特發(fā)性矮小癥的診斷與治療班博特發(fā)性矮小癥(idiopathicshortstature,ISS)是一類不明病因?qū)е碌陌聿牡慕y(tǒng)稱,包括體質(zhì)性青春發(fā)育延遲和家族性矮身材,其發(fā)病機(jī)制尚不明確.ISS/染色體異常、宮內(nèi)發(fā)育遲緩/小于胎齡兒等因ISSISSISS.%Idiopathicshortstatureisakindofunknownpathogenesisdisease,includingtheconstitutionaldelayedpubertyandfamilialshortstature.Becauseitspathogenesisisnotyetclear,itisidiopathic.ThediagnosisofISSisanexclusivediagnosisingthegrowthhormoneprovocativeteststoruleoutthegrowthhormonedeficiencyatfirst,andthentoruleoutthenutrition,systemic(chronic)disease,endocrineandsyndrome/chromosomalabnormalities,intrauterineretarded/smallforgestationalageinfantandotherfactorscausedbyshortcanbediagnosedwithISS.Atpresent,theapplicationofrecombinanthumangrowthhormonetreatmentofidiopathicshortprogramisstillcontroversial.Sothisreviewsummarizesthestrategyandsafetyofgrowthhormonetreatmentinidiopathicshortstature.【期刊名稱】《濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院學(xué)報》【年(卷),期】2017(040)002【總頁數(shù)】6頁(P77-81,92)【關(guān)鍵詞】特發(fā)性矮小癥;診斷;重組人生長激素;安全性【作者】班博【作者單位】濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院內(nèi)分泌代謝病中心,濟(jì)寧272067;濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,濟(jì)寧272029【正文語種】中文【中圖分類】R584.2班博，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師?，F(xiàn)任濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院臨床學(xué)院常務(wù)副院長、附屬醫(yī)院副院長、內(nèi)分泌與代謝病中心主任。國家衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)委員會醫(yī)療服務(wù)專業(yè)委員會委員，中國醫(yī)師協(xié)會青春期醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會委員，中國藥理學(xué)會藥物基因組學(xué)專業(yè)委員會委員，山東省醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會副主任委員，山東省醫(yī)師協(xié)會青春期醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會副主任委員，濟(jì)寧市醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會主委，濟(jì)寧市內(nèi)分泌與代謝病質(zhì)量控制中心主任。從事臨床工作34年，率先在山東省開展矮小癥流行病學(xué)調(diào)查及病因篩查工作，開設(shè)了生長發(fā)育?？崎T診(矮小癥門診)，建立矮小癥臨床信息資源庫及基因庫，重點(diǎn)進(jìn)行兒童青少年矮小癥和骨軟骨代謝異常的基礎(chǔ)與臨床研究。參加并完成國家自然科學(xué)基金、山東省自然科學(xué)基金等資助的20余項(xiàng)研究課題。