糖尿病腎病早期診斷指標PP-HI-CN-0941第1頁，共54頁。目錄糖尿病腎病糖尿病腎病早期診斷指標蛋白尿與糖尿病腎病糖尿病腎病診斷現(xiàn)狀123第2頁，共54頁。糖尿病腎病的傳統(tǒng)Mogensen分期

分期病理GFRUAE血壓其他Ⅰ期：腎小球高濾過期腎小球肥大；基底膜(GBM)和系膜正常升高(<150

ml/min)正常(<20

μg/min)

正常與高血糖水平一致，可逆，血糖控制后可部分緩解；無病理組織學損傷Ⅱ期：正常白蛋白尿期腎小球毛細血管基底膜(GBM)增厚，系膜基質(zhì)增加增高或正常正常(<20

μg/min)；應激后升高，休息后恢復正常或輕度升高Ⅲ期：早期糖尿病腎病期GBM增厚，系膜基質(zhì)增加明顯；出現(xiàn)腎小球結帶型和彌漫型病變及小動脈玻璃樣變；開始出現(xiàn)腎小球荒廢大致正常20～200

μg/min輕度升高多發(fā)生于病程>5

年的糖尿患者Ⅳ期：臨床糖尿病腎病期或顯性糖尿病腎病期(DN)GBM明顯增厚，系膜基質(zhì)增寬；荒廢的腎小球增加(平均占36%)，殘余腎小球代償性肥大下降(130～30

ml/min)大量白蛋白尿(>200μg/min)增高約30%患者可出現(xiàn)典型糖尿病腎病“三聯(lián)征”：大量尿蛋白，水腫，高血壓Ⅴ期：腎功能衰竭期腎小球廣泛硬化，荒廢；腎小管萎縮及腎間質(zhì)纖維化進行性下降(<10

ml/min)減少增高伴嚴重高血壓，低蛋白血癥，水腫以及尿毒癥癥狀第3頁，共54頁。按照蛋白尿水平分為A1-A3(取消微量/大量蛋白尿的說法)按照GFR分為G1-G5(G3a/G3b新增)2012KDIGO慢性腎病評估與管理臨床實踐指南2012KDIGO對慢性腎臟病最新分期預后：綠色：低風險（如沒有其他腎病標準，則無CDK）；黃色：風險輕度增加；橙色：高風險；紅色：極高風險第4頁，共54頁。評價白蛋白尿的不同指標分類AER(mg/24h)ACR（近似相等）評價mg/mmol(mg/g)A1＜30＜3＜30正常-輕度升高A230-3003-3030-300中度升高A3＞300＞30＞300重度升高AER：白蛋白排泄率ACR：白蛋白/肌酐比值2012KDIGO慢性腎病評估與管理臨床實踐指南第5頁，共54頁。首次篩查始于1型糖尿病診斷后5年2型糖尿病診斷確立后此后應每年篩查糖尿病腎臟疾病篩查應包括尿白蛋白排泄率(ACR/AER)血清肌酐水平估計腎小球濾過(eGFR)如有CKD，需進行分期3個月間多次測量尿白蛋白排泄率需有2次以上異常，排除感染等其他因素，方可考慮診斷蛋白尿糖尿病腎病防治專家共識(2014版)中國2型糖尿病防治指南(2013版)指南中對糖尿病腎病篩查的建議：目前DN主要篩查指標為白蛋白尿和eGFR第6頁，共54頁。目錄糖尿病腎病糖尿病腎病早期診斷指標蛋白尿與糖尿病腎病糖尿病腎病診斷現(xiàn)狀123第7頁，共54頁。微量蛋白尿為公認的早期腎病診斷指標白蛋白尿為腎小球損傷標志物，代表著器官的早期損傷多年來被公認為T1DM和T2DM患者腎功能衰退的早期診斷指標，以及糖尿病患者微血管、大血管病變的危險因素該研究對5449名平均年齡53±14歲的日本DM患者隨訪至少5年發(fā)現(xiàn)升高ACR與患者未來eGFR相關，甚至盡管ACR尚在正常范圍BabazonoT,etal.DiabetesCare.

