——RAS基因在腸癌精準治療中的意義精準檢測，精準治療上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院結直腸外科沈偉Similardisease,differentmechanismandtreatment

相同的疾病，不同的機制，不同的治療基于每個個體的基因差異而進行的個體化治療才是有效的，也更有效率，因而稱為精準醫(yī)學。FrancisS.Collins,M.D.,Ph.D.,andHaroldVarmus,M.D.何為精準醫(yī)療?CancerGenomeAtlasNetwork.Nature2021;487:330–337CRC精準治療的前提：——知道并了解基因的改變4一、RAS基因突變已被證實是mCRC抗EGFR治療的療效預測因子AdaptedfromSiena,etal.JNCI2021SrcPIP2PI3KPIP3RASRAFMEKERKPTENAKTp70s6kMTORRictorMTORRaptorEGF

TGF-

HB-EGF

上皮調(diào)節(jié)蛋白EGFR(HER1)生長因子基因轉錄RAS

突變KRAS外顯子1外顯子2外顯子3外顯子412135961117146NRAS外顯子1外顯子2外顯子3外顯子412135961117146從KRAS到RAS：目前臨床確認的mCRC分子標志物檢測位點IFLIFL+貝伐FOLFOX/FOLFIRIFOLFOX/FOLFIRI+貝伐XELOX/FOLFOXXELOX/FOLFOX+貝伐FOLFIRIFOLFIRI+西妥昔FOLFIRI+貝伐FOLFIRI+西妥昔FOLFOX+貝伐FOLFOX+西妥昔FOLFIRIFOLFIRI+西妥昔FOLFOX+貝伐FOLFOX+西妥昔AVF21071ITACA2NO169663CRYSTAL4FIRE-35CALGB804056CRYSTAL7FIRE-39所有人群KRASWT人群<0.0010.2780.07690.00930.0170.090.00240.011III期研究P值中位OS〔月〕FOLFIRI+貝伐FOLFIRI+西妥昔CALGB8040580.21.HurwitzH,etal.NEnglJMed.2004;350(23):2335-42.2.PassardiA,etal.JClinOncol31,2021(suppl;abstr3517).3.SaltzLB,etal.JClinOncol.2021;26(12):2021-2021.4.VanCutsemE,etal.JClinOncol.2021;29(15):2021-9.5.HeinemannV,etal.ASCO2021(AbstractNo.LBA3506).6.VenookA,etal.ASCO2021(AbstractLBA3).7.CiardielloF,etal.JClinOncol32:5s,2021(suppl;abstr3506).8.VenookA,etal.2021ASCOAbstractLBA3.9.StintzingS,etal.ECC2021(AbstractNo.LBA17).RASWT人群能通過RAS檢測篩選最優(yōu)勢人群，使患者獲益最大化抗-EGFR獲益研究生物標記物nOSHR(95%CI)CRYSTAL1,2KRAS6660.80(0.67–0.95)抗-EGFR

+CTvsCTRAS*3670.69(0.54–0.88)PRIME3*KRAS6560.83(0.70–0.98)RAS*5120.77(0.64–0.94)FIRE-34,5KRAS5920.77(0.62–0.96)西妥昔單抗

+CTvs貝伐珠單抗+CTRAS*4000.70(0.54–0.90)CALGB/

SWOG804056KRAS11370.92(0.78–1.09)RAS*5260.90(0.70–1.10)1.02.00.1抗-EGFR無法獲益一系列III期研究探討了抗-EGFR方案一線治療mCRC的效果1.VanCutsemE,etal.JClinOncol2021;33:692–700;2.VanCutsemE,et.al.JClinOncol2021;29:2021–2021;3.DouillardJ-Y,etal.NEnglJMed2021;369:1023–1034;

4.StintzingS,etal.ESMO2021(AbstractNo.LBA11),updatedinformationpresentedatmeeting:s://content.webges/library/esmo/browse/search/3PY#9faw02SG(accessedSept242021);5.HeinemannV,etal.LancetOncol2021;15:1065–1075;

