第十三章

新藥的設(shè)計與開發(fā)

第一節(jié)藥物作用的生物學基礎(chǔ)

第十三章

新藥的設(shè)計與開發(fā)

第一節(jié)藥物作用的生物學基礎(chǔ)

1非特異性藥物：藥理作用與結(jié)構(gòu)類型關(guān)系較少。藥理作用主要來源于簡單的理化性質(zhì)。

特異性藥物：藥物小分子與生物大分子有效結(jié)合，在立體空間上互補，電荷分布上匹配，引起構(gòu)象改變，促發(fā)生化反應(yīng)。非特異性藥物：2藥物的創(chuàng)制，就是構(gòu)建具有預期藥理活性的新藥(新化學實體,NewChemicalEntity)。其特點就是:周期長，風險大，回報豐厚。隨著科學的發(fā)展，新藥的創(chuàng)制也有過去的隨機偶然發(fā)現(xiàn)，逐漸走向系統(tǒng)化，甚至可以通過藥物分子設(shè)計(Moleculardrugdesign)來簡化和縮短藥物開發(fā)過程。藥物的創(chuàng)制，就是構(gòu)建具有預期藥理活性的新藥(新化學實體,N3

藥物作用的生物學靶點受體(52%)、酶(22%)、離子通道(6%)和核酸(3%)。已知靶點的數(shù)量約450個。藥物作用的生物學靶點4理化性質(zhì)對藥效的影響

主要討論溶解度、分配系數(shù)和解離度對藥物的吸收、轉(zhuǎn)運進而對藥效的影響。理化性質(zhì)對藥效的影響

主要討論溶解度、分配系數(shù)和解離51.溶解度、分配系數(shù)對藥效的影響

水是生物體的基本溶劑，體液、血液和細胞漿的主要組分是水。藥物要擴散轉(zhuǎn)運至血液或體液，必需有一定的水溶性。

而在轉(zhuǎn)運的時候，藥物必需跨越生物膜。1.溶解度、分配系數(shù)對藥效的影響

水是生物體的基本6

過大或過小的水溶性或脂溶性都不利于藥物有效地發(fā)揮作用。以油水分配系數(shù)表征藥物極性的大小。

極性基團的引入可以增大藥物的極性。過大或過小的水溶性或脂溶性都不利于藥物有效地72.解離度對藥效的影響

藥物以分子的形式通過生物膜，以離子的形式更易發(fā)揮作用。

酸性藥物的吸收情況；

堿性藥物的吸收情況。2.解離度對藥效的影響

藥物以分子的形式通8二、新藥開發(fā)的途徑與方法

新藥的創(chuàng)制，大體可以分成四個階段：生物靶點的選擇，檢測系統(tǒng)的確定，先導化合物的發(fā)現(xiàn)，先導化合物的優(yōu)化。

二、新藥開發(fā)的途徑與方法

新藥的創(chuàng)制，大體可以分成四9

當導致疾病的病理過程中由某個環(huán)節(jié)或靶點被抑制或切斷，即達到治療的目的。所以靶點的選擇是新藥的起點。但如何利用分子生物學來發(fā)現(xiàn)諸如酶和受體等新靶點，就顯得十分重要。

當導致疾病的病理過程中由某個環(huán)節(jié)或靶點被抑制10

檢測系統(tǒng)就是建立生物模型，在體內(nèi)或體外，定性和定量地反映出藥物對所選定的靶點的作用方式和程度，并與臨床的病理過程相關(guān)。

以上兩個方面是藥理學為創(chuàng)制新藥所作的必需準備。剩下的兩個環(huán)節(jié)，則是藥物化學的主要任務(wù)。

檢測系統(tǒng)就是建立生物模型，在體內(nèi)或體外，定性11

先導化合物(Leadcompound,又稱原型物，或先導物)，是通過各種途徑或方法得到的具有某種生物活性的化學結(jié)構(gòu)。先導物未必是好藥。由于活性不很強，藥動性質(zhì)不合理，特異性不強，毒性大，不能作為藥用，但為我們提供了可供改造的線索。先導化合物(Leadcompound,121、先導物的產(chǎn)生

1.1天然活性物

如從微生物資源的開發(fā)；從嗎啡到合成鎮(zhèn)痛藥大倫?。粡募t霉素到克拉霉素，阿齊霉素；從HMG-CoA還原酶抑制劑美伐他汀到其它他汀類。

1、先導物的產(chǎn)生

1.1天然活性物

如從微132．生物化學為基礎(chǔ)

