國)諾和力?利拉魯肽NN20092010201120122013201620152014百泌達?

艾塞那肽BMS+AZGLP-1RADPP-4i歐唐寧?

利格列汀Lilly+BI尼欣那?

阿格列汀Takeda誼生泰上海華誼利司那肽SanofiBydureonBMS+AZ利格列汀+二甲雙胍Lilly+BI阿比魯肽GSK杜拉魯肽EliLiily利格列汀+EmpagliflozinLilly+BI維格列汀+二甲雙胍Novartis沙格列汀+二甲雙胍BMS+AZ西格列汀+辛伐他汀MSD阿格列汀+二甲雙胍Takeda阿格列汀+艾可拓Takeda捷諾維?西格列汀MSD安立澤?沙格列汀BMS+AZ佳維樂?維格列汀Novartis捷諾達?西格列汀+二甲雙胍MSD當前及未來上市的腸促胰素產品(中國)諾和力?20092010展望腸促胰素治療領域的未來GLP-1受體激動劑在指南中獲得更多的肯定人們對GLP-1類藥物逐漸熟悉各國際指南充分肯定腸促胰素在T2DM治療中的地位未來全球擁有極為豐富的腸促胰素藥物選擇關于腸促胰素類藥物胰腺安全性的爭議日趨明朗——FDA&EMA最新聲明展望腸促胰素治療領域的未來GLP-1受體激動劑在指南中獲得更GLP-1RA與DPP-4i都是二甲雙胍之后的治療選擇DPP-4i,二肽激肽酶-4抑制劑;GLP-1RA,GLP-1受體激動劑;SU,話磺脲類;TZD,噻唑婉二酮類SUTZDDPP-4iGLP-1RA基礎胰島素療效(↓HbA1c)高高中等高最高低血糖風險中度低低低高體重作用升高升高中性降低升高主要不良反應低血糖水腫心衰骨折較少胃腸道反應低血糖InzucchiSEetal.Diabetologia2012;55:1577–1596GLP-1RA與DPP-4i都是二甲雙胍之后的治療選擇DPPGLP-1受體激動劑在降糖之外具有更多有益作用胰島素分泌1,2胰島素生物合成1,2β細胞葡萄糖敏感性2胰高糖素分泌2CV,心血管GLP-1RA,GLP-1受體激動劑;T2DM,2型糖尿病1.Vilsb?llT&GarberAJ.DiabetesObesMetab2012;14(suppl2):41–49;2.BaggioLL&DruckerDJ.Gastroenterology2007;132:2131–2157心血管功能血糖管理體重下降延緩胃排空1,2飽腹感1,2食物攝入1,2動物模型的心肌功能和存活率1,2改善心血管危險因素的生物標志物1,2收縮壓1GLP-1受體激動劑在降糖之外具有更多有益作用胰島素分泌1,2013AACE：進一步推薦GLP-1RA作為僅次于二甲雙胍的首要選擇AACEComprehensiveDiabetesManagementAlgorithm.EndocrPract.2013;19:327-362013AACE：進一步推薦GLP-1RA作為僅次于二熱點話題：

GLP-1受體激動劑都一樣嗎？

GLP-1RA間的差異會帶來什么影響？結構及研發(fā)原理存在差異藥代動力學的差異效應機制的差異抗體生成及注射部位反應不同作用時間及注射方案的不同降糖效應的不同熱點話題：

GLP-1受體激動劑都一樣嗎？

GLP-1RA間不同GLP-RA產品結構及研發(fā)原理的差異NatRevEndocrinol.2012Dec;8(12):728-42更換氨基酸位置：艾塞那肽/利司那肽鋅等化學制劑：Taspoglutide2.4h1.5~4.5h2~3min>24h13h與大分子結合：阿必魯肽/Dulaglutide脂肪酸連：利拉魯肽微囊技術：艾塞那肽-LAR16-碳脂肪酸DPP-4GLP-1艾塞那肽利司那肽不同GLP-RA產品結構及研發(fā)原理的差異NatRevEn基于結構的GLP-1受體激動劑分類利拉魯肽*阿必魯肽艾塞那肽*利司那肽艾塞那肽OWDulaglutideSemaglutideDPP-4抑制劑基于人GLP-1結構基于Eexendin-4結構基于結構的GLP-1受體激動劑分類利拉魯肽*阿必魯肽艾塞那肽結構差異決定其免疫原性不同：利拉魯肽引起的抗體發(fā)生率更低1.LiraglutideSPC;2.DeFronzoetal.DiabetesCare2005;28:1092–100；2.Christensenetal.IDrugs2009;12:503–13;3.Ratneretal.DiabetMed2010;27:1024–32抗體生成的患者比例(%)利拉魯肽抗體并不影響其療效產生抗體患者傾向于發(fā)生更多注射部位反應利拉魯肽1

艾塞那肽2利司那肽3利拉魯肽(GLP-1類似物):與人GLP-1序列具有97%同源性艾塞那肽(人工合成的赫拉毒蜥唾液中的一種蛋白質)與人GLP-1序列具有53%同源性LysLysLysLysLysLys利司那肽(基于Exendin-4結構):與人GLP-1序列具有50%同源性結構差異決定其免疫原性不同：利拉魯肽引起的抗體發(fā)生率更低1.抗體產生對個體HbA1C下降及耐受性的影響抗體增加的患者比例(%)利拉魯肽

艾塞那肽BID艾塞那肽OW平均HbA1C的改變(%)無低滴度高滴度基線(%)