6.LenzH-J,etal.ESMO2021(AbstractNo.501O);updatedinformationpresentedatmeeting:s://content.webges/library/esmo/browse/search/3PY#9faw02SG(accessedSept242021);7.ErbituxSmPCJune/2021;8.VectibixSmPCFebruary/2021;9.VenookAP,etal.ASCO2021(AbstractNo.LBA3),updatedinformationpresentedatmeeting::///content/94399?media=sl(accessedSept242021)療效指向一致*回憶性分析西妥昔單抗和帕尼單抗不允許用于攜帶RAS突變或RAS情況未知mCRC患者的治療7,8FIRE-3研究未到達其主要終點，即在KRAS(外顯子2)野生型患者中，顯著提高基于研究者評估的總緩解率(ORR)5;CALGB/SWOG80405研究未到達其主要終點，即在KRAS(外顯子2)野生型mCRC患者中，與貝伐珠單抗+FOLFOX/FOLFIRI組相比，西妥昔單抗+FOLFOX/FOLFIRI能顯著延長患者OS9;FIRE-3研究4中獲得的西妥昔單抗+化療vs貝伐珠單抗+化療的RAS野生型mCRC患者的OS獲益，在CALGB/SWOG80405研究6中未得到確證;但是無論在III期研究或頭對頭研究中，西妥昔單抗+化療都獲得了＞32個月的一致的中位OS結果RAS野生型人群的篩選能夠提高抗-EGFR治療的效果基于分子標志物的篩選刪選優(yōu)勢人群→增加療效隨機研究中>5,000患者的薈萃分析RASMT

53%RASWT

47%Sorich,etal.AnnOncol2021ITT100%KRASMT

42%KRASWT

58%ITT→KRAS→RAS，篩選出真正的優(yōu)勢人群9二、越來越多的證據(jù)支持，RAS突變也是III和IV期CRC的獨立預后因子…10第8版AJCC確認將RAS突變作為CRC重要的預后因子AJCC8thEdition11RAS突變：是III期和IV期腸癌獨立的預后因子RAS基因激活預示III期和IV期腸癌患者的預后更差AJCC8thEdition12預后意義的證據(jù)：RAS突變預示III期和IV期腸癌的預后差研究1：KRAS突變對I/IIA期結直腸癌患者轉歸無影響KrieglL,etal.PLoSOne2021;7(12):e51654.KRAS突變狀態(tài)與預后無關(P=0.268)231例進行手術治療的早期(I/IIA期)結直腸癌患者14研究2：回憶性分析RAS狀態(tài)與生存以及特定部位轉移的關系YaegerR,etal.Cancer2021;121:1195-203.2021-2021年918例mCRC患者研究2：RAS突變與更短的中位OS顯著相關2021-2021年，單中心918例mCRC患者同時在多變量分析中，調(diào)整年齡、性別、原發(fā)腫瘤部位、同時性/異時性轉移灶切除、或HAI治療等時間依賴的協(xié)變量后，RAS突變的HR為1.6(95%CI:1.29–1.90,p<0.001).YaegerR,etal.Cancer2021;121:1195-203.研究2：RAS突變的mCRC發(fā)生肺轉移、骨轉移和腦轉移的概率更高YaegerR,etal.Cancer2021;121:1195-203.YaegerR,etal.Cancer2021;121:1195-203.2021-2021年，單中心918例mCRC患者在多變量分析中，mRAS突變是肺、骨和腦受侵犯的獨立預測因子(HR分別為