其中7項(xiàng)科研成果獲得省市科技進(jìn)步獎，學(xué)術(shù)論文80余篇發(fā)表于國內(nèi)外期刊，榮獲全國優(yōu)秀科技工作者稱號。身高可以反映兒童的縱向生長狀況，是兒童生長發(fā)育及健康評估的重要指標(biāo)。身高在每個個體之間的差異性比較大，是由遺傳和環(huán)境共同決定。矮小癥是指在相似環(huán)境下身高較同年齡、性別、種族健康兒童平均身高低于2個標(biāo)準(zhǔn)差(-2SD)或處于第3百分位以下。2000年世界衛(wèi)生組織對發(fā)展中國家近241個具有代表性的區(qū)域進(jìn)行橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，截止到2000年,發(fā)展中國家矮小癥的發(fā)病率從1980年的47%下降至33%，但在東非等區(qū)域矮小癥的發(fā)病率仍有逐漸升高的趨勢[1]。在我國，學(xué)者對兒童青少年進(jìn)行現(xiàn)況調(diào)查發(fā)現(xiàn)矮小癥發(fā)病率在3.16%左右[2]，是臨床工作中常見的一種疾病。1305cm，自殺風(fēng)險下10%[3]。喬建敏等[4]PedsQLPedsQL明顯低于正常兒童而疲乏度明顯增高[5]。因此，矮小癥的及時診斷與規(guī)范治療意義重大。矮小癥以生長激素缺乏癥(growthhormonedeficiency，GHD)、特發(fā)性矮小癥(idiopathicshortstature，ISS)、Turner綜合征、小于胎齡兒等多見。ISSISS2008(GRS)、LawsonwilkinsISS[6ISS的定義為：122SD)或處于第3百分位以下；2)基于骨齡延遲判斷成年身高不可能達(dá)到正常范圍；3)無全身性、內(nèi)分泌性、營養(yǎng)性或染色體異常表現(xiàn)；4)出生時體重正常，生長激素水平正常；5)是一類不明原因?qū)е碌纳聿陌〉慕y(tǒng)稱。根據(jù)ISS的定義，這類患者又包括體質(zhì)性青春發(fā)育延遲(constitutionaldelayedpuberty，CDGP)和家族性矮身材(familialshortstature，F(xiàn)SS)的患兒。既往曾經(jīng)將ISS分為家族性的(即成年身高在遺傳身高范圍內(nèi))和非家族性(即成年身高低于遺傳身高范圍)兩種亞型，并可進(jìn)一步分為青春期發(fā)育正常的和青春期發(fā)育延遲的，而骨齡延遲也可作為ISS亞型分類的指標(biāo)，但是這些分類目前已較少應(yīng)用，常見的還是分為CDGP和FSS。CDGPCDGP對于CDGP的診斷應(yīng)具備以下幾點(diǎn)：1)無系統(tǒng)性疾病史和營養(yǎng)不良病史；2)體格檢查無異常發(fā)現(xiàn)，軀體的比例正常；3)身高小于或等于同年齡、性別、種族健康兒童2個標(biāo)準(zhǔn)差以下，但年生長率在5個百分位以上；4)青春期發(fā)育延遲；5)血甲狀腺功能、血常規(guī)、血沉、尿常規(guī)及生化檢查未見明顯異常；6)生長因子和生長激素激發(fā)實(shí)驗(yàn)正常；7)骨齡延遲且預(yù)測身高符合家族的身高范圍；8)成年后可達(dá)到預(yù)期終CDGP2(-2SD)的話，可以考慮生長激素治療。事實(shí)上，許多骨齡延遲超過2年且沒有接受生長激素治療的患者，最終其成年后終身高比預(yù)測成年身高要低數(shù)英寸(1=2.54cm)[7]，所以并非所CDGPFSSFSS23延遲，或與正常實(shí)際年齡相符，青春發(fā)育年齡開始正?；蛏匝舆t。ISS在診斷前需首先排除GHD。一般采用生長激素激發(fā)試驗(yàn)。常用的激發(fā)藥物有：左旋多巴、胰島素、精氨酸、可樂定、生長激素釋放激素及吡啶斯的明等。其中胰島素、精氨酸作用機(jī)制為抑制生長抑素釋放；左旋多巴、可樂定作用機(jī)制是促進(jìn)生長激素釋放激素，生長激素激發(fā)試驗(yàn)原則上需要選擇作用機(jī)制不同的兩種藥物進(jìn)行試驗(yàn)，一般選擇左旋多巴和胰島素[8]。藥物激發(fā)試驗(yàn)過程中，GH峰值<5μg/L為生長激素完全性缺乏；GH峰值>10μg/L考慮為ISS。ISS1)身高符合矮小癥的診斷，即低于同年齡、性別、種族健康兒童身高均值2個標(biāo)準(zhǔn)差(-2SD)32)出生體重正常，無全身性、內(nèi)分泌性、營養(yǎng)性或染色體異常的表現(xiàn)；3)骨齡正?