8.58.58.38.28.18.2n=38n=76n=75n=57n=35n=14n=148n=147低滴度抗體的形成對降低HbA1C影響不大產生高滴度抗體的個體，HbA1C患者改善效果略差6%患者產生高滴度抗體12%患者產生高滴度抗體LiraglutideSPC；ExenatideSPC；DiabetesCare2005；28：1092抗體產生對個體HbA1C下降及耐受性的影響抗體增加的患者比例利拉魯肽*阿必魯肽艾塞那肽OW艾塞那肽利司那肽DulaglutideSemaglutideDPP-4抑制劑長效GLP-1受體激動劑短效GLP-1受體激動劑基于藥代動力學的GLP-1受體激動劑分類利拉魯肽*阿必魯肽艾塞那肽OW艾塞那肽利司那肽Dulaglu2型糖尿病患者艾塞那肽/利司那肽單次給藥的藥代動力學1.Calaraetal.ClinPharmTher2004;2.Koltermanetal.AmJHealthSystPharm2005;3.Copleyetal.CurrDrugMetab2006;4.Linnebjergetal.BrJClinPharmacol2007;5.EMAAssessmentreportforByetta2010;6.Distilleretal.ADA2008;7.Liuetal.ADA2008;8.BeckeretalADA2010060120180240300360420480540600050100150200250300350艾塞那肽10μg皮下(腹部)n=25平均值+標準差

*艾塞那肽校正了分布容積的生物利用度利司那肽很可能未校正生物利用度注射后時間(分鐘)血漿濃度(pg/ml)艾塞那肽10μg皮下(大腿)n=25艾塞那肽10μg皮下(上臂)n=25利司那肽20μg皮下n=202型糖尿病患者艾塞那肽/利司那肽單次給藥的藥代動力學1.Ca利拉魯肽的藥代動力學(皮下給藥，一天1次)Diabetologia.2002Feb;45(2):195-202;2.DiabetesCare.2002Aug;25(8):1398-404;3.Jacobsenetal.BrJClinPharmacol2009;4.BjerreKnudsenetal.JMedChem2000根據單獨個體30個數據點的模型擬合;箭頭代表給藥;個體曲線:3次給藥后達到“穩(wěn)態(tài)”;*校正了分布容積的生物利用度藥代動力學延長的原因自聚作用(從注射部位緩慢吸收)與白蛋白結合(僅1-2%的利拉魯肽以游離肽形式存在于循環(huán)中)對DPP-4的酶解作用穩(wěn)定6,0002,000時間(天)212681044,0008,00091173151305μg/kg血漿利拉魯肽(pM)藥代動力學情況

給藥：0.6-1.8mg一天1次

Cmax4,500pM(單次給藥)

Tmax=9-12

小時

Vz/F*=11-17升

T?=11-13小時

非單一器官清除

利拉魯肽不經尿液或糞便排泄；在體內完全降解利拉魯肽的藥代動力學(皮下給藥，一天1次)Diabetolo2型糖尿病患者艾塞那肽一周1次皮下給藥的藥代動力學0.8mgQW(n=16)2.0mgQW(n=15)10μgBID(n=45)(單次給藥)Druckeretal.TheLancet2008;ClinPharmacokinet.2011Jan;50(1):65-74幾何平均值±第25-75百分位數范圍*校正了分布容積的生物利用度藥代動力學情況

給藥：2mg一周1次

Cmax(0-48h)50pg/ml(單次給藥)

Tmax(0-48h)=2.1-5.1hrs(單次給藥)

Vz/F*=28

升T?>24小時

腎小球濾過

在腎小管重吸收和以蛋白水解的方式降解治療期(一周1次給藥)隨訪期05010015020025030035040045050012小時36912151821242701時間(周)血漿艾塞那肽(pg/mL)2型糖尿病患者艾塞那肽一周1次皮下給藥的藥代動力學0.8m分類藥物半衰期達峰時間短效<24小時艾塞那肽BID1

2.4小時2小時利司那肽22.7~4.3小時1.25~2.25小時長效≥24小時利拉魯肽313小時8~12小時Dulaglutide490小時24~48小時阿必魯肽5,66~7天3~5天艾塞那肽OW77~14天6~7周不同GLP-1RA藥代動力學的差異作用時間不斷增加BID,一天2次；OW,一周1次1.Byetta?SummaryofProductCharacteristics,July20122.Christensenetal.

IDrugs2009;12:503–133.Victoza?SummaryofProductCharacteristics,November20124.Barringtonetal.

DiabetesObesMetab

2011;13:434–85.Bushetal.

DiabetesObesMetab2009;11:498–5056.Matthewsetal.

JClinEndoMetab2008;93:4810–177.Finemanetal.

ClinPharmacokinet2011;50:65–74分類藥物半衰期達峰時間短效<24GLP-1RA根據藥代動力學特點分為短效和持續(xù)作用兩種KnopF.Oralpresentation.2012ADAGLP-1RA血藥濃度GLP-1RA血藥濃度利拉魯肽Bydureon阿必魯肽

艾塞那肽

利司那肽

012345678時間(天)持續(xù)作用短效GLP-1RA根據藥代動力學特點分為短效和持續(xù)作用兩種藥代動力學的差異決定藥物作用時間及注射時間的不同

利拉魯肽有效作用長達24小時注射時間范圍：*07:00–09:00**17:00–19:00DiabetesCare.2009Oct;32(10):1880-6箭頭顯示注射時間181614121086420140120100806040200一次給藥后時間(h)利拉魯肽濃度

(nmol/L)艾塞那肽濃度

(pmol/L)0246810***12141618202224一天內任意時間注射早、晚飯前1小時注射利拉魯肽1.8mgOD艾塞那肽10μgBID藥代動力學的差異決定藥物作用時間及注射時間的不同

利拉魯肽有不同GLP-1RA延緩胃排空作用的差異NauckMA,etal.Diabetes.2011;60(5):1561-5.持續(xù)的GLP-1刺激可能導致胃排空減慢的快速耐受GLP-1[7-36氨基酸]安慰劑GLP-1[pmol/l][pmol/l]胃容量[ml][ml]P＜0.0001P＜0.0001流食流食流食流食不同GLP-1RA延緩胃排空作用的差異NauckMA,LEAD-6研究：利拉魯肽惡心發(fā)生率明顯低于艾塞那肽

