靶向藥物相關(guān)性肝損傷病例報告第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院腫瘤科宋揚(yáng)靶向藥物相關(guān)性肝損傷病例報告第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院腫瘤科宋1化療及靶向治療手術(shù)治療生物治療放射治療惡性腫瘤的主要治療方法化療及靶向治療手術(shù)治療生物治療放射治療惡性腫瘤的主要治療方法2患者一般情況

男性，70歲，無吸煙史，既往體健頸部不適3月余，疼痛1月ZPS評分1分頸椎2-6壓痛、叩擊痛；頸部活動受限患者一般情況男性，70歲，無吸煙史，既往體健頸部不適3月余3相關(guān)檢查椎體多發(fā)骨轉(zhuǎn)移癌相關(guān)檢查椎體多發(fā)骨轉(zhuǎn)移癌4相關(guān)檢查右肺占位性病變相關(guān)檢查右肺占位性病變5相關(guān)檢查病理：低分化腺癌相關(guān)檢查病理：低分化腺癌6相關(guān)檢查K-ras21213exon野生型EGFR19

exon突變型ALK-EML4融合基因表達(dá)（-）相關(guān)檢查K-ras21213exon野生型EGF7初步診斷1

肺癌T2N1M1IV期（右側(cè)，中心型，低分化腺癌）23全身多處骨轉(zhuǎn)移癌

EGFR突變型

K-ras野生型ALK-EML4融合基因表達(dá)（-）初步診斷1肺癌T2N1M1IV期23全身多處骨轉(zhuǎn)移8一線治療

無化療禁忌癥

肝功能正常一線治療無化療禁忌癥肝功能正常9一線治療

2014-06培美曲塞+順鉑化療第1周期

2014-09培美曲塞+順鉑化療第2周期

2014-10培美曲塞+順鉑化療第3周期

2014-07頸椎骨轉(zhuǎn)移灶放療

2014-11培美曲塞+順鉑化療第4周期

一線治療2014-06培美曲塞+順鉑化療第10一線治療療效評定2014年12月一線治療療效評定2014年12月11一線治療療效評定2014年12月一線治療療效評定2014年12月12一線治療療效評定RECISTPD（胸水）TTP6月

一線治療療效評定RECISTPD（胸水）TTP13二線治療

2014-12口服厄洛替尼150mg1/日

2014-12

右側(cè)胸腔熱灌注化學(xué)治療2014-12右肺伽馬刀治療肝功能正常并定期復(fù)查二線治療2014-12口服厄洛替尼150mg14二線治療療效評定2015年2月二線治療療效評定2015年2月1515-03-09ALT155U/L;AST154U/L;TBIL21umol/L15-02-10

肝功能正常15-03-09ALT155U/L;AST16宋揚(yáng)靶向藥物相關(guān)性肝損傷病例報告課件17（1）肝功能損害出現(xiàn)在口服厄洛替

尼后70天左右；（2）厄洛替尼說明書：有肝功能損

害的風(fēng)險；（3）排除其他原因所致肝損傷：

肝炎系列正常

既往無飲酒史

未同時服用其他藥物

（1）肝功能損害出現(xiàn)在口服厄洛替（2）厄洛替尼說明書18肝功能損害的原因：厄洛替尼所致的藥物性肝損傷肝功能損害的原因：厄洛替尼所致的藥物性肝損傷1915-03-10口服硫普羅寧

厄洛替尼減量每周監(jiān)測肝功能15-03-16ALT327U/LAST230U/LTBIL31umol/L15-03-17

停用厄洛替尼

異甘草酸鎂200mgiv1/日口服多烯磷脂酰膽堿15-03-24

肝功能改善

15-03-30

肝功能正常

15-03-10口服硫普羅寧15-03-1620二線治療保肝藥物：甘草酸二銨腸溶膠囊2015-04繼續(xù)口服厄洛替尼定期復(fù)查：肝功能正常二線治療保肝藥物：甘草酸二銨腸溶膠囊2015-04繼續(xù)21體會肝臟毒性：TKI類藥物不能忽視的不良反應(yīng)體會肝臟毒性：TKI類藥物不能忽視的不良反應(yīng)22肝損害在吉非替尼III期臨床試驗中的發(fā)生率吉非替尼，%化療，%III