2009

Aug;32(8):1518-20.女性男性*與ACR<5mg/g組相比，P<0.05第8頁，共54頁。微量蛋白尿增加糖尿病患者ESRD風險及全因死亡率NewmanDJ,etal.HealthTechnolAssess.2005Aug;9(30):iii-vi,xiii-163.ESRD發(fā)生風險全因死亡率T1DMT2DM第9頁，共54頁。減少蛋白尿可延緩腎功能惡化HeerspinkHJ,etal.JAmSocNephrol.

2015Aug;26(8):2055-64.

一項薈萃分析納入21項臨床研究，共有患者78,342例，包括4183例ESRD事件，平均首次蛋白尿測定時間為6個月積極控制蛋白尿，可使ESRD發(fā)生風險降低17%（95%CI，）第10頁，共54頁。微量白蛋白尿的轉歸-T1DM該研究通過匯總各項觀察性研究發(fā)現(xiàn)：長期隨訪過程中，只有一部分伴有微量蛋白尿的T1DM患者進一步進展為臨床腎病，而有相當一部分患者可以維持或逆轉CaramoriML,etal.Diabetes.

2000

Sep;49(9):1399-408.第11頁，共54頁。微量白蛋白尿的轉歸-T2DM針對T2DM患者觀察性研究結果類似CaramoriML,etal.Diabetes.

2000

Sep;49(9):1399-408.第12頁，共54頁。腎臟結構改變可能先于蛋白尿66名平均病程在10年以上的T1DM患者按照蛋白尿情況分為Group1-4，發(fā)現(xiàn)這些患者較同齡的非糖尿病患者相比，腎小球基底膜厚度(GBM)和系膜體積分數(shù)(Vv)均有改變同年齡對照組正常BP和GFRGFR下降伴高血壓高血壓GFR下降CaramoriML,etal.Diabetes.

2000

Sep;49(9):1399-408.第13頁，共54頁。部分患者無蛋白尿但GFR下降對534例T1DM進行了平均8年的隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)正常蛋白尿的TIDM患者中有10%出現(xiàn)早期腎功能下降（進行性eGFRcr-cys下降，至少3.3%每年）；6%出現(xiàn)腎功能不全（CKD-EPI≥3）；且有1例ESRD事件Krolewski

AS,etal.DiabetesCare.

2014;37(1):226-34.出現(xiàn)早期腎功能下降患者的eGFRcr-cys變化情況；紅色線條為發(fā)生大量蛋白尿；E：ESRD早期進行性腎功能下降第14頁，共54頁。小結蛋白尿水平在微量蛋白尿范圍內(nèi)可預測ESRD及全因死亡率積極控制蛋白尿可降低ESRD發(fā)生風險蛋白尿變異性高，特異性低蛋白尿自發(fā)性緩解在微量蛋白尿范圍內(nèi)的ΔAER≠ΔGFR優(yōu)點缺點需要更早更靈敏更特異的糖尿病腎病早期診斷指標更需要能夠有效預測腎功能惡化的指標第15頁，共54頁。目錄糖尿病腎病糖尿病腎病早期診斷指標蛋白尿與糖尿病腎病糖尿病腎病診斷現(xiàn)狀123第16頁，共54頁。糖尿病腎病早期診斷指標腎小球損傷指標尿IV型膠原尿轉鐵蛋白尿銅藍蛋白腎小管損傷指標肝型脂肪酸結合蛋白(L-FABP)嗜中性粒細胞明膠酶相關脂質(zhì)運載蛋白(NGAL)腎損傷分子-1

(KIM-1)N-乙?；?β-D-葡萄糖苷酶(NAG)氧化應激與炎癥標志物8-羥基-2'-脫氧鳥苷(8-OHdG)晚期糖基化產(chǎn)物(AGE)腫瘤壞死因子受體(TNFR)其他診斷指標尿酸尿蛋白組學代謝組學第17頁，共54頁。尿IV型膠原IV型膠原是基底膜的主要成分，在腎小球和腎小管中均有表達IV型膠原分子量約540kDa，不被腎小球濾過，尿中IV型膠原水平很少受血清水平影響尿中IV型膠原水平可以反映受損腎臟基質(zhì)合成/降解的速率第18頁，共54頁。該研究納入231名40歲以下伴/不伴微量蛋白尿的T1DM患者，隨訪7.4年單變量相關分析結果示，尿IV型膠原與eGFR變化率顯著相關（r=-0.169，P=0.01）尿IV型膠原可獨立于微量蛋白尿預測eGFR變化率MoritaM,etal.AmJKidneyDis.2011Dec;58(6):915-20.