利拉魯肽較艾塞那肽惡心持續(xù)時間更短圖中數據是指暴露治療的患者數量(%)(安全性人群);第26周全人群變化值的估計治療間差異***p<0.0001

***p<0.0001時間(周)受試者發(fā)生惡心的比例(％)艾塞那肽10ugBID利拉魯肽1.8mgOD1.Buseetal.Lancet2009;374(9683):39–47(LEAD-6)。LEAD-6研究：利拉魯肽惡心發(fā)生率明顯低于艾塞那肽利拉魯長短效GLP-1RA的效應機制略有差異NatRevEndocrinol.2012Dec;8(12):728-42天然GLP-1↓食欲↑惡心↓胃動力↓胃排空↑胰島素↓胰高糖素小腸L細胞(腸粘膜)↓食欲↑惡心↓胃動力↓胰高糖素短效GLP-1↓胰島素注射器或筆↓腸道血糖吸收↓經幽門流動長效GLP-1↓食欲↑惡心↓胰高糖素↑胰島素注射器或筆直接作用間接作用長短效GLP-1RA的效應機制略有差異NatRevEnd目前已完成的GLP-1RA間“頭對頭”比較的研究

(療效與安全性)DURATION-1艾塞那肽

QWvs.艾塞那肽BIDDruckeretal.Lancet2008長效vs短效短效vs短效DURATION-5艾塞那肽

QWvs.艾塞那肽BIDBlevinsetal.JClinEndocrinMetab2011LEAD-6利拉魯肽vs.艾塞那肽BIDBuseetal.Lancet2009‘Kapitzaetal.’利司那肽vs.利拉魯肽Kapitzaetal.IDF2011AWARD-1DulaglutidevsByettaEASD2013‘Rosenstocketal.’阿必魯肽vs.艾塞那肽BIDRosenstocketal.DiabetesCare2009GetGoal-X利司那肽

vs.艾塞那肽BIDRosenstocketal.ADA2011長效vs長效HARMONY-7阿必魯肽vs.利拉魯肽Pratleyetal.ADA2012DURATION-6艾塞那肽

QWvs.利拉魯肽Buseetal.EASD2011目前已完成的GLP-1RA間“頭對頭”比較的研究

(療效與安一項為期4周的2期重復給藥研究–對比利拉魯肽和利司西拉肽:

試驗設計Kapitzaetal.Diabetes,ObesityandMetabolism15:642–649,2013.篩選標準:2型糖尿病HbA1c6.5?9.0%二甲雙胍(≥1.5克/天)10μg0.6mg1.2mg20μg利司那肽OD(n=77)短效基于Exendin-4的小分子GLP-1RA1.8mg利拉魯肽(n=71)長效基于GLP-1的小分子GLP-1RA主要終點試驗結束天-14-3-11142835±2篩選期入選期2周調整劑量期2周維持劑量期觀察期篩選期4周治療期一項為期4周的2期重復給藥研究–對比利拉魯肽和利司西拉肽:

利拉魯肽

VS利司那肽24小時血糖水平的改善*末次給藥24小時后利拉魯肽組FBG下降更明顯(-0.34vs.-1.30mmol/L)血糖(mmol/L)試驗用藥后的時間(小時)1514131211109876500.51.52.53.54.56.58.510.512.514.524*p<0.0001利司那肽(基線)利司那肽(28天)利拉魯肽(基線)利拉魯肽(28天)Kapitzaetal.Diabetes,ObesityandMetabolism15:642–649,2013.利拉魯肽VS利司那肽24小時血糖水平的改善*末次給藥2利拉魯肽

VS利司那肽試驗28天臨床效應比較利拉魯肽1.8mgQD(n=68)利司那肽

20μg

QD(n=75)自基線的平均改變HbA1CFPG

體重(%)(mmol/L)(kg)

基線

7.27.418.548.6991.292.9患者的比例(%)Kapitzaetal.Diabetes,ObesityandMetabolism15:642–649,2013.**#*P<0.01#P<0.0001T2DM(二甲雙胍和/或磺脲類治療失效)長效基于GLP-1的短效基于Exendin-4vs.利拉魯肽vs.利司那肽利拉魯肽VS利司那肽試驗28天臨床效應比較利拉魯肽1長短效GLP-1RA臨床效應比較：(DURATION-120周)艾塞那肽2mgOW(n=148)艾塞那肽

10μg

BID(n=145)自基線的平均改變HbA1CFPG

2h-PPG*

體重(%)(mmol/L)(mmol/L)(kg)

基線

8.38.39.99.2~14~14102102n=27n=25****14周時對部分患者進行標準餐試驗患者的比例(%)***T2DM(未用藥、單藥和聯合用藥失效)長效基于Exendin-4短效基于Exendin-4vs.艾塞那肽OWvs.艾塞那肽

BIDLancet.2008Oct4;372(9645):1240-50長短效GLP-1RA臨床效應比較：(DURATION-12長短效GLP-1RA臨床效應比較：(DURATION-524周)艾塞那肽2mgOW(n=148)艾塞那肽

10μg

BID(n=145)自基線的平均改變HbA1CFPG

體重(%)(mmol/L)(kg)

基線

8.58.49.69.39794**患者的比例(%)**Blevinsetal.JClinEndocrinolMetab.2011May;96(5):1301-10T2DM(未用藥、單藥和聯合用藥失效)長效基于Exendin-4短效基于Exendin-4vs.艾塞那肽OWvs.艾塞那肽

BID長短效GLP-1RA臨床效應比較：(DURATION-52長短效GLP-1RA臨床效應比較：(LEAD-626周)利拉魯肽1.8mgQD(n=233)艾塞那肽

10μg

BID(n=231)自基線的平均改變HbA1CFPG

體重(%)(mmol/L)(kg)

