復發(fā)性自然流產(chǎn)

Recurrentspontaneousabortion（RSA）

定義

復發(fā)性流產(chǎn)定義的包括自然流產(chǎn)的次數(shù)、是否連續(xù)發(fā)生、既往有無活嬰分娩以及流產(chǎn)發(fā)生的時間。連續(xù)2次及2次以上自然流產(chǎn)的發(fā)生率為5%，連續(xù)3次及3次以上自然流產(chǎn)的發(fā)生率為0.5～3%左右。發(fā)生在12周以前的流產(chǎn)定義為早期流產(chǎn)，妊娠12周至不足28周的流產(chǎn)定義為晚期流產(chǎn)。其中原發(fā)性復發(fā)性流產(chǎn)指在復發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生前無足月活胎分娩史，繼發(fā)性復發(fā)性流產(chǎn)指在復發(fā)性流產(chǎn)前有足月活胎分娩史。發(fā)病原因

復發(fā)性流產(chǎn)的患者中能夠識別其病因的僅占50%，主要包括染色體異常、母體生殖道異常、母體內(nèi)分泌異常、免疫功能異常、生殖道感染、宮頸機能不全及血栓形成傾向等。二、內(nèi)分泌因素黃體功能不全：占23%-60%,影響孕卵著床。甲狀腺功能異常：甲減或甲亢甲狀腺自身抗體的存在致流產(chǎn)，但并不導致RSA。糖尿?。何幢徽J識到或控制較差時。PCOS:RSA者發(fā)生率占58%。高濃度的促黃體生成素，高雄激素和高胰島素血癥降低了卵子質(zhì)量和子宮內(nèi)膜容受性。高泌乳素血癥：影響排卵與促進子宮內(nèi)膜成熟。黃體細胞存在泌乳素受體，高泌乳素抑制顆粒細胞黃素化及類固醇激素，導致黃體功能不全和卵子質(zhì)量下降。有學者發(fā)現(xiàn)泌乳素可減少早期人類胎盤絨毛膜促性腺激素的分泌。母體因素多種感染會導致偶發(fā)性流產(chǎn)李斯特菌(listeria)弓形體(toxoplasmosis)病毒：麻疹，

柯薩奇，風疹，巨細胞，單純皰疹；梅毒、瘧疾、布魯氏菌可導致復發(fā)性流產(chǎn)。細菌性陰道炎是晚期流產(chǎn)與早產(chǎn)的因素，及時治療有早產(chǎn)病史的孕婦，則能降低之。衣原體、支原體造成子宮內(nèi)膜炎或?qū)m頸炎可致流產(chǎn)母體因素三、感染四、子宮解剖因素子宮發(fā)育異常:15%－20%復發(fā)性自然流產(chǎn)與子宮畸形相關。包括單角子宮、雙角子宮、雙子宮及子宮縱隔等。其中尤以子宮不全縱隔最易導致復發(fā)性流產(chǎn)?？v隔部位內(nèi)膜發(fā)育不良，對甾體激素不敏感，血液供應差。

子宮肌瘤（人群發(fā)病率30%）:粘膜下、肌壁間(直徑大于5cm）肌瘤，子宮內(nèi)膜息肉。宮腔粘連:Asherman`ssyndrome,炎癥的存在。宮頸機能不全:能引起晚期流產(chǎn)和早產(chǎn)，占復發(fā)性流產(chǎn)的8%。宮頸機能不全是指：孕期出現(xiàn)無痛性的宮頸管消失,宮口擴張。非孕期7號擴張棒無阻力通過宮頸內(nèi)口。

母體因素縱隔子宮；有時會見到雙宮頸與雙陰道.在縱隔的左側有一個肌壁間肌瘤子宮縱隔與肌瘤母體因素遺傳性血栓傾向(Inheritedthrombophilias

)約15%RSA與此有關。血栓形成傾向者，易在血管內(nèi)形成血栓，致流產(chǎn)、早產(chǎn)、心血管疾病。基因突變和亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因表達異常，蛋白S、蛋白C缺乏導致血栓傾向影響胎盤的發(fā)育和功能。母體因素-血栓性疾病同種免疫（母-胎免疫狀態(tài)）妊娠是成功的半同種移植過程。孕婦由于自身免疫系統(tǒng)產(chǎn)生一系列的適應性變化，從而對宮內(nèi)胚胎移植物表現(xiàn)出免疫耐受，而不發(fā)生排斥反應。如果免疫調(diào)節(jié)和抑制細胞失衡，如滋養(yǎng)細胞膜HLA-G表達異常，NK細胞亞群平衡失調(diào)，Thl/Th2平衡失調(diào)，保護性抗體和(或)封閉抗體異常，巨噬細胞分泌的細胞因子異常，母體對胚胎父系抗原識別異常而產(chǎn)生免疫低反應性，導致母體封閉抗體或保護性抗體缺乏、免疫排斥反應，流產(chǎn)發(fā)生。

母體因素--免疫功能異常復發(fā)性流產(chǎn)診治的臨床路徑RSA的臨床表現(xiàn)