/

IV

期臨床試驗

具體AE任何級別≥3級任何級別≥3級NEJ002轉(zhuǎn)氨酶升高55.326.332.70.9WJTOG3405ALT升高AST升高70.170.127.616.137.819.32.31.1INFORMALT升高AST升高轉(zhuǎn)氨酶升高21145211841000V-15-32肝功能異常24.211.15.40.8ICOGEN轉(zhuǎn)氨酶升高13＜1--WJOG5108LALT升高AST升高NRNR13.06.1--肝損害在吉非替尼III期臨床試驗中的發(fā)生率3級以上肝損害發(fā)生率1-27.6%肝損害在吉非替尼III期臨床試驗中的發(fā)生率吉非替尼，%化療23厄洛替尼，%化療，%

III

/

IV

期臨床試驗

具體AE任何級別≥3級任何級別≥3級OPTIMALALT升高374331EURTAC轉(zhuǎn)氨酶升高6260JO22903(II期)

ALT升高AST升高332683--FASTACT（與化療序貫）ALT升高4093BO18192ALT升高血膽紅素升高3<

51<

1--TRUST（全球）ALT升高AST升高血膽紅素升高＜1＜1＜1＜1＜1＜1--TRUST（亞洲）ALT升高AST升高血膽紅素升高112＜1＜1＜1--TRUST（中國）轉(zhuǎn)氨酶升高血膽紅素升高＜1＜1＜1＜1--CTONG0803ALT升高8.30--WJOG5108LALT升高AST升高NRNR3.32.2--肝損害在吉非替尼III期臨床試驗中的發(fā)生率肝損害在厄洛替尼III/IV期臨床試驗中的發(fā)生率3級以上肝損害發(fā)生率≤8%厄洛替尼，%化療，%III/IV期臨床試驗具體A24WJOG5108L：吉非替尼對比厄洛替尼治療晚期肺腺癌患者的非劣效性隨機(jī)、對照、III期研究多中心、隨機(jī)、對照、III期研究（日本）培美曲塞500mg/m2,iv,d1,補(bǔ)充維生素B12與葉酸,q3w局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗癌NSCLC既往接受含鉑化療EGFR外顯子18-21無突變PD或毒性反應(yīng)不耐受PD或毒性反應(yīng)不耐受吉非替尼250mg/dRN.Katakami,etal.2014ASCOAbstract8041.主要終點：研究者評估的無進(jìn)展生存期(PFS)次要終點：總生存期(OS)、研究者評估的緩解率(RR)、腫瘤控制率（DCR）、安全性、治療失敗時間（TTF）隨機(jī)A厄洛替尼150mg/天B

吉非替尼250mg/天分層因素性別PS分期吸煙史突變狀態(tài)臨床中心既往化療肺腺癌可評估2線及以后年齡≥20歲PS0-2III期，IV期，復(fù)發(fā)無間質(zhì)性肺疾病RPDWJOG5108L：吉非替尼對比厄洛替尼治療晚期肺腺癌患者25結(jié)果顯示：吉非替尼未能證明其療效不劣于厄洛替尼結(jié)果顯示：吉非替尼未能證明其療效不劣于厄洛替尼26WJOG5108L：安全性≥3級AEE