基線

8.28.19.89.59393**患者的比例(%)T2DM(二甲雙胍和/或磺脲類治療失效)長效基于GLP-1短效基于Exendin-4vs.利拉魯肽vs.艾塞那肽

BID利拉魯肽的輕度低血糖發(fā)生更少

(1.9vs.2.6次事件/患者/年,P=0.01)艾塞那肽BID(vs.利拉魯肽)降低早餐后和晚餐后PPG更顯著:1.33mM和1.01mMBuseetal.Lancet2009;374(9683):39–47(LEAD-6);長短效GLP-1RA臨床效應比較：(LEAD-626周)利LEAD-6：艾塞那肽轉為利拉魯肽治療后HbA1c進一步改善均值(2標準誤)其中所用0–26周數據僅包括參加LEAD-6擴展研究的患者數據1.Buseetal.Lancet2009;374(9683):39–47(LEAD-6);2.Buseetal.DiabetesCare2010;33:1300-03(LEAD-6Ext)利拉魯肽艾塞那肽0HbA1c目標值7.21%6.9%p<0.0001治療時間(周)HbA1c的變化(%)艾塞那肽組轉換至利拉魯肽治療(第26周)利拉魯肽利拉魯肽艾塞那肽利拉魯肽LEAD-6：艾塞那肽轉為利拉魯肽治療后HbA1c進一步改善LEAD-6：艾塞那肽轉換為利拉魯肽后體重繼續(xù)下降1.Buseetal.Lancet2009;374(9683):39–47(LEAD-6);2.Buseetal.DiabetesCare2010;33:1300-03(LEAD-6Ext)均值(2標準誤)其中所用0–26周數據僅包括參加LEAD-6擴展研究的患者數據0時間(周)體重(kg)艾塞那肽組轉換至利拉魯肽治療(第26周)利拉魯肽利拉魯肽艾塞那肽利拉魯肽利拉魯肽艾塞那肽LEAD-6：艾塞那肽轉換為利拉魯肽后體重繼續(xù)下降1.B長效與短效GLP-1RA比較小結——降糖效應短效GLP-1受體激動劑長效GLP-1受體激動劑代表化合物艾塞那肽，利司那肽阿必魯肽，Dulaglutide，艾塞那肽-LAR，利拉魯肽半衰期2-5h12h-幾天FBG中度降低強效降低PPG強效降低中度降低空腹胰島素分泌中度促進強效促進餐后胰島素分泌減少中度促進胰高糖素分泌減少減少JurisJ.Meier，NatRevEndocrinol.2012Dec;8(12):728-42;長效與短效GLP-1RA比較小結——降糖效應短效GLP-1受長效與短效GLP-1RA比較小結——減重效應短效GLP-1受體激動劑長效GLP-1受體激動劑循環(huán)中GLP-1受體激動劑水平高，一過性低，持續(xù)性延緩胃排空強效中度到無體重影響中度降低中度到強效降低Physiology(Bethesda).2014Mar;29(2):108-21長效與短效GLP-1RA比較小結——減重效應短效GLP-1受長效與短效GLP-1RA比較小結——其他效應JurisJ.Meier，NatRevEndocrinol.2012Dec;8(12):728-42短效GLP-1受體激動劑長效GLP-1受體激動劑血壓降低降低心率無影響或輕微增加(0~2bpm)中度增加(2~5bpm)惡心20~50%,緩慢減弱(數周到數月)20~40%,快速減弱(4~8周)長效與短效GLP-1RA比較小結——其他效應JurisJ.展望腸促胰素治療領域的未來GLP-1受體激動劑在指南中獲得更多的肯定人們對GLP-1類藥物逐漸熟悉各國際指南充分肯定腸促胰素在T2DM治療中的地位未來全球擁有極為豐富的腸促胰素藥物選擇關于腸促胰素類藥物胰腺安全性的爭議日趨明朗——FDA&EMA最新聲明展望腸促胰素治療領域的未來GLP-1受體激動劑在指南中獲得更藥物機制批準時間

FDAEMA艾塞那肽GLP-1受體激動劑2005.4.282006.11.20西格列汀DPP-4抑制劑2006.10.162007.3.21維格列汀DPP-4抑制劑FDA尚未批準2007.9.26沙格列汀DPP-4抑制劑2009.7.312009.10.1利拉魯肽GLP-1受體激動劑2010.1.252009.6.30利格列汀DPP-4抑制劑2011.5.22011.8.24艾塞那肽緩釋劑GLP-1受體激動劑2012.1.272011.6.17阿格列汀DPP-4抑制劑2013.1.252013.9.19利司那肽GLP-1受體激動劑FDA尚未批準2013.2.1迄今，已批準上市的腸促胰素類藥物NEnglJMed2014;370:794-7.DOI:10.1056/NEJMp1314078“安全性”是新上市藥物需要重點關注的問題藥物機制批準時間

FDAEMA艾塞那肽GLP-1受體激動劑PancreaticSafetyofIncretin-BasedDrugs—FDAandEMAAssessmentEganAG,etal.NEnglJMed.2014;370(9):794-7.FDA和EMA對腸促胰素的毒理學數據、臨床試驗數據以及流行病學數據進行重新分析，對其安全性進行評價評估腸促胰素治療的胰腺安全性—FDA/EMA最新評估報告NJEM.370(9):794-797,2014PancreaticSafetyofIncretin-毒理學研究——未發(fā)現存在因果關系FDA評估了在健康動物中進行的超過250個的毒理學研究，未發(fā)現胰腺毒性、胰腺炎或胰腺癌FDA評估了3項已完成的在糖尿病動物中進行的獨立性研究，未發(fā)現與治療相關的胰腺不良反應FDA評估了艾塞那肽在非糖尿病和糖尿病動物模型中進行的試驗，未發(fā)現藥物相關胰腺損傷FDA和EMA評估的結果：基于以下的證據不能得出腸促胰素與胰腺炎或胰腺癌存在因果關系的結論臨床試驗數據——未發(fā)現存在因果關系FDA