連續(xù)發(fā)生2次或2次以上的自然流產(chǎn)，流產(chǎn)時可以表現(xiàn)為停經(jīng)后陰道出血和腹痛，部分患者沒有臨床癥狀。病理生理早期流產(chǎn)時胚胎多數(shù)先死亡，繼之發(fā)生底蛻膜出血，造成胚胎的絨毛與蛻膜層剝離，已剝離的胚胎組織如同異物，引起子宮收縮而被排出。有時也可能蛻膜海綿層先出血壞死或有血栓形成，使胎兒死亡，然后排出。早期妊娠時，胎盤絨毛發(fā)育尚不成熟，與子宮蛻膜聯(lián)系還不牢固，故妊娠8周前的流產(chǎn)，妊娠產(chǎn)物多數(shù)可以完全從子宮壁剝離而排出，出血不多。妊娠8-12周：胎盤絨毛發(fā)育繁盛，與蛻膜聯(lián)系較牢固，此時若發(fā)生流產(chǎn)，妊娠產(chǎn)物往往不易完全剝離排出，常有部分組織殘留宮腔內(nèi)影響子宮收縮，出血較多。1）病史（1）流產(chǎn)史：流產(chǎn)的月份，特點和形式等。（2）月經(jīng)史。（3）感染史。（4）與甲狀腺功能、泌乳素、糖代謝、高雄激素血癥等內(nèi)分泌異常相關的病史。（5）個人和家族血栓史。（6）與抗磷脂抗體綜合癥相關的特征。（7）其他自身免疫性疾病史。（8）生活方式：主要是吸煙、酗酒、過量咖啡因及孕期用藥史。（9）家族史，產(chǎn)科并發(fā)癥史，與胎兒丟失相關的綜合癥史。（10）過去的診斷和治療史。2）體格檢查（1）常規(guī)全身一般情況檢查：有無肥胖，多毛，甲狀腺檢查，有無溢乳等。（2）盆腔檢查特別是有無生殖道畸形和感染等。臨床路徑-查因查找RSA病因或高危因素輔助檢查-影像學檢查超聲：腔鏡：子宮畸形（縱隔、雙角？）子宮肌瘤內(nèi)膜息肉，月經(jīng)各期內(nèi)膜厚度，宮腔內(nèi)異物臨床路徑-查因高危人群—需行遺傳學診斷35歲以上的高齡孕婦生育過染色體異常兒的孕婦夫婦一方有染色體平衡易位者先天性畸形生育史性連鎖隱性基因攜帶者臨床路徑-查找RSA病因或高危因素產(chǎn)前診斷對象夫婦一方有先天性代謝疾病，或以生育過病兒的孕婦在妊娠早期致畸物質(zhì)接觸史有遺傳性家族史或近親婚配史的孕婦原因不明的流產(chǎn)、死產(chǎn)、畸胎或有新生兒死亡史的孕婦臨床路徑-查因感染因素--夫妻同治梅毒：陰道毛滴蟲：沙眼衣原體、支原體：首選紅霉素，0.5g，q6h*7d。弓形蟲感染：乙胺嘧啶，第1天75mg，以后25mg/d*30d。生殖器假絲酵母菌?。杭毦躁幍啦。篊MV，早孕期感染CMV建議終止之。晚孕期感染對胎兒危害較小，宮頸分離到CMV時建議剖宮產(chǎn),人工喂養(yǎng)。CMVIgG陽性者可以妊娠，而且不必治療。CMVIgM陽性者以轉陰后妊娠為宜。生殖器皰疹：由HSVI與II型性接觸感染。用HSVII抗體檢測，PCR檢測。治療的目的是防止下次再發(fā)。孕婦使用無環(huán)鳥苷的致畸率并無增高。分娩時無活動性生殖器損害，則無需剖宮產(chǎn)。如臨產(chǎn)時有活動，如羊膜未破，可延緩；如已破膜，胎肺成熟，則剖宮產(chǎn)。臨床路徑-抗感染子宮解剖異常的處理

宮腔異常完全或不完全縱隔：宮腔鏡下縱隔切除。粘膜下肌瘤：宮腔鏡下做肌瘤切除術。官腔粘連：宮腔鏡下粘連分離，術后放置IUD3個月。多次自然流產(chǎn)且不能排除盆腔炎癥（特異性與非特異性感染）時，可采用體外短波配合藥物治療。

宮頸機能不全于14-16周入院行宮頸環(huán)扎術及安胎治療。宮口已開大(小于4.0cm)---環(huán)扎術。母兒并發(fā)癥較高，如胎膜早破、早產(chǎn)、宮內(nèi)感染等。臨床路徑-處理先兆流產(chǎn)的監(jiān)測依患者實際情況（緊張程度、心態(tài)、年齡、經(jīng)濟條件）隔天血HCG與孕酮的水平每3-5d超聲測孕囊/胚芽大小，動作輕柔陰道分泌物培養(yǎng)+藥敏（入院即查，住院>10d時復查）早孕反應的監(jiān)測與治療陰道流血量、腹痛、腹脹的觀察晚期先兆流產(chǎn)子宮較大時，以胎監(jiān)監(jiān)測宮縮，而FHR變化意義不大，建議盡量住院臨床路徑-監(jiān)測保胎成功-胎兒染色體診斷（孕12-24周）傳統(tǒng)方法-羊水穿刺（amniocentesis）-絨毛穿刺取樣（chorionicvillussampling,CVS）

-經(jīng)皮臍血穿刺技術（pervcutaneousumbilicalcordbloodsampling,PUBS）又稱臍帶穿刺（cordocentesis）現(xiàn)在無創(chuàng)DNA