從5-HT到非甾體抗炎藥吲哚美辛；以組胺為化學起始物，尋找西米替丁，雷尼替丁和法馬替丁等；從腎上腺素到其激動劑和拮抗劑等。2．生物化學為基礎(chǔ)

從5-HT到非甾體抗炎藥吲哚美辛143.基于臨床副作用

4.基于生物轉(zhuǎn)化

如從非那西丁到撲熱息痛；保泰松的代謝活化；異丙嗪到氯丙嗪等強安定類。3.基于臨床副作用

4.基于生物轉(zhuǎn)化

如從非那西154．藥物合成中間體

如保肝作用的五味子丙素到聯(lián)苯雙酯。

5．組合化學方法產(chǎn)生的先導物

6．基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機理設(shè)計先導物

4．藥物合成中間體

如保肝作用的五味子丙素到聯(lián)苯雙酯167．反義核苷酸

反義核苷酸能夠與DNA或mRNA發(fā)生特異性結(jié)合，分別阻斷核酸的轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)譯功能，則會阻止與病理過程相關(guān)的核酸或蛋白質(zhì)的生物合成。這種能與DNA或mRNA結(jié)合的互補鏈稱作反義寡核苷酸。7．反義核苷酸

反義核苷酸能夠與DNA或mRNA發(fā)生17

所以認為這類藥物從根本上干預了遺傳信息的復制，轉(zhuǎn)錄或翻譯，理論上應(yīng)為治本藥物。

8．幸運發(fā)現(xiàn)的先導物

所以認為這類藥物從根本上干預了遺傳信息的復制18二、先導化合物的優(yōu)化

1.剖裂法

當先導物為復雜結(jié)構(gòu)如天然產(chǎn)物時，常常用此方法來優(yōu)化結(jié)構(gòu)。如五環(huán)系的嗎啡，四環(huán)系的嗎啡喃，二環(huán)系的哌替啶。

二、先導化合物的優(yōu)化

1.剖裂法

當先導物為復雜結(jié)192.類似物

這種方法更常用，即對先導物結(jié)構(gòu)作局部變換或修飾。如改變分子的大小，設(shè)計同系物，引入雙鍵的插烯規(guī)則，引入或出去手性中心，改變官能團以改變空間位阻，鏈狀變環(huán)狀或環(huán)狀變鏈狀等，柔性與剛性分子的變換，基團位置和方向的改變，分子的電荷分布狀況的改變。

2.類似物

這種方法更常用，即對先導物結(jié)構(gòu)作局部變20

生物電子重排：指一組具有相關(guān)物理或化學性質(zhì)的分子或基團，有相同的價電子數(shù)和排布。P108,Tab.4-3，書中也介紹了一些實例。實際上，我們已經(jīng)遇到過很多這方面的實例。

生物電子重排：指一組具有相關(guān)物理或化學性質(zhì)的213．孿藥(Twindrug)

兩個相同或不同的藥物通過共價鍵連結(jié)，成新的藥物。一類特殊的前藥，另一類則與共價鍵相連，兩個藥物作用于不同的位點，產(chǎn)生新的更強的藥物。如撲炎痛，

3．孿藥(Twindrug)

兩個相同或不同的藥物224．前體藥物的設(shè)計

改善吸收，改變藥物動力學，藥物的特異性提高，藥物的穩(wěn)定性，溶解度，氣味，刺激性等。

4．前體藥物的設(shè)計

改善吸收，改變藥物動力學，藥物的23前藥應(yīng)滿足以下要求：

原藥與暫時轉(zhuǎn)運基團以共價鍵連結(jié)成前藥，在體內(nèi)斷裂又轉(zhuǎn)化為原藥。前藥無活性或活性很低。前藥和暫時基團都無毒性。

前藥應(yīng)滿足以下要求：

原藥與暫時轉(zhuǎn)運基團以共價鍵連結(jié)24

前藥在體內(nèi)代謝是快速動力學過程，以保障原藥在作用部位有足夠的濃度，并且應(yīng)直接減低前藥的其他部位的直接代謝。

前藥在體內(nèi)代謝是快速動力學過程，以保障原藥在251).提高脂溶性

如氨芐西林到匹氨西林(Pivampicillin),氨芐西林與舒巴克坦組成的前藥舒他西林等。1).提高脂溶性

如氨芐西林到匹氨西林(Pivamp262).部位特異性

如環(huán)磷酰胺，磺硫嘌呤鈉等。

3).增加藥物的穩(wěn)定性

如維生素A的醋酸酯,E的醋酸酯。

2).部位特異性

如環(huán)磷酰胺，磺硫嘌呤鈉等。

3).274).消除不良氣味

如氯霉素的棕櫚酸酯,Triclofos。

5).延長作用時間

6).增加水溶性

4).消除不良氣味

如氯霉素的棕櫚酸酯,Triclof285.軟藥

本身有活性也就是有治療作用的新NCE，當在體內(nèi)起作用后，經(jīng)預料和可控的代謝途徑，轉(zhuǎn)變成無活性和無毒性的化合物。而且，這種代謝往往比較簡單，這類藥物容易代謝失活。5.軟藥