評估了200多個研究，EMA對歐洲市場的所有腸促胰素臨床試驗進行分析，不能確定其因果關系SAVOR及EXAMINE研究未發(fā)現腸促胰素與胰腺炎/胰腺腫瘤存在因果關系觀察性研究——未得出一致性結果可能與方法學缺陷有關，包括統(tǒng)計效能不足及混雜因素控制不充分有關NJEM.370(9):794-797,2014毒理學研究——未發(fā)現存在因果關系FDA和EMA評估的結果：臨FDA和EMA均認為:關于腸促胰素類藥物與胰腺炎及胰腺癌因果關系，近期文獻和媒體的報告與目前的數據并不一致。FDA和EMA未達成關于其因果關系的最終結論。雖然審查的全部數據令人放心，但是仍需要進一步的研究加以證實FDA和EMA認為目前的數據已在藥品信息和藥品說明書中得到充分反映。結論NJEM.370(9):794-797,2014FDA和EMA均認為:關于腸促胰素類藥物與胰腺炎及胰腺癌因果GLP-1受體激動劑降糖及降糖外的獲益使其擁有廣闊的應用前景2013年AACE指南推薦GLP-1受體激動劑作為僅次于二甲雙胍的首要選擇GLP-1受體激動劑結構的差異決定其免疫原性的不同“基于人GLP-1結構”的GLP-1受體激動劑引起的抗體發(fā)生率更低，注射部位的反應更少GLP-1受體激動劑基于藥代動力學的差異可分為長效和短效，其效應機制及療效、安全性同樣存在差異短效：餐后血糖控制略優(yōu)；長效：空腹血糖及總體控糖效果略優(yōu)長效：胃腸道反應發(fā)生略少，且能快速適應獲得緩解長效的注射時間與進餐時間無關，更為靈活兩者對體重及血壓的改善效果無顯著差異FDA/EMA最新評估報告：不能得出腸促胰素與胰腺炎或胰腺癌存在因果關系的結論總結GLP-1受體激動劑降糖及降糖外的獲益使其擁有廣闊的應用前景Incretinbasedtherapy:what’snew?

走進基于腸促胰素治療的新時代Incretinbasedtherapy:what’s世界范圍內糖尿病防治形勢依然嚴峻

InternationalDiabetesFederation.IDFDiabetesAtlas.6thedition.2013北美和加勒比中東和北非歐洲西太平洋中美/南美洲非洲東南亞37M24M20M35M56M72M138M單位：百萬（M）全球患病數：3.82億患病率：8.3%世界范圍內糖尿病防治形勢依然嚴峻International1.中國2型糖尿病防治指南.中華糖尿病雜志.2010(11);增刊2:1-562.Ningetal.JAMA.2013;310(9):948-59.3.onlineversionofIDFDiabetesAtlas:/diabetesatlas患病率(%)(年)198019861994200220070.671.042.284.59.710642082013最新IDF糖尿病地圖：中國糖尿病患者近1億！中國2型糖尿病患病率不斷上升糖尿病患病率:11.6%糖尿病前期患病率:50.1%1.中國2型糖尿病防治指南.中華糖尿病雜志.2010(11)驅動醫(yī)生降糖藥物選擇的關鍵因素Source:NovoNordisksponsoredmarketresearch,conductedbyInterbrandHealth.January6,2012全球醫(yī)生的降糖藥物處方的主要驅動因素降低HbA1c的能力安全性高能夠提供體重降低的獲益低血糖事件發(fā)生少藥物進入報銷范圍性價比高使用簡便改善β細胞功能患者依從性延緩增加藥物治療的時間減少心血管風險/血壓患者的正向反饋患者的喜好幾乎不需要提供患者支持驅動醫(yī)生降糖藥物選擇的關鍵因素Source:NovoNo新型糖尿病治療藥物不斷涌現——腸促胰素類藥物問世動物胰島素磺脲類雙胍類人胰島素噻唑烷二酮類α-糖苷酶抑制劑人胰島素類似物格列奈類GLP-1受體激動劑DDP-4抑制劑新型糖尿病治療藥物不斷涌現——腸促胰素類藥物問世動物胰島素磺20001960

GLP-1被發(fā)現發(fā)現exendin-41930198019701990發(fā)展為治療2型糖尿病藥物定義促胰素確定促胰島素分泌的效應命名‘腸-胰島軸’腸促胰素及腸－胰島軸進一步被定義腸促胰素治療臨床藥物獲批*上市200919872012GLP-1發(fā)現25周年基于腸促胰素治療的發(fā)展經歷了80多年20001960GLP-1被發(fā)現發(fā)現193019801當前及未來上市的腸促胰素產品(中國)諾和力?利拉魯肽NN20092010201120122013201620152014百泌達?

艾塞那肽BMS+AZGLP-1RADPP-4i歐唐寧?

利格列汀Lilly+BI尼欣那?