尿IV型膠原預測T1DM患者腎功能惡化，預測作用獨立于微量蛋白尿T4C：尿IV型膠原ACR：蛋白尿-肌酐比率A：不同水平T4C與ACR時的eGFR變化率B：經(jīng)年齡，性別，糖尿病病程等因素校正后不同水平T4C與ACR時的eGFR變化率*與正常T4C和ACR相比，P<0.05第19頁，共54頁。該研究納入日本254名T2DM患者，其中185名無蛋白尿，69名伴有微量蛋白尿平均隨訪時間8年，研究結果示：基線尿IV型膠原水平在伴有微量蛋白尿患者中較高，與尿β2-MG，舒張壓、eGFR和ACR相關多因素回歸分析顯示，患者每年eGFR的下降與基線尿IV型膠原水平、基線eGFR和高血壓相關ArakiS,etal.DiabetesCare

2010

Aug;33(8):1805-10.尿IV型膠原預測T2DM患者腎功能惡化，預測作用獨立于微量蛋白尿8年隨訪研究發(fā)現(xiàn)，基線尿IV型膠原水平與未來糖尿病腎病分期進展無關，但與eGFR下降相關（r=-0.34，P<0.001）第20頁，共54頁。N=正常蛋白尿M=微量蛋白尿L=低于尿IV型膠原的中位臨界值H=高于尿IV型膠原的中位臨界值*與N+L相比，P<0.01ArakiS,etal.DiabetesCare

2010

Aug;33(8):1805-10.尿IV型膠原的預測作用獨立于微量蛋白尿正常蛋白尿的患者中，尿IV型膠原高于臨界值的患者eGFR變化率顯著低于低尿IV型膠原的患者第21頁，共54頁。尿轉鐵蛋白與尿銅藍蛋白轉鐵蛋白分子量為76.5kDa，與白蛋白接近；但等電點高于白蛋白（等電點：血清白蛋白；轉鐵蛋白），因此表面陰離子較少，更易穿過腎小球基底膜電荷屏障濾過到腎小囊中受損腎臟中，尿轉鐵蛋白可能比白蛋白更早更多出現(xiàn)轉鐵蛋白銅藍蛋白銅藍蛋白分子量為132kDa，與體內(nèi)銅和鐵的運輸代謝過程相關腎功能受損時銅藍蛋白可從腎小球毛細血管壁排出糖耐量異常及糖尿病患者中銅藍蛋白排泄率升高第22頁，共54頁。尿轉鐵蛋白和尿銅藍蛋白的升高早于微量蛋白尿有兩項研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者出現(xiàn)尿轉鐵蛋白及銅藍蛋白升高比微量白蛋白更早NaritaT,etal.DiabetesCare2004;27:1176–81.NaritaT,etal.DiabetesCare2006;29:142–4.研究簡介主要結果61名無蛋白尿的T2DM患者及17名健康受試者1T2DM組患者的肌酐清除率(P<0.01)，尿轉鐵蛋白排泄率(P<0.05)，尿銅藍蛋白排泄率(P<0.05)均顯著高于健康受損者；兩組間白蛋白排泄率無顯著差異117名無蛋白尿的T2DM患者2隨訪時間5年14.5%患者發(fā)展為微量白蛋白尿；此部分患者基線時尿轉鐵蛋白水平高于無進展的患者(OR=5.52；95%CI，1.81-16.8)；此部分患者基線時尿銅藍蛋白水平高于無進展的患者(OR=4.67；95%CI，1.67-13.1)；第23頁，共54頁。糖尿病腎病早期診斷指標腎小球損傷指標尿IV型膠原尿轉鐵蛋白尿銅藍蛋白腎小管損傷指標肝型脂肪酸結合蛋白(L-FABP)嗜中性粒細胞明膠酶相關脂質(zhì)運載蛋白(NGAL)腎損傷分子-1

(KIM-1)N-乙?；?β-D-葡萄糖苷酶(NAG)氧化應激與炎癥標志物8-羥基-2'-脫氧鳥苷(8-OHdG)晚期糖基化產(chǎn)物(AGE)腫瘤壞死因子受體(TNFR)其他診斷指標尿酸尿蛋白組學代謝組學第24頁，共54頁。肝型脂肪酸結合蛋白(L-FABP)L-FABP主要表達在肝、小腸和近端腎小管細胞中已有研究證明在各種原因引起急性腎損傷時，腎小管細胞膜通透性改變促使L-FABP溢出尿L-FABP水平可作為腎小管損傷的標志物第25頁，共54頁。PanduruNM,etal.Diabetes

Care.