；蛏杂醒舆t；4)生長激素激發(fā)試驗(yàn)峰值>10μg/L；5)染色體檢查未見明顯異常。ISS需要排他性診斷及鑒別診斷，排除包括甲狀腺功能減退癥、佝僂病、假性甲狀旁腺功能減退癥、皮質(zhì)醇增多癥、各種基因/染色體異常綜合征、骨骼發(fā)育不良等多種疾病。矮小癥與遺傳高度相關(guān)，目前基因診斷的研究成為熱點(diǎn)。Marouli[9]在前人研70發(fā)現(xiàn)83個可顯著影響人類身高的罕見基因變異，其對人類身高的影響較之前發(fā)現(xiàn)的基因變異有較大差異，有些對身高的影響可超過2cm。身高屬于高度遺傳和多基因影響的性狀，如果懷疑特定的遺傳學(xué)疾病如Noonan綜合征所導(dǎo)致的身材矮小，則建議進(jìn)行相關(guān)基因的檢測[10]。既往大量研究結(jié)果表明矮小同源盒基因(SHOX)突變與ISS的發(fā)生存在相關(guān)性[11]，且SHOX基因異常的檢出率為3.8%[12]。在ISS患兒中，一般不需要進(jìn)行SHOX基因的常規(guī)篩查，一旦發(fā)現(xiàn)患兒有類似SHOX基因單倍劑量不足的臨床表現(xiàn)時，則需要考慮相關(guān)篩查[13]。一般治療通過詳細(xì)的病史采集、體格檢查以及相應(yīng)實(shí)驗(yàn)室檢查，綜合分析后確定引起矮小癥的病因，然后制定個體化治療方案。生長激素呈脈沖式分泌，具有一定的晝夜節(jié)律ISS科學(xué)擬定食譜、合理安排膳食。不要因?yàn)閮和聿陌∶つ糠醚a(bǔ)品或增高藥，因?yàn)槠渲锌赡芎行约に?，會使兒童提早進(jìn)入青春期以及刺激骨骺閉合。35～6cm高增加10cm左右，女孩每年身高增加8cm左右。一旦身高增長較同齡人有落后趨勢，建議及時就診或干預(yù)治療。生長激素治療1985(FDA)首次批準(zhǔn)生長激素可以用于內(nèi)源性生長激素缺臟疾病(腎移植前)所引起的兒童生長緩慢、PraderWilli)、TurnerISS、SHOXNoonan(NS)等。首個采ISSISS0.51(SDS)ISS160cm150cmISSFDA[155ISS5[14]。生長激素治療應(yīng)采取個體化治療方案，根據(jù)疾病種類的不同，起始治療劑量也有差異。對于特發(fā)性身材矮小癥生長激素劑量國內(nèi)指南[14]建議每晚睡前皮下注射0.125～0.2U/kg.d，可選擇0.15U/kg.d皮下注射，稍高于生長激素缺乏癥患兒起始治療劑量，之后可根據(jù)生長情況以及胰島素樣生長因子(IGF1)等生化指標(biāo)適時調(diào)整生長激素劑量。生長激素治療因個體病情而不同，為改善個體成年后終身高而進(jìn)行的生長激素治療，其療程應(yīng)不少于1年[14]。生長激素開始治療后,可分別于第1、3、6、9、12月時來院隨診，隨診時均需監(jiān)測生長指標(biāo)變化，包括身高、體重、生長速度、身高標(biāo)準(zhǔn)差積分等，并于治療后第3、6、9個月時檢測血常規(guī)、甲功、電解質(zhì)、血糖、肝腎功能以及IGF1變化，于治療后第6、12個月時拍攝骨齡片。ISS患兒治療后其身高已到同齡人身高中位數(shù)水平，則考慮終止生長激素治療。生長激素治療可以有效地提高矮小癥患兒的生長速度和預(yù)測成年身高，其有效性得到廣泛驗(yàn)證。生長激素的劑量調(diào)整生長激素治療效果有一定劑量依賴效應(yīng)和個體差異性[161SDS0．3～0．53cm/SDS>1。Albertsson-Wikland[17RCT成年身高的差值，與低劑量組和未治療組相比均有顯著差異。IGF1[18-19GH治療劑量>50μg/kg/dISSFDAISSGH0.3～0.37mg/kg/IGF1IGF120%。IGF1如持續(xù)增高(>2．5SDSGHCohen[20RCT170IGF1IGF12IGF1IGF1IGF1GHIGF1GHIGF1有改善作用。同時也需注意在生長激素治療的6～12個月中，在合適的治療劑量下，生長速率未增加，血清IGF1水平未增加，通常提示生長激素治療是無效的。在確定患者已遵醫(yī)囑用藥的情況下，應(yīng)需要進(jìn)一步明確診斷是否正確，需注意排除對外源性生長激素不敏感的疾病，如：生長激素不敏感綜合征、IGF1缺乏或IGF1R缺陷等[21]?？v觀生長激素的發(fā)展歷史證實(shí)生長激素是藥典中安全的藥物之一，也是歷史上評審最嚴(yán)格的藥物。2012研究結(jié)果發(fā)表，提示生長激素治療存在一定的風(fēng)險。