阿格列汀Takeda誼生泰上海華誼利司那肽SanofiBydureonBMS+AZ利格列汀+二甲雙胍Lilly+BI阿比魯肽GSK杜拉魯肽EliLiily利格列汀+EmpagliflozinLilly+BI維格列汀+二甲雙胍Novartis沙格列汀+二甲雙胍BMS+AZ西格列汀+辛伐他汀MSD阿格列汀+二甲雙胍Takeda阿格列汀+艾可拓Takeda捷諾維?西格列汀MSD安立澤?沙格列汀BMS+AZ佳維樂?維格列汀Novartis捷諾達?西格列汀+二甲雙胍MSD當前及未來上市的腸促胰素產品(中國)諾和力?20092010展望腸促胰素治療領域的未來GLP-1受體激動劑在指南中獲得更多的肯定人們對GLP-1類藥物逐漸熟悉各國際指南充分肯定腸促胰素在T2DM治療中的地位未來全球擁有極為豐富的腸促胰素藥物選擇關于腸促胰素類藥物胰腺安全性的爭議日趨明朗——FDA&EMA最新聲明展望腸促胰素治療領域的未來GLP-1受體激動劑在指南中獲得更GLP-1RA與DPP-4i都是二甲雙胍之后的治療選擇DPP-4i,二肽激肽酶-4抑制劑;GLP-1RA,GLP-1受體激動劑;SU,話磺脲類;TZD,噻唑婉二酮類SUTZDDPP-4iGLP-1RA基礎胰島素療效(↓HbA1c)高高中等高最高低血糖風險中度低低低高體重作用升高升高中性降低升高主要不良反應低血糖水腫心衰骨折較少胃腸道反應低血糖InzucchiSEetal.Diabetologia2012;55:1577–1596GLP-1RA與DPP-4i都是二甲雙胍之后的治療選擇DPPGLP-1受體激動劑在降糖之外具有更多有益作用胰島素分泌1,2胰島素生物合成1,2β細胞葡萄糖敏感性2胰高糖素分泌2CV,心血管GLP-1RA,GLP-1受體激動劑;T2DM,2型糖尿病1.Vilsb?llT&GarberAJ.DiabetesObesMetab2012;14(suppl2):41–49;2.BaggioLL&DruckerDJ.Gastroenterology2007;132:2131–2157心血管功能血糖管理體重下降延緩胃排空1,2飽腹感1,2食物攝入1,2動物模型的心肌功能和存活率1,2改善心血管危險因素的生物標志物1,2收縮壓1GLP-1受體激動劑在降糖之外具有更多有益作用胰島素分泌1,2013AACE：進一步推薦GLP-1RA作為僅次于二甲雙胍的首要選擇AACEComprehensiveDiabetesManagementAlgorithm.EndocrPract.2013;19:327-362013AACE：進一步推薦GLP-1RA作為僅次于二熱點話題：

GLP-1受體激動劑都一樣嗎？

GLP-1RA間的差異會帶來什么影響？結構及研發(fā)原理存在差異藥代動力學的差異效應機制的差異抗體生成及注射部位反應不同作用時間及注射方案的不同降糖效應的不同熱點話題：

GLP-1受體激動劑都一樣嗎？

GLP-1RA間不同GLP-RA產品結構及研發(fā)原理的差異NatRevEndocrinol.2012Dec;8(12):728-42更換氨基酸位置：艾塞那肽/利司那肽鋅等化學制劑：Taspoglutide2.4h1.5~4.5h2~3min>24h13h與大分子結合：阿必魯肽/Dulaglutide脂肪酸連：利拉魯肽微囊技術：艾塞那肽-LAR16-碳脂肪酸DPP-4GLP-1艾塞那肽利司那肽不同GLP-RA產品結構及研發(fā)原理的差異NatRevEn基于結構的GLP-1受體激動劑分類利拉魯肽*阿必魯肽艾塞那肽*利司那肽艾塞那肽OWDulaglutideSemaglutideDPP-4抑制劑基于人GLP-1結構基于Eexendin-4結構基于結構的GLP-1受體激動劑分類利拉魯肽*阿必魯肽艾塞那肽結構差異決定其免疫原性不同：利拉魯肽引起的抗體發(fā)生率更低1.LiraglutideSPC;2.DeFronzoetal.DiabetesCare2005;28:1092–100；2.Christensenetal.IDrugs2009;12:503–13;3.Ratneretal.DiabetMed2010;27:1024–32抗體生成的患者比例(%)利拉魯肽抗體并不影響其療效產生抗體患者傾向于發(fā)生更多注射部位反應利拉魯肽1

艾塞那肽2利司那肽3利拉魯肽(GLP-1類似物):與人GLP-1序列具有97%同源性艾塞那肽(人工合成的赫拉毒蜥唾液中的一種蛋白質)與人GLP-1序列具有53%同源性LysLysLysLysLysLys利司那肽(基于Exendin-4結構):與人GLP-1序列具有50%同源性結構差異決定其免疫原性不同：利拉魯肽引起的抗體發(fā)生率更低1.抗體產生對個體HbA1C下降及耐受性的影響抗體增加的患者比例(%)利拉魯肽

艾塞那肽BID艾塞那肽OW平均HbA1C的改變(%)無低滴度高滴度基線(%)

8.58.58.38.28.18.2n=38n=76n=75n=57n=35n=14n=148n=147低滴度抗體的形成對降低HbA1C影響不大產生高滴度抗體的個體，HbA1C患者改善效果略差6%患者產生高滴度抗體12%患者產生高滴度抗體LiraglutideSPC；ExenatideSPC；DiabetesCare2005；28：1092抗體產生對個體HbA1C下降及耐受性的影響抗體增加的患者比例利拉魯肽*阿必魯肽艾塞那肽OW艾塞那肽利司那肽DulaglutideSemaglutideDPP-4抑制劑長效GLP-1受體激動劑短效GLP-1受體激動劑基于藥代動力學的GLP-1受體激動劑分類利拉魯肽*阿必魯肽艾塞那肽OW艾塞那肽利司那肽Dulaglu2型糖尿病患者艾塞那肽/利司那肽單次給藥的藥代動力學1.Calaraetal.ClinPharmTher2004;2.Koltermanetal.AmJHealthSystPharm2005;3.Copleyetal.CurrDrugMetab2006;4.Linnebjergetal.BrJClinPharmacol2007;5.EMAAssessmentreportforByetta2010;6.Distilleretal.ADA2008;7.Liuetal.ADA2008;8.BeckeretalADA2010060120180240300360420480540600050100150200250300350艾塞那肽10μg皮下(腹部)n=25平均值+標準差