2013Jul;36(7):2077-83.L-FABP可作為T1DM患者腎功能的獨立預測因素本研究共納入2,246例T1DM患者，其中無蛋白患者1,549例，微量蛋白尿患者334例，大量蛋白尿患者363例，對照組納入非糖尿病患者208例，隨訪時間5.8年A尿L-FABP水平與尿白蛋白排泄率相關，各組間尿L-FABP水平基線值均存在顯著差異（P<0.001）B各組中腎病進展的患者尿L-FABP水平均顯著高于無進展患者（P<0.001）尿L-FABP可作為T1DM患者DN各階段腎臟功能的獨立預測因素第26頁，共54頁。尿L-FABP在無蛋白尿的T2DM患者中升高研究納入140例T2DM患者和412例健康受試者，并對其中104例患者進行了4年的隨訪Kamijo-IkemoriA,etal.Diabetes

Care.2011Mar;34(3):691-6.尿L-FABP水平與糖尿病腎病的嚴重程度相關，組間存在顯著差異；正常蛋白尿組患者的尿L-FABP水平顯著高于健康受試者研究基線時的高尿L-FABP水平與糖尿病腎病的基本進行具有相關性（HR=5.206；95%CI，）*與健康受試者相比，P<0.05;?與其他T2DM組相比，P<0.05

第27頁，共54頁。嗜中性粒細胞明膠酶相關脂質(zhì)運載蛋白(NGAL)腎損傷分子-1(KIM-1)NGAL屬載脂運載蛋白家族，分子量為25KDa，其主要作用包括結合與運行小疏水分子，參與細胞凋亡與免疫調(diào)節(jié)NAGL主要儲存在中性粒細胞中，其他組織中水平較低NAGL可作為急性腎損傷的診斷標志物NGALKIM-1KIM-1是腎近曲小管上皮細胞表達的跨膜糖蛋白KIM-1在正常腎臟中檢測不到，而在受損后再生的近曲小管上皮細胞中表達顯著增強第28頁，共54頁。該橫斷面研究共納入58名無蛋白尿，45名微量蛋白尿和45名大量蛋白尿T1DM患者及55名對照組尿NGAL和KIM-1在無蛋白尿T1DM患者中升高尿NGAL與T1DM患者的eGFR呈負相關NielsenSE,etal,DiabetMed.2010

Oct;27(10):1144-50.尿NGAL/KIM-1在無蛋白尿的T1DM中升高且與eGFR水平相關第29頁，共54頁。177名伴有蛋白尿的T2DM患者經(jīng)過3.5年隨訪基線尿NGAL和KIM-1水平與患者未來eGFR下降正相關NielsenSE,etal.DiabetesResClinPract.2012

Jul;97(1):71-6.

基線尿NGAL和KIM-1水平與eGFR每年下降情況尿NGAL/KIM-1水平可預測T2DM患者eGFR下降速度第30頁，共54頁。N-乙酰基-β-D-葡萄糖苷酶(NAG)N-乙酰基-β-D-葡萄糖苷酶(NAG)是一種溶酶體水解酶，主要存在于腎近曲小管上皮細胞分子量較大（140KDa），當腎小球功能正常時，不易被腎小球濾過各種原因引起腎實質(zhì)損傷時，尿NAG水平升高；DN早期尿NAG排出量即增加，可早于微量蛋白尿預測DN發(fā)生第31頁，共54頁。無蛋白尿的T1DM中尿NAG水平升高研究共納入363例無蛋白尿的T1DM患者，296例微量蛋白尿的T1DM患者及38例健康受試者，并進行了兩年隨訪T1DM患者尿NAG水平顯著高于健康受試者，無蛋白尿的T1DM患者可見尿NAG水平升高基線平均尿NAG濃度(U/gcr)P<0.0001P<0.0001VaidyaVS,etal.Kidney

Int.

