第九育毒性與致畸作掌握基本概 熟悉動(dòng)物發(fā)育毒性試驗(yàn)的三段試驗(yàn)，了解其它試驗(yàn)與 核試驗(yàn)場(chǎng)核輻射繼續(xù)制造畸形【內(nèi)容第一第二育毒性與致畸性第三節(jié)致畸作用機(jī)制第四節(jié)發(fā)育毒性和致畸作用試驗(yàn)與評(píng)第一發(fā)育毒理學(xué)（developmentaltoxicology）研究出生前 于環(huán)境有害因子導(dǎo)致的發(fā)育常結(jié)局及有關(guān)作用機(jī)制、發(fā)病原理、影響因素和毒物動(dòng)力學(xué).畸胎 孕婦的理想選擇 1953年德國(guó)一制藥公司發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)停具有一定的安眠作用，且對(duì)孕婦懷孕早期的妊娠療效極佳，口服劑量50—200mg／d 該公司將反應(yīng)停正式推向市場(chǎng)反應(yīng)停便成了“孕婦的理想選擇”（當(dāng)時(shí)的用語(yǔ)），在歐洲、亞洲、澳洲和南1956年反應(yīng)停進(jìn)入市場(chǎng)至196年撤藥，全世界3多個(gè)國(guó)家(國(guó) 省共報(bào)告海豹胎1萬(wàn)余例，各個(gè)國(guó)家畸形兒發(fā)生率與同期反應(yīng)停銷售量呈正相關(guān)，在西德至少600例畸胎，英國(guó)5500個(gè)這樣的畸胎， 約1000余例， 省至少有6例畸胎出生。只有 ，由反應(yīng) 末次后第34-50天是反應(yīng)停作用的反應(yīng) 米糠油事件中PCBs受害者的慘 士兵20年后體脂中仍體重，相當(dāng)于化鉀毒性的1000倍，是砒霜的900倍，有“世紀(jì)之毒”之稱）橙色毒劑令人“觸目驚心 ““和平村莊”中心收那因落葉劑劑毒害導(dǎo)致生病和疾的人，左邊13歲的男孩出生在隆安省，患有X連鎖鱗癬疾病這是一種干皮病，表現(xiàn)為皮膚干燥、變厚并出現(xiàn)鱗狀屑片。他在越南胡志明市托杜醫(yī)院的“和平村莊”中心被綁在 ，以保護(hù)他不會(huì)自我 。右邊是一位6歲男孩。據(jù)醫(yī)院?jiǎn)T工介紹，這2個(gè)孩子的癥狀都可能是他們的父母接觸橙劑而導(dǎo)致的，這 稱這可能是由橙劑毒素導(dǎo)，，杜醫(yī)莊休息。此男孩，在越南胡志明市托杜醫(yī)院的“和平村莊”中心靠墻邊的9歲男孩被另一位男孩擁抱著。這2位男孩身體都天生有嚴(yán)重的殘疾，患有典型的脊柱裂，醫(yī)院 懷疑這可能是他們的父母接觸橙劑中的戴奧辛毒素而導(dǎo)致的