本身有活性也就是有治療作用的新NCE，29與其相應(yīng)的為硬藥，這類藥物不易被機體代謝失活。與其相應(yīng)的為硬藥，這類藥物不易被機體代謝失活30ThankYou!ThankYou!31docin/sanshengshiyuandoc88/sanshenglu

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新藥的設(shè)計與開發(fā)

第一節(jié)藥物作用的生物學基礎(chǔ)

第十三章

新藥的設(shè)計與開發(fā)

第一節(jié)藥物作用的生物學基礎(chǔ)

33非特異性藥物：藥理作用與結(jié)構(gòu)類型關(guān)系較少。藥理作用主要來源于簡單的理化性質(zhì)。

特異性藥物：藥物小分子與生物大分子有效結(jié)合，在立體空間上互補，電荷分布上匹配，引起構(gòu)象改變，促發(fā)生化反應(yīng)。非特異性藥物：34藥物的創(chuàng)制，就是構(gòu)建具有預期藥理活性的新藥(新化學實體,NewChemicalEntity)。其特點就是:周期長，風險大，回報豐厚。隨著科學的發(fā)展，新藥的創(chuàng)制也有過去的隨機偶然發(fā)現(xiàn)，逐漸走向系統(tǒng)化，甚至可以通過藥物分子設(shè)計(Moleculardrugdesign)來簡化和縮短藥物開發(fā)過程。藥物的創(chuàng)制，就是構(gòu)建具有預期藥理活性的新藥(新化學實體,N35

藥物作用的生物學靶點受體(52%)、酶(22%)、離子通道(6%)和核酸(3%)。已知靶點的數(shù)量約450個。藥物作用的生物學靶點36理化性質(zhì)對藥效的影響

主要討論溶解度、分配系數(shù)和解離度對藥物的吸收、轉(zhuǎn)運進而對藥效的影響。理化性質(zhì)對藥效的影響

主要討論溶解度、分配系數(shù)和解離371.溶解度、分配系數(shù)對藥效的影響

水是生物體的基本溶劑，體液、血液和細胞漿的主要組分是水。藥物要擴散轉(zhuǎn)運至血液或體液，必需有一定的水溶性。

而在轉(zhuǎn)運的時候，藥物必需跨越生物膜。1.溶解度、分配系數(shù)對藥效的影響

水是生物體的基本38

過大或過小的水溶性或脂溶性都不利于藥物有效地發(fā)揮作用。以油水分配系數(shù)表征藥物極性的大小。

極性基團的引入可以增大藥物的極性。過大或過小的水溶性或脂溶性都不利于藥物有效地392.解離度對藥效的影響

藥物以分子的形式通過生物膜，以離子的形式更易發(fā)揮作用。

酸性藥物的吸收情況；

堿性藥物的吸收情況。2.解離度對藥效的影響

藥物以分子的形式通40二、新藥開發(fā)的途徑與方法

新藥的創(chuàng)制，大體可以分成四個階段：生物靶點的選擇，檢測系統(tǒng)的確定，先導化合物的發(fā)現(xiàn)，先導化合物的優(yōu)化。

二、新藥開發(fā)的途徑與方法

新藥的創(chuàng)制，大體可以分成四41

當導致疾病的病理過程中由某個環(huán)節(jié)或靶點被抑制或切斷，即達到治療的目的。所以靶點的選擇是新藥的起點。但如何利用分子生物學來發(fā)現(xiàn)諸如酶和受體等新靶點，就顯得十分重要。

當導致疾病的病理過程中由某個環(huán)節(jié)或靶點被抑制42

檢測系統(tǒng)就是建立生物模型，在體內(nèi)或體外，定性和定量地反映出藥物對所選定的靶點的作用方式和程度，并與臨床的病理過程相關(guān)。

以上兩個方面是藥理學為創(chuàng)制新藥所作的必需準備。剩下的兩個環(huán)節(jié)，則是藥物化學的主要任務(wù)。

檢測系統(tǒng)就是建立生物模型，在體內(nèi)或體外，定性43

先導化合物(Leadcompound,又稱原型物，或先導物)，是通過各種途徑或方法得到的具有某種生物活性的化學結(jié)構(gòu)。先導物未必是好藥。由于活性不很強，藥動性質(zhì)不合理，特異性不強，毒性大，不能作為藥用，但為我們提供了可供改造的線索。先導化合物(Leadcompound,441、先導物的產(chǎn)生