*艾塞那肽校正了分布容積的生物利用度利司那肽很可能未校正生物利用度注射后時間(分鐘)血漿濃度(pg/ml)艾塞那肽10μg皮下(大腿)n=25艾塞那肽10μg皮下(上臂)n=25利司那肽20μg皮下n=202型糖尿病患者艾塞那肽/利司那肽單次給藥的藥代動力學1.Ca利拉魯肽的藥代動力學(皮下給藥，一天1次)Diabetologia.2002Feb;45(2):195-202;2.DiabetesCare.2002Aug;25(8):1398-404;3.Jacobsenetal.BrJClinPharmacol2009;4.BjerreKnudsenetal.JMedChem2000根據單獨個體30個數據點的模型擬合;箭頭代表給藥;個體曲線:3次給藥后達到“穩(wěn)態(tài)”;*校正了分布容積的生物利用度藥代動力學延長的原因自聚作用(從注射部位緩慢吸收)與白蛋白結合(僅1-2%的利拉魯肽以游離肽形式存在于循環(huán)中)對DPP-4的酶解作用穩(wěn)定6,0002,000時間(天)212681044,0008,00091173151305μg/kg血漿利拉魯肽(pM)藥代動力學情況

給藥：0.6-1.8mg一天1次

Cmax4,500pM(單次給藥)

Tmax=9-12

小時

Vz/F*=11-17升

T?=11-13小時

非單一器官清除

利拉魯肽不經尿液或糞便排泄；在體內完全降解利拉魯肽的藥代動力學(皮下給藥，一天1次)Diabetolo2型糖尿病患者艾塞那肽一周1次皮下給藥的藥代動力學0.8mgQW(n=16)2.0mgQW(n=15)10μgBID(n=45)(單次給藥)Druckeretal.TheLancet2008;ClinPharmacokinet.2011Jan;50(1):65-74幾何平均值±第25-75百分位數范圍*校正了分布容積的生物利用度藥代動力學情況

給藥：2mg一周1次

Cmax(0-48h)50pg/ml(單次給藥)

Tmax(0-48h)=2.1-5.1hrs(單次給藥)

Vz/F*=28

升T?>24小時

腎小球濾過

在腎小管重吸收和以蛋白水解的方式降解治療期(一周1次給藥)隨訪期05010015020025030035040045050012小時36912151821242701時間(周)血漿艾塞那肽(pg/mL)2型糖尿病患者艾塞那肽一周1次皮下給藥的藥代動力學0.8m分類藥物半衰期達峰時間短效<24小時艾塞那肽BID1

2.4小時2小時利司那肽22.7~4.3小時1.25~2.25小時長效≥24小時利拉魯肽313小時8~12小時Dulaglutide490小時24~48小時阿必魯肽5,66~7天3~5天艾塞那肽OW77~14天6~7周不同GLP-1RA藥代動力學的差異作用時間不斷增加BID,一天2次；OW,一周1次1.Byetta?SummaryofProductCharacteristics,July20122.Christensenetal.

IDrugs2009;12:503–133.Victoza?SummaryofProductCharacteristics,November20124.Barringtonetal.

DiabetesObesMetab

2011;13:434–85.Bushetal.

DiabetesObesMetab2009;11:498–5056.Matthewsetal.

JClinEndoMetab2008;93:4810–177.Finemanetal.

ClinPharmacokinet2011;50:65–74分類藥物半衰期達峰時間短效<24GLP-1RA根據藥代動力學特點分為短效和持續(xù)作用兩種KnopF.Oralpresentation.2012ADAGLP-1RA血藥濃度GLP-1RA血藥濃度利拉魯肽Bydureon阿必魯肽

艾塞那肽

利司那肽

012345678時間(天)持續(xù)作用短效GLP-1RA根據藥代動力學特點分為短效和持續(xù)作用兩種藥代動力學的差異決定藥物作用時間及注射時間的不同

利拉魯肽有效作用長達24小時注射時間范圍：*07:00–09:00**17:00–19:00DiabetesCare.2009Oct;32(10):1880-6箭頭顯示注射時間181614121086420140120100806040200一次給藥后時間(h)利拉魯肽濃度

(nmol/L)艾塞那肽濃度

(pmol/L)0246810***12141618202224一天內任意時間注射早、晚飯前1小時注射利拉魯肽1.8mgOD艾塞那肽10μgBID藥代動力學的差異決定藥物作用時間及注射時間的不同

利拉魯肽有不同GLP-1RA延緩胃排空作用的差異NauckMA,etal.Diabetes.2011;60(5):1561-5.持續(xù)的GLP-1刺激可能導致胃排空減慢的快速耐受GLP-1[7-36氨基酸]安慰劑GLP-1[pmol/l][pmol/l]胃容量[ml][ml]P＜0.0001P＜0.0001流食流食流食流食不同GLP-1RA延緩胃排空作用的差異NauckMA,LEAD-6研究：利拉魯肽惡心發(fā)生率明顯低于艾塞那肽

利拉魯肽較艾塞那肽惡心持續(xù)時間更短圖中數據是指暴露治療的患者數量(%)(安全性人群);第26周全人群變化值的估計治療間差異***p<0.0001

***p<0.0001時間(周)受試者發(fā)生惡心的比例(％)艾塞那肽10ugBID利拉魯肽1.8mgOD1.Buseetal.Lancet2009;374(9683):39–47(LEAD-6)。LEAD-6研究：利拉魯肽惡心發(fā)生率明顯低于艾塞那肽利拉魯長短效GLP-1RA的效應機制略有差異NatRevEndocrinol.2012Dec;8(12):728-42天然GLP-1↓食欲↑惡心↓胃動力↓胃排空↑胰島素↓胰高糖素小腸L細胞(腸粘膜)↓食欲↑惡心↓胃動力↓胰高糖素短效GLP-1↓胰島素注射器或筆↓腸道血糖吸收↓經幽門流動長效GLP-1↓食欲↑惡心↓胰高糖素↑胰島素注射器或筆直接作用間接作用長短效GLP-1RA的效應機制略有差異NatRevEnd目前已完成的GLP-1RA間“頭對頭”比較的研究