No.(%)GNo.(%)P非血液學(xué)毒性惡心3(1.1)3(1.1)1.000嘔吐2(0.7)3(1.1)1.000全身無力12(4.3)11(4.0)0.835皮疹50(18.1)6(2.2)<0.001腹瀉9(3.3)6(2.2)0.447間質(zhì)性肺病4(1.4)1(0.4)0.216感染6(2.2)8(2.9)0.787甲溝炎12(4.3)1(0.4)血液性毒性WBC5(1.8)0(0.0)0.03中性粒細(xì)胞3(1.1)2(0.7)0.685PLT2(0.7)0(0.0)0.247HB8(2.9)9(3.2)1.000AST（GOT）6(2.2)17(6.1)0.031ALT（GPT）9(3.3)36(13.0)<0.001總膽紅素2(0.7)1(0.4)0.622ALP2(0.7)2(0.7)1.000肌酐1(0.4)0(0.0)0.499N.Katakami,etal.2014ASCOAbstract8041.吉非替尼肝損發(fā)生率更高且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義厄洛替尼皮疹發(fā)生率更高且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義WJOG5108L：安全性≥3級AEENo.(%)G27體會關(guān)注治療帶來的副作用與關(guān)注療效同等重要根據(jù)TKI類藥物不良反應(yīng)的不同個體化的選擇藥物TKI類藥物治療過程中需密切監(jiān)測肝功能體會關(guān)注治療帶來的副作用與關(guān)注療效同等重要根據(jù)TKI類藥28謝謝謝謝29靶向藥物相關(guān)性肝損傷病例報告第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院腫瘤科宋揚(yáng)靶向藥物相關(guān)性肝損傷病例報告第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院腫瘤科宋30化療及靶向治療手術(shù)治療生物治療放射治療惡性腫瘤的主要治療方法化療及靶向治療手術(shù)治療生物治療放射治療惡性腫瘤的主要治療方法31患者一般情況

男性，70歲，無吸煙史，既往體健頸部不適3月余，疼痛1月ZPS評分1分頸椎2-6壓痛、叩擊痛；頸部活動受限患者一般情況男性，70歲，無吸煙史，既往體健頸部不適3月余32相關(guān)檢查椎體多發(fā)骨轉(zhuǎn)移癌相關(guān)檢查椎體多發(fā)骨轉(zhuǎn)移癌33相關(guān)檢查右肺占位性病變相關(guān)檢查右肺占位性病變34相關(guān)檢查病理：低分化腺癌相關(guān)檢查病理：低分化腺癌35相關(guān)檢查K-ras21213exon野生型EGFR19

exon突變型ALK-EML4融合基因表達(dá)（-）相關(guān)檢查K-ras21213exon野生型EGF36初步診斷1

肺癌T2N1M1IV期（右側(cè)，中心型，低分化腺癌）23全身多處骨轉(zhuǎn)移癌

EGFR突變型

K-ras野生型ALK-EML4融合基因表達(dá)（-）初步診斷1肺癌T2N1M1IV期23全身多處骨轉(zhuǎn)移37一線治療

無化療禁忌癥

肝功能正常一線治療無化療禁忌癥肝功能正常38一線治療

2014-06培美曲塞+順鉑化療第1周期

2014-09培美曲塞+順鉑化療第2周期

2014-10培美曲塞+順鉑化療第3周期

2014-07頸椎骨轉(zhuǎn)移灶放療

2014-11培美曲塞+順鉑化療第4周期

一線治療2014-06培美曲塞+順鉑化療第39一線治療療效評定2014年12月一線治療療效評定2014年12月40一線治療療效評定2014年12月一線治療療效評定2014年12月41一線治療療效評定RECISTPD（胸水）TTP6月

一線治療療效評定RECISTPD（胸水）TTP42二線治療

2014-12口服厄洛替尼150mg1/日

2014-12

右側(cè)胸腔熱灌注化學(xué)治療2014-12右肺伽馬刀治療肝功能正常并定期復(fù)查二線治療2014-12口服厄洛替尼150mg43二線治療療效評定2015年2月二線治療療效評定2015年2月4415-03-09ALT155U/L;AST154U/L;TBIL21umol/L15-02-10

肝功能正常15-03-09ALT155U/L;AST45宋揚(yáng)靶向藥物相關(guān)性肝損傷病例報告課件46（1）肝功能損害出現(xiàn)在口服厄洛替