1.1天然活性物

如從微生物資源的開發(fā)；從嗎啡到合成鎮(zhèn)痛藥大倫??；從紅霉素到克拉霉素，阿齊霉素；從HMG-CoA還原酶抑制劑美伐他汀到其它他汀類。

1、先導物的產(chǎn)生

1.1天然活性物

如從微452．生物化學為基礎(chǔ)

從5-HT到非甾體抗炎藥吲哚美辛；以組胺為化學起始物，尋找西米替丁，雷尼替丁和法馬替丁等；從腎上腺素到其激動劑和拮抗劑等。2．生物化學為基礎(chǔ)

從5-HT到非甾體抗炎藥吲哚美辛463.基于臨床副作用

4.基于生物轉(zhuǎn)化

如從非那西丁到撲熱息痛；保泰松的代謝活化；異丙嗪到氯丙嗪等強安定類。3.基于臨床副作用

4.基于生物轉(zhuǎn)化

如從非那西474．藥物合成中間體

如保肝作用的五味子丙素到聯(lián)苯雙酯。

5．組合化學方法產(chǎn)生的先導物

6．基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機理設(shè)計先導物

4．藥物合成中間體

如保肝作用的五味子丙素到聯(lián)苯雙酯487．反義核苷酸

反義核苷酸能夠與DNA或mRNA發(fā)生特異性結(jié)合，分別阻斷核酸的轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)譯功能，則會阻止與病理過程相關(guān)的核酸或蛋白質(zhì)的生物合成。這種能與DNA或mRNA結(jié)合的互補鏈稱作反義寡核苷酸。7．反義核苷酸

反義核苷酸能夠與DNA或mRNA發(fā)生49

所以認為這類藥物從根本上干預了遺傳信息的復制，轉(zhuǎn)錄或翻譯，理論上應(yīng)為治本藥物。

8．幸運發(fā)現(xiàn)的先導物

所以認為這類藥物從根本上干預了遺傳信息的復制50二、先導化合物的優(yōu)化

1.剖裂法

當先導物為復雜結(jié)構(gòu)如天然產(chǎn)物時，常常用此方法來優(yōu)化結(jié)構(gòu)。如五環(huán)系的嗎啡，四環(huán)系的嗎啡喃，二環(huán)系的哌替啶。

二、先導化合物的優(yōu)化

1.剖裂法

當先導物為復雜結(jié)512.類似物

這種方法更常用，即對先導物結(jié)構(gòu)作局部變換或修飾。如改變分子的大小，設(shè)計同系物，引入雙鍵的插烯規(guī)則，引入或出去手性中心，改變官能團以改變空間位阻，鏈狀變環(huán)狀或環(huán)狀變鏈狀等，柔性與剛性分子的變換，基團位置和方向的改變，分子的電荷分布狀況的改變。

2.類似物

這種方法更常用，即對先導物結(jié)構(gòu)作局部變52

生物電子重排：指一組具有相關(guān)物理或化學性質(zhì)的分子或基團，有相同的價電子數(shù)和排布。P108,Tab.4-3，書中也介紹了一些實例。實際上，我們已經(jīng)遇到過很多這方面的實例。

生物電子重排：指一組具有相關(guān)物理或化學性質(zhì)的533．孿藥(Twindrug)

兩個相同或不同的藥物通過共價鍵連結(jié)，成新的藥物。一類特殊的前藥，另一類則與共價鍵相連，兩個藥物作用于不同的位點，產(chǎn)生新的更強的藥物。如撲炎痛，

3．孿藥(Twindrug)

兩個相同或不同的藥物544．前體藥物的設(shè)計

改善吸收，改變藥物動力學，藥物的特異性提高，藥物的穩(wěn)定性，溶解度，氣味，刺激性等。

4．前體藥物的設(shè)計

改善吸收，改變藥物動力學，藥物的55前藥應(yīng)滿足以下要求：

原藥與暫時轉(zhuǎn)運基團以共價鍵連結(jié)成前藥，在體內(nèi)斷裂又轉(zhuǎn)化為原藥。前藥無活性或活性很低。前藥和暫時基團都無毒性。

前藥應(yīng)滿足以下要求：

原