是美麗還 遺傳和環(huán)境是導(dǎo)致出生缺陷的兩大因素國(guó)家對(duì)出生缺陷問(wèn)題非常重視，已將每年9月12日定為“中國(guó)預(yù)防生缺陷日”；國(guó)家人口與 2000年啟動(dòng)了“出生缺陷干預(yù)工程”； 和中國(guó)殘聯(lián)2002年聯(lián)合啟動(dòng)了“減少出生缺陷和殘疾的行動(dòng)計(jì)劃”。《國(guó)家中長(zhǎng)期科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要（2006～2020年）》，在“人口與健康”重點(diǎn)領(lǐng)域提出了“控制人口出生數(shù)量，提高出生人口素質(zhì)”的發(fā)展思路和“人口數(shù)量控制在15億以內(nèi)、出生缺陷率低于3％”的 目標(biāo)，將“安全 節(jié)育與出生缺陷防治”列為5優(yōu)先 之首。添加葉酸預(yù)防神經(jīng)管畸形（發(fā)生率可降低40%—80%）、加碘鹽預(yù)防碘缺乏癥、風(fēng)疹免疫預(yù)防 性風(fēng)疹綜合征等。對(duì)人類具有致畸作用的因動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明有致畸作用的化學(xué)物有2500電離輻射 等（妊娠前３個(gè)月內(nèi)患，如風(fēng)疹、麻疹、水痘、腮腺炎等均可引起性白內(nèi)障）巨細(xì)胞、單純皰疹、弓形體、梅 吸煙、近親結(jié)婚、精神受到強(qiáng)烈刺激第二育毒性與致畸一、基本概二、發(fā)育毒性作用的特 一、基本概發(fā)育毒性(developmentaltoxicity)： 生前經(jīng)父體和/或 接觸外源性理化因素引起的在子代到達(dá)成體之前內(nèi)出現(xiàn)的有害作用。包括:①結(jié)構(gòu)異常；②生長(zhǎng)改變；③功能缺陷；④①結(jié)構(gòu)異常：形態(tài)結(jié)②生長(zhǎng)改變：一般指胚胎③功能缺陷：胎仔的生理、免疫、行為、 ，肥胖等 四種發(fā)育毒性的表現(xiàn)并非在一種外源化學(xué)物作用下同時(shí)出現(xiàn)，有時(shí)只出現(xiàn)其中的一種或一部分。發(fā)育毒物（developmentaltoxicant）：能造成發(fā) 畸形(malformation)：指發(fā)育生物體的解剖學(xué)上致畸作用(teratogeniceffect)：引起畸形的過(guò)程和變異(variation)：指同一種屬的子代與親代之間或者代的 之間，不完全相同的現(xiàn)象，是小的或次要的結(jié)構(gòu)改變一般認(rèn)為變異不影響正常生理功能，更不危及生動(dòng)物致畸試驗(yàn)中，如果某種變異出現(xiàn)較多，并呈現(xiàn)一定劑量-效應(yīng)關(guān)系，應(yīng)該引起注意胚體毒性(embryotoxicity)：外源性理化因素造成孕體著床 毒性(fetotoxicity)： 動(dòng)物發(fā)育毒性試驗(yàn)常不區(qū) 與胚體，將胚體毒性毒性統(tǒng)稱為胚胎毒性(embryo-fetaltoxicity)，一般指生長(zhǎng)發(fā) 出生缺陷（birthdefect）：嬰兒出生前即已 畸形：形態(tài)結(jié)構(gòu)異功能缺陷:如智力低下，代謝和行為的異不良妊娠結(jié)（adversepregnancy對(duì)雄性和雌性生殖功能的損害和對(duì)后代的有害影響，如官及內(nèi)分泌系統(tǒng)的改變、對(duì)性周期和性行為的影響以及對(duì)力和妊娠結(jié)局的影響 萎縮或壞死 數(shù)目減少生殖毒性與發(fā)育毒發(fā)育毒生發(fā)育毒生殖生殖毒生化等及疾病易感性增加能力改

激素水第二育毒性與致畸一、基本概二、發(fā)育毒性作用的特 二、發(fā)育毒性作用的特表現(xiàn)為受多種因素影（一）發(fā)育各階段發(fā)育毒性效應(yīng)的特異(二)發(fā)育毒性的劑量-反應(yīng)模式復(fù)（三）發(fā)育毒性的物種差（一）發(fā)育各階段發(fā)育毒性效應(yīng)的特異后一直至出生為止，都稱為孕 卵發(fā)育為成 的過(guò)程著床前形成期圍生期和出生后的發(fā)育著床前期發(fā)育毒 算起，到完成著床之前（人類為11-12天，嚙 丟失（preimplantationloss），畸形極少。著床前接觸毒物導(dǎo)致畸形，如甲基亞硝脲形成期（胚胎發(fā)育期著床后到硬鄂閉合為形成期，對(duì)致畸物最敏感階段是此期，又稱關(guān)鍵期(criticalperiod)。自日計(jì)此期胚胎特別易受致畸物作用而誘發(fā)形態(tài)結(jié)構(gòu)異常；也有可能發(fā)生胚胎、生長(zhǎng)遲緩

人類胚胎的致畸敏感形成

心耳眼上下唇牙腭致畸敏感度

致畸敏感度圖9基喋呤（此期不同還各有特別敏感的時(shí)間，即“窗”( window)。大鼠形成期為后9～17天，但眼的最敏感期為受孕后9天，心臟約為9～10天之間，腦約為10天，頭與脊椎骨約為11天，泌尿生殖約為15天。同一劑量的一種致畸物在敏感期中與胚胎接觸，可因胚胎所處階段不同而出現(xiàn)不同的畸形。例，以20mg/kg環(huán)磷酰胺在后8～12天期間，每日分別給小鼠，雖然畸形多現(xiàn)于前肢趾部，但畸形種類，則可因給予的日期不同而分別為多趾，并趾，缺趾和無(wú)趾。大量維生素A在后第8天給予大鼠，主要出現(xiàn)骨骼畸形；第12天同樣劑量砷酸鈉在小鼠第7天和第9天分別給予，前者主要出現(xiàn)期 形成結(jié)束后（以硬顎閉合為標(biāo)志）即進(jìn)入 期(人類從56-58天起)，直到分娩。此期以組織分化、生長(zhǎng)和生理學(xué)的成熟為主 疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng) 官的功能異常）、經(jīng)胎（DES）和偶見(jiàn)死圍生期和出生后的發(fā)育發(fā)育毒性主表現(xiàn)：發(fā)育免疫毒性、發(fā)育神經(jīng)毒性和兒童期腫瘤發(fā)育免疫毒：此期接觸某外源性化學(xué)物，可影響出發(fā)育神經(jīng)毒性：表現(xiàn)為對(duì)感