尼后70天左右；（2）厄洛替尼說明書：有肝功能損

害的風(fēng)險；（3）排除其他原因所致肝損傷：

肝炎系列正常

既往無飲酒史

未同時服用其他藥物

（1）肝功能損害出現(xiàn)在口服厄洛替（2）厄洛替尼說明書47肝功能損害的原因：厄洛替尼所致的藥物性肝損傷肝功能損害的原因：厄洛替尼所致的藥物性肝損傷4815-03-10口服硫普羅寧

厄洛替尼減量每周監(jiān)測肝功能15-03-16ALT327U/LAST230U/LTBIL31umol/L15-03-17

停用厄洛替尼

異甘草酸鎂200mgiv1/日口服多烯磷脂酰膽堿15-03-24

肝功能改善

15-03-30

肝功能正常

15-03-10口服硫普羅寧15-03-1649二線治療保肝藥物：甘草酸二銨腸溶膠囊2015-04繼續(xù)口服厄洛替尼定期復(fù)查：肝功能正常二線治療保肝藥物：甘草酸二銨腸溶膠囊2015-04繼續(xù)50體會肝臟毒性：TKI類藥物不能忽視的不良反應(yīng)體會肝臟毒性：TKI類藥物不能忽視的不良反應(yīng)51肝損害在吉非替尼III期臨床試驗中的發(fā)生率吉非替尼，%化療，%III

/

IV

期臨床試驗

具體AE任何級別≥3級任何級別≥3級NEJ002轉(zhuǎn)氨酶升高55.326.332.70.9WJTOG3405ALT升高AST升高70.170.127.616.137.819.32.31.1INFORMALT升高AST升高轉(zhuǎn)氨酶升高21145211841000V-15-32肝功能異常24.211.15.40.8ICOGEN轉(zhuǎn)氨酶升高13＜1--WJOG5108LALT升高AST升高NRNR13.06.1--肝損害在吉非替尼III期臨床試驗中的發(fā)生率3級以上肝損害發(fā)生率1-27.6%肝損害在吉非替尼III期臨床試驗中的發(fā)生率吉非替尼，%化療52厄洛替尼，%化療，%

III

/

IV

期臨床試驗

具體AE任何級別≥3級任何級別≥3級OPTIMALALT升高374331EURTAC轉(zhuǎn)氨酶升高6260JO22903(II期)

ALT升高AST升高332683--FASTACT（與化療序貫）ALT升高4093BO18192ALT升高血膽紅素升高3<

51<

1--TRUST（全球）ALT升高AST升高血膽紅素升高＜1＜1＜1＜1＜1＜1--TRUST（亞洲）ALT升高AST升高血膽紅素升高112＜1＜1＜1--TRUST（中國）轉(zhuǎn)氨酶升高血膽紅素升高＜1＜1＜1＜1--CTONG0803ALT升高8.30--WJOG5108LALT升高AST升高NRNR3.32.2--肝損害在吉非替尼III期臨床試驗中的發(fā)生率肝損害在厄洛替尼III/IV期臨床試驗中的發(fā)生率3級以上肝損害發(fā)生率≤8%厄洛替尼，%化療，%III/IV期臨床試驗具體A53WJOG5108L：吉非替尼對比厄洛替尼治療晚期肺腺癌患者的非劣效性隨機(jī)、對照、III期研究多中心、隨機(jī)、對照、III期研究（日本）培美曲塞500mg/m2,iv,d1,補(bǔ)充維生素B12與葉酸,q3w局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗癌NSCLC既往接受含鉑化療EGFR外顯子18-21無突變PD或毒性反應(yīng)不耐受PD或毒性反應(yīng)不耐受吉非替尼250mg/dRN.Katakami,etal.2014ASCOAbstract8041.主要終點：研究者評估的無進(jìn)展生存期(PFS)次要終點：總生存期(OS)、研究者評估的緩解率(RR)、腫瘤控制率（DCR）、安全性、治療失敗時間（TTF）隨機(jī)A厄洛替尼150mg/天B

吉非替尼250mg/天分層因素性別PS分期吸煙史突變狀態(tài)臨床中心既往化療肺腺癌可評估2線及以后年齡≥20歲PS0-2III期，IV期，復(fù)發(fā)無間質(zhì)性肺疾病RPD