2011Feb;79(4):464-70.

第32頁，共54頁。2年隨訪研究結果示，基線尿NAG水平與微量蛋白尿的緩解相關2年隨訪中蛋白尿緩解的頻率隨基線NAG水平相關，基線NAG水平越低，蛋白尿緩解的頻率越高Q1-Q4:NAG的四分位范圍，Q1<2.0,Q22.0–3.4,Q33.4–5.6,Q4>5.7(U/gcr)VaidyaVS,etal.Kidney

Int.

2011Feb;79(4):464-70.

第33頁，共54頁。糖尿病腎病早期診斷指標腎小球損傷指標尿IV型膠原尿轉鐵蛋白尿銅藍蛋白腎小管損傷指標肝型脂肪酸結合蛋白(L-FABP)嗜中性粒細胞明膠酶相關脂質(zhì)運載蛋白(NGAL)腎損傷分子-1

(KIM-1)N-乙?；?β-D-葡萄糖苷酶(NAG)氧化應激與炎癥標志物8-羥基-2'-脫氧鳥苷(8-OHdG)晚期糖基化產(chǎn)物(AGE)腫瘤壞死因子受體(TNFR)其他診斷指標尿酸尿蛋白組學代謝組學第34頁，共54頁。8-羥基-2'-脫氧鳥苷(8-OHdG)8-OHdG是DNA氧化損傷產(chǎn)物，是自由基誘導的DNA主要損傷形式之一8-OHdG經(jīng)尿排泄而不被進一步代謝，故尿8-OHdG水平是評價氧化應激狀態(tài)的敏感指標第35頁，共54頁。XuGW,etal.JPharmBiomedAnal.2004Sep21;36(1):101-4.研究分析了69例T2DM患者及30例健康受試者的24h尿液樣本研究結果示：伴大量蛋白尿的糖尿病腎病患者尿8-OHdG水平顯著高于健康受試者(P=0.018),且顯著高于正常蛋白尿的糖尿病腎病患者(P=0.015)尿8-OHdG排泄率與HbA1c水平顯著相關(r=0.287,P=0.022)尿8-OHdG可反應腎功能狀況，且與HbA1c水平相關第36頁，共54頁。該研究納入396名無蛋白尿或微量蛋白尿的T2DM患者隨訪5年患者尿8-OHdG水平能夠預測患者腎病發(fā)展情況：腎病進展的患者基線尿8-OHdG水平更高在能夠預測腎病進展的5個因子中，尿8-OHdG水平預測作用最強HinokioY,etal.Diabetologia.

2002

Jun;45(6):877-82尿8-OHdG可預測T2DM患者腎病發(fā)展第37頁，共54頁。晚期糖基化產(chǎn)物(AGEs)高糖環(huán)境下體內(nèi)積聚的AGEs是糖尿病慢性并發(fā)癥的致病因素之一AGEs修飾蛋白經(jīng)腎小球濾過，在腎近曲小管處代謝分解，故尿中AGEs可能與腎小管早期損傷相關第38頁，共54頁。尿AGEs水平與腎病進展同步，與蛋白尿水平相關CoughlanMT,etal.AmJNephrol.

2011;34(4):347-55.研究包括68例T1DM患者和216例T2DM患者，并按照蛋白尿水平分成亞組（無蛋白尿組，微量蛋白尿組及大量蛋白尿組）*與無蛋白尿組相比，P<0.05；#與微量蛋白尿組相比，P<0.05

尿AGEs水平可預測腎病進展尿AGEs水平與蛋白尿水平顯著相關（P<0.0001）第39頁，共54頁。血漿AGEs預測T1DM患者腎臟結構改變該研究納入103名無蛋白尿的T1DM患者隨訪5年，按照腎臟基底膜厚度(GBM)變化的程度不同將患者分為快速進展組(FP)或緩慢進展組(SP)結果發(fā)現(xiàn)患者血漿AGEs水平在FP和SP組顯著不同，且AGEs水平與患者腎臟結構改變間存在相關性AGEs為MGHI(3-脫氧葡萄糖醛酮和甲基乙二醛氫化咪唑啉酮)BeisswengerPJ,etal.DiabetesCare.