2013FDASAGhEGRS(ESPE)、美國兒科內(nèi)分泌協(xié)會(PES)共同發(fā)表治療可以增加總體死亡率[23]。2017[24]對應(yīng)用重組人生長激素治GHDMetaGHD1.3ISS[23]建議在治療后4～86～12IGF1IGF1IGF1+2SDS1(IGFBP3)可作為選IGFBP33GHD3Turner綜合征、Prader-Willi2ISS是兒童內(nèi)分泌診療中常見的一類具有代表性的、多基因作用導(dǎo)致的疾病。因其發(fā)病機(jī)制尚不明確，具有一定的異質(zhì)性，故稱之為特發(fā)性矮小癥。ISS的臨床診斷易于掌握，需要進(jìn)行排他性診斷及鑒別診斷?；蛟\斷方法正在興起，尚未形成統(tǒng)一共識。盡管生長激素治療ISS的方案尚存爭議，但是療效基本一致。嚴(yán)格掌握生長激素治療的適應(yīng)證和針對各種適應(yīng)證的治療方案，熟悉治療過程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，才能真正做到治療的安全性和有效性?！鞠嚓P(guān)文獻(xiàn)】deOnisM,FrongilloEA,BlssnerM.IsmalnutritiondecliningAnanalysisofchangesinlevelsofchildmalnutritionsince1980[J].BullWorldHealthOrgan,2000,78(10):1222-1233.WangQ,LiuDY,YangLQ,etal.Theepidemiccharacteristicsofshortstatureinschoolstudents[J].ItalJPediatr,2015,41:99.DOI:10.1186/s13052-015-0207-6.MagnussonPK,GunnellD,TyneliusP,etal.StronginverseassociationbetweenheightandsuicideinalargecohortofSwedishmen:evidenceofearlylifeoriginsofsuicidalbehavior[J].AmJPsychiatry,2005,162(7):1373-1375.DOI:10.1176/appi.ajp.162.7.1373.喬建敏，班博，張梅,等.PedsQL[J].中山大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)科學(xué)版)，2017,38(1):151-156.DOI:10.13471/ki.j.sun.yat-sen.univ(med.sci).2017.0025.陳凌華，趙慧，張慧珍，等.矮小癥兒童主觀生活質(zhì)量和社會適應(yīng)能力的研究[J].中國兒童保健雜志，2016，24(12)：1271-1273.DOI:10.11852/zgetbjzz2016-24-12-11.CohenP,RogolAD,DealCL,etal.Consensusstatementonthediagnosisandtreatmentofchildrenwithidiopathicshortstature:asummaryoftheGrowthHormoneResearchSociety,theLawsonWilkinsPediatricEndocrineSociety,andtheEuropeanSocietyforPaediatricEndocrinologyWorkshop[J].JClinEndocrinolMetab,2008,93(11):4210-4217.DOI:10.1210/jc.2008-0509.WitJM,Rekers-MombargLT,.FinalheightgainbyGHtherapyinchildrenwithidiopathicshortstatureisdosedependent[J].JClinEndocrinolMetab,2002,87(2):604-611.DOI:10.1210/jcem.87.2.8225.蔡正維,劉孝橋,熊安秀,等.