1.5,1.6,and3.7)轉移到肺的時間轉移到肝的時間轉移到骨的時間轉移到腦的時間累計發(fā)生率累計發(fā)生率17KaragkounisG,etal.Cancer2021;119:4137-44.202patientsundergoingsurgeryforCRLMbetween2003and2021.TumorsampleswereanalyzedforKRAS,codon12/13.OS,oversurvival.(multivariateCoxmodel).接受肝臟手術的腸癌肝轉移患者，KRAS突變組的OS更差研究3：回憶性分析202例接受手術治療的CRLM患者KRAS突變對患者結局的影響在多變量分析中，KRAS突變與OS和無復發(fā)生存顯著相關202patientsundergoingsurgeryforCRLMbetween2003and2021.TumorsampleswereanalyzedforKRAS,codon12/13.RFS,Recurrence-FreeSurvival.CI,confidenceinterval;HR,hazardratio.BoldfacevaluesareP<.05.OverallSurvivalandRecurrence-FreeSurvivalAfterLiverSurgery(CoxProportionalHazardsModel)KaragkounisG,etal.Cancer2021;119:4137-44.研究3：回憶性分析202例接受手術治療的CRLM患者RAS基因狀態(tài)對結局的影響研究4：193例接受肝臟切除手術且未同時接受射頻消融的腸癌肝轉移患者Overallsurvival(OS)(A)andrecurrence-freesurvival(RFS)(B)accordingtoRASmutationstatus.193patientsundergoingcurativehepatectomywithoutconcomitantradiofrequencyablationfromNovember1997throughOctober2021.VautheyJN,etal.AnnSurg2021;258:619-26;discussion626-73yrsRFS13.5%RFS33.5%RAS突變組無復發(fā)生存和OS更差在多變量分析中,RAS突變可預測更差的OS(hazardratio[HR]2.3,P=0.002),和RFS(HR1.9,P=0.005)RAS突變組OS和無復發(fā)生存更差169Patientswithresectedcolorectallivermetastaseswhoweretreatedwithadjuvanthepaticarterialinfusion(HAI)plussystemictherapywereevaluated.CorrelationbetweenKRASandclinicalfactorswasevaluatedusingFisher'sexacttest.Kaplan-MeiermethodswereusedtoestimatemedianoverallRFSandOS.KemenyNE,etal.Cancer2021;120:3965-71.the3yearRFSforKRASWTversusKRASMUTtruncatedat60months.研究5：169例接受肝轉移灶切除且進行輔助肝動脈灌注和全身化療的患者RAS野生-----RAS突變169Patientswithresectedcolorectallivermetastaseswhoweretreatedwithadjuvanthepaticarterialinfusion(HAI)plussystemictherapywereevaluated.CorrelationbetweenKRASandclinicalfactorswasevaluatedusingFisher'sexacttest.Kaplan-MeiermethodswereusedtoestimatemedianoverallRFSandOS.KemenyNE,etal.Cancer2021;120:3965-71.研究5：169例接受肝轉移灶切除且進行輔助肝動脈灌注和全身化療的患者the3yearRFSforKRASWTversusKRASMUTtruncatedat60months.KRAS突變患者在骨、腦、肺和肝的復發(fā)率更高22研究6：在2720例III期結腸癌中KRAS突變和BRAF突變的生存更差*FrankAetal.Gastroenterology.2021*PerformedaPCR-basedassaytodetectmuationsinBRAF(V600E)andinKRASin2720stageIIIcancersampls,collectedprospectivelyfrompatientsparticipatinginanadjuvantchemotherapytrial(NCCTGN0147)KRAS突變BRAF突變國內(nèi)研究1:KRAS突變是mCRC的預后因子1.XuJM,etal.JExpClinCancerRes.2021Dec10;33:104.國內(nèi)研究1:KRAS突變是mCRC的預后因子1.XuJM,etal.JExpClinCancerRes.2021Dec10;33:104.檢測方法KRAS狀態(tài)N中位OS(月)P值腫瘤測序野生型26018.30.064突變型15615.9PNA-PCR野生型22119.50.025突變型19516.9血漿測序野生型20118.30.037突變型4115.7PNA-PCR野生型16619.10.009突變型7615.7腫瘤樣本(n=416);配對血漿樣本(n=242)不同樣本來源與不同檢測方法PNA-PCR：peptide-nucleic-acid-mediated-polymerasechainreaction國內(nèi)研究2:KRAS突變是II-III期CRC患者預后因素1.DengY,etal.MolOncol.2021Aug;9(7):1341-7.國內(nèi)研究2:KRAS突變是II-III期CRC患者預后因素1.DengY,etal.MolOncol.2021Aug;9(7):1341-7.II-III期患者III期患者無輔助化療No.3y-DFSNo.3y-DFSKRASWT10782%387