2013

Oct;36(10):3234-9.

第40頁，共54頁。腫瘤壞死因子受體(TNFR)TNFR是腫瘤壞死因子（TNF）的作用受體，存在于不同類型的正常或腫瘤細胞表面，有兩種類型（TNFR1和TNFR2）有研究顯示，血漿中兩種TNFR的水平與GFR有相關性，且獨立于蛋白尿TNFR可能成為糖尿病腎病進展的預測指標第41頁，共54頁。TNFR與T1DM患者腎功能惡化相關該橫斷面研究納入363名無蛋白尿(NA)和304名蛋白尿(MA)T1DM患者研究結果示，sTNFR水平與GFR下降相關多元回歸模型顯示，sTNFR1和sFAS水平可以解釋41%的GFR下降，增加年齡和AER兩個變量后可解釋45%的GFR下降NiewczasMA,etal.ClinJAmSocNephrol.

2009

Jan;4(1):62-70.第42頁，共54頁。TNFR預測T2DM患者腎功能惡化該研究納入410名伴/不伴蛋白尿的T2DM患者隨訪12年，研究結果示，TNFR是患者是否發(fā)展為ESRD的獨立風險因素NiewczasMA,etal.JAmSocNephrol.

2012Mar;23(3):507-15.無蛋白尿組蛋白尿組第43頁，共54頁。糖尿病腎病早期診斷指標腎小球損傷指標尿IV型膠原尿轉鐵蛋白尿銅藍蛋白腎小管損傷指標肝型脂肪酸結合蛋白(L-FABP)嗜中性粒細胞明膠酶相關脂質(zhì)運載蛋白(NGAL)腎損傷分子-1

(KIM-1)N-乙酰基-β-D-葡萄糖苷酶(NAG)氧化應激與炎癥標志物8-羥基-2'-脫氧鳥苷(8-OHdG)晚期糖基化產(chǎn)物(AGE)腫瘤壞死因子受體(TNFR)其他診斷指標尿酸尿蛋白組學代謝組學第44頁，共54頁。該研究在納入355名腎功能正常且伴有微量白蛋白尿的T1DM患者隨訪4-6年血清尿酸預測可T1DM患者腎功能惡化，但不能預測患者蛋白尿的發(fā)展GFR下降FicocielloLH,etal.DiabetesCare.

2010

Jun;33(6):1337-43.

腎功能下降蛋白尿進展蛋白尿緩解第45頁，共54頁。ESRD風險隨血尿酸水平下降而降低RENNAL研究post-hoc結果表明，伴有蛋白尿的患者在服用洛沙坦6個月后血尿酸水平下降者，其發(fā)生腎臟事件的風險也降低MiaoY,etal.Hypertension.2011Jul;58(1):2-7.

第46頁，共54頁。CKD患者尿蛋白組學與正常人不同GoodDM,etal.MolCellProteomics.2010Nov;9(11):2424-37.

第47頁，共54頁。CKD273可預測DM患者腎病進展該研究納入16名1型糖尿病人和19名2型糖尿病人，病人按尿白蛋白排泄率的變化分為有進展和無進展的兩類，采用毛細管電泳-質(zhì)譜聯(lián)用分析法(CE-MS)定性測定尿液中低分子量蛋白質(zhì)組分結果發(fā)現(xiàn)：有進展的DN患者在大量白蛋白尿出現(xiàn)前的3-5年即可用CKD273片段預測DNZürbig

Dec;61(12):3304-13.

CKD273尿蛋白排泄率CKD273/蛋白尿

臨界值有進展DN無進展DNCKD273/蛋白尿

臨界值有進展DN無進展DN第48頁，共54頁。代謝組學代謝組學涉及到生物樣品中細胞功能相關的小分子中間體及終產(chǎn)物的測定，可將基因組學，轉錄組學及蛋白組學的生物信息進行整合，對疾病過程中的病理生理變化進行探究部分研究對代謝組學在腎病領域的應用進行了探討，為腎病的病理機制、臨床診斷等方面提供了新思路因人體代謝存在復雜性，將代謝組學推廣至臨床實踐仍面臨重大挑戰(zhàn)……第49頁，共54頁。糖尿病患者血漿氨基酸及磷脂代謝產(chǎn)物降