(療效與安全性)DURATION-1艾塞那肽

QWvs.艾塞那肽BIDDruckeretal.Lancet2008長效vs短效短效vs短效DURATION-5艾塞那肽

QWvs.艾塞那肽BIDBlevinsetal.JClinEndocrinMetab2011LEAD-6利拉魯肽vs.艾塞那肽BIDBuseetal.Lancet2009‘Kapitzaetal.’利司那肽vs.利拉魯肽Kapitzaetal.IDF2011AWARD-1DulaglutidevsByettaEASD2013‘Rosenstocketal.’阿必魯肽vs.艾塞那肽BIDRosenstocketal.DiabetesCare2009GetGoal-X利司那肽

vs.艾塞那肽BIDRosenstocketal.ADA2011長效vs長效HARMONY-7阿必魯肽vs.利拉魯肽Pratleyetal.ADA2012DURATION-6艾塞那肽

QWvs.利拉魯肽Buseetal.EASD2011目前已完成的GLP-1RA間“頭對頭”比較的研究

(療效與安一項為期4周的2期重復給藥研究–對比利拉魯肽和利司西拉肽:

試驗設計Kapitzaetal.Diabetes,ObesityandMetabolism15:642–649,2013.篩選標準:2型糖尿病HbA1c6.5?9.0%二甲雙胍(≥1.5克/天)10μg0.6mg1.2mg20μg利司那肽OD(n=77)短效基于Exendin-4的小分子GLP-1RA1.8mg利拉魯肽(n=71)長效基于GLP-1的小分子GLP-1RA主要終點試驗結束天-14-3-11142835±2篩選期入選期2周調整劑量期2周維持劑量期觀察期篩選期4周治療期一項為期4周的2期重復給藥研究–對比利拉魯肽和利司西拉肽:

利拉魯肽

VS利司那肽24小時血糖水平的改善*末次給藥24小時后利拉魯肽組FBG下降更明顯(-0.34vs.-1.30mmol/L)血糖(mmol/L)試驗用藥后的時間(小時)1514131211109876500.51.52.53.54.56.58.510.512.514.524*p<0.0001利司那肽(基線)利司那肽(28天)利拉魯肽(基線)利拉魯肽(28天)Kapitzaetal.Diabetes,ObesityandMetabolism15:642–649,2013.利拉魯肽VS利司那肽24小時血糖水平的改善*末次給藥2利拉魯肽

VS利司那肽試驗28天臨床效應比較利拉魯肽1.8mgQD(n=68)利司那肽

20μg

QD(n=75)自基線的平均改變HbA1CFPG

體重(%)(mmol/L)(kg)

基線

7.27.418.548.6991.292.9患者的比例(%)Kapitzaetal.Diabetes,ObesityandMetabolism15:642–649,2013.**#*P<0.01#P<0.0001T2DM(二甲雙胍和/或磺脲類治療失效)長效基于GLP-1的短效基于Exendin-4vs.利拉魯肽vs.利司那肽利拉魯肽VS利司那肽試驗28天臨床效應比較利拉魯肽1長短效GLP-1RA臨床效應比較：(DURATION-120周)艾塞那肽2mgOW(n=148)艾塞那肽

10μg

BID(n=145)自基線的平均改變HbA1CFPG

2h-PPG*

體重(%)(mmol/L)(mmol/L)(kg)

基線

8.38.39.99.2~14~14102102n=27n=25****14周時對部分患者進行標準餐試驗患者的比例(%)***T2DM(未用藥、單藥和聯合用藥失效)長效基于Exendin-4短效基于Exendin-4vs.艾塞那肽OWvs.艾塞那肽

BIDLancet.2008Oct4;372(9645):1240-50長短效GLP-1RA臨床效應比較：(DURATION-12長短效GLP-1RA臨床效應比較：(DURATION-524周)艾塞那肽2mgOW(n=148)艾塞那肽

10μg

BID(n=145)自基線的平均改變HbA1CFPG

體重(%)(mmol/L)(kg)

基線

8.58.49.69.39794**患者的比例(%)**Blevinsetal.JClinEndocrinolMetab.2011May;96(5):1301-10T2DM(未用藥、單藥和聯合用藥失效)長效基于Exendin-4短效基于Exendin-4vs.艾塞那肽OWvs.艾塞那肽

BID長短效GLP-1RA臨床效應比較：(DURATION-52長短效GLP-1RA臨床效應比較：(LEAD-626周)利拉魯肽1.8mgQD(n=233)艾塞那肽

10μg

BID(n=231)自基線的平均改變HbA1CFPG

體重(%)(mmol/L)(kg)

基線

8.28.19.89.59393**患者的比例(%)T2DM(二甲雙胍和/或磺脲類治療失效)長效基于GLP-1短效基于Exendin-4vs.利拉魯肽vs.艾塞那肽

BID利拉魯肽的輕度低血糖發(fā)生更少

(1.9vs.2.6次事件/患者/年,P=0.01)艾塞那肽BID(vs.利拉魯肽)降低早餐后和晚餐后PPG更顯著:1.33mM和1.01mMBuseetal.Lancet2009;374(9683):39–47(LEAD-6);長短效GLP-1RA臨床效應比較：(LEAD-626周)利LEAD-6：艾塞那肽轉為利拉魯肽治療后HbA1c進一步改善均值(2標準誤)其中所用0–26周數據僅包括參加LEAD-6擴展研究的患者數據1.Buseetal.Lancet2009;374(9683):39–47(LEAD-6);2.Buseetal.DiabetesCare2010;33:1300-03(LEAD-6Ext)利拉魯肽艾塞那肽0HbA1c目標值7.21%6.9%p<0.0001治療時間(周)HbA1c的變化(%)艾塞那肽組轉換至利拉魯肽治療(第26周)利拉魯肽利拉魯肽艾塞那肽利拉魯肽LEAD-6：艾塞那肽轉為利拉魯肽治療后HbA1c進一步改善LEA