胰島素和左旋多巴聯(lián)合激發(fā)試驗(yàn)對兒童生長激素缺乏癥的診斷價值[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2013,29(16):2732-2734.DOI:10.3969/j.issn.1006-5725.2013.16.055.MarouliE,GraffM,Medina-GomezC,etal.Rareandlow-frequencycodingvariantsalterhumanadultheight[J].Nature,2017,542(7640):186-190.DOI:10.1038/nature21039.TafazoliA,EshraghiP,KoletiZK,etal.Noonansyndrome-anewsurvey[J].ArchMedSci,2017,13(1):215-222.DOI:10.5114/aoms.2017.64720.曾婷,嚴(yán)提珍.特發(fā)性矮小癥相關(guān)基因的單核苷酸多態(tài)性研究現(xiàn)狀[J]師,2016,32(35):16-17.ShimaH,TanakaT,KamimakiT,etal.SystematicmolecularanalysesofSHOXinJapanesepatientswithidiopathicshortstatureandLeri-Weilldyschondrosteosis[J].JHumGenet,2016,61(7):585-591.DOI:10.1038/jhg.2016.18.RappoldG,BlumWF,ShavrikovaEP,etal.Genotypesandphenotypesinchildrenwithshortstature:clinicalindicatorsofSHOXhaploinsufficiency[J].JMedGenet,2007,44(5):306-313.DOI:10.1136/jmg.2006.046581.楊凡.“基因重組人生長激素兒科臨床規(guī)范應(yīng)用的建議”解讀[J]版),2014,10(2):141-144.DOI:10.3877/cma.j.issn.1673-5250.2014.02.004.LeschekEW,RoseSR,YanovskiJA,etal.Effectofgrowthhormonetreatmentonadultheightinperipubertalchildrenwithidiopathicshortstature:arandomized,double-blind,placebo-controlledtrial[J].JClinEndocrinolMetab,2004,89(7):3140-3148.DOI:10.1210/jc.2003-031457.KeniJ,CohenP.Optimizinggrowthhormonedosinginchildrenwithidiopathicshortstature[J].HormRes,2009,71(Suppl1):70-74.DOI:10.1159/000178043.Albertsson-WiklandK,AronsonAS,GustafssonJ,etal.Dose-dependenteffectofgrowthhormoneonfinalheightinchildrenwithshortstaturewithoutgrowthhormonedeficiency[J].JClinEndocrinolMetab,2008,93(11):4342-4350.DOI:10.1210/jc.2008-0707.WilsonTA,RoseSR,CohenP,etal.Updateofguidelinesfortheuseofgrowthhormoneinchildren:theLawsonWilkinsPediatricEndocrinologySocietyDrugandTherapeuticsCommittee[J].JPediatr,2003,143(4):415-421.DOI:10.1067/s0022-3476(03)00246-4.CookDM,YuenKC,BillerBM,etal.AmericanAssociationofClinicalEndocrinologistsmedicalguidelinesforclinicalpracticeforgrowthhormoneuseingrowthhormone-deficientadultsandtransitionpatients-2009update[J].EndocrPract,2009,15(Suppl2):1-29.DOI:10.4158/EP.15.S2.1.CohenP,RogolAD,HowardCP,etal.Insulingrowthfactor-baseddosingofgrowthhormonetherapyinchildren:arandomized,controlledstudy[J].JClinE