再生障礙性貧血中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科羅紹凱教授

病例李XX,男，22歲，皮膚淤斑10天、發(fā)熱、咳嗽、氣促5天.10天前無明顯誘因出現(xiàn)足背部、上肢、軀干、頭面部皮膚出血點，當(dāng)時未注意，5天前始漸出現(xiàn)鼻衄，牙齦出血，肉眼血尿，暗紅色大便，成形，每日1次.發(fā)熱，體溫達(dá)39℃，伴咳嗽、氣促.面色蒼白。查體:急性重病面容，貧血貌.全身皮膚瘀點，瘀斑,淺表淋巴結(jié)無腫大，結(jié)膜蒼白，鞏膜無黃染.咽充血(++)，胸骨無壓痛，雙肺底可聞及濕性羅音，心界不大，心率120次/分，律整齊，心尖區(qū)可聞及Ⅱ級收縮期雜音.。腹軟，無壓痛，肝脾未觸及１．如何確診?２．共同有貧血出血感染的疾病有哪些？３．該病如何治療？再生障礙性貧血（AplasiaAnemia）●定義

各種病因→造血干細(xì)胞損傷→骨髓增生不良→外周血全血細(xì)胞減少(Pancytopenia)，臨床表現(xiàn)為貧血，出血和感染發(fā)熱?！癜l(fā)病率

每年0.74/10萬人口，其中重型AA每年0.14/10萬人口[病因]約半數(shù)以上找不到明確病因—原發(fā)性AA。（一）化學(xué)因素：抑制骨髓藥物，苯等與劑量有關(guān)：如抗癌藥、苯。與劑量關(guān)系不大：抗生素、殺蟲劑等，如氯（合）霉素、他巴唑。（二）物理因素：電離輻射（三）生物因素：如病毒性肝炎及各種嚴(yán)重感染

[發(fā)病機(jī)制]（一）造血干（祖）細(xì)胞內(nèi)在缺陷數(shù)量減少:質(zhì)量異常:（二）異常免疫反應(yīng)損傷造血干（祖）細(xì)胞（三）造血微環(huán)境支持功能缺陷

[臨床表現(xiàn)]

主要為貧血、出血和感染查體:淋巴結(jié)不大、肝、脾不大貧血:出血:血小板減少引起.血小板低于5萬,易出現(xiàn)皮膚、粘膜出血,低于2萬易內(nèi)臟出血感染:白細(xì)胞減少引起.中性粒細(xì)胞低于500,90%發(fā)生感染.實驗室檢查血象：全血細(xì)胞減少，粒細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞增多網(wǎng)積紅細(xì)胞減少骨髓像：造血細(xì)胞減少、非造血細(xì)胞增多分型：重型再障（SAA） 慢性再障（CAA）(I型、II型)

起病 急 慢進(jìn)展 迅速 緩慢貧血進(jìn)行性加重 為首發(fā)和主要癥狀，較輕， 出血：

以皮膚、粘膜為主 嚴(yán)重，部位廣泛， 除婦女易有子宮出血外， 除皮膚粘膜外， 很少有內(nèi)臟出血 常有內(nèi)臟出血 （如便血、血尿、 子宮出血）、 甚至顱內(nèi)出血

重型再障(SAA)慢性再障(CAA)骨髓象:是診斷再障的主要依據(jù) 骨髓增生 多部位骨髓 重度減低，三系均 三系均 ↓↓↓，巨核細(xì)胞 ↓↓， 明顯減少或缺如， 巨核細(xì)胞 Plt↓↓↓, ↓↓, Plt↓↓骨髓活檢：

是診斷再障的主要依據(jù)正常所占面積為50%

比率少于2%少于25%。

治療:雄激素+CSA異體移植抗淋巴細(xì)胞球蛋白+CSA+造血因子轉(zhuǎn)歸：大多數(shù)緩解，少數(shù)轉(zhuǎn)重型預(yù)后差死亡原因：血色病、急性變出血、感染

肝、脾、淋巴結(jié)明顯腫大，或外周血出現(xiàn)幼稚細(xì)胞（如有核紅細(xì)胞）或骨髓中巨核細(xì)胞不減少者，不支持再障的診斷。鑒別診斷陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)骨髓增生異常綜合癥RA型急性非白血性白血病惡性組織細(xì)胞病

AAMDSALPNH惡組骨髓：三系病態(tài)造血白血病C紅系C異形組織細(xì)胞蔗糖Test:：————Hamstest：————[治療原則]

病因治療

支持療法輸血、輸血小板、抗感染造血生長因子應(yīng)用

促進(jìn)骨髓造血功能恢復(fù)的各種措施

雄激素

免疫抑制劑：環(huán)胞素、抗淋巴細(xì)胞免疫球蛋白

異基因造血干細(xì)胞移植●分型治療

重型AA：異基因造血干細(xì)胞移植ALG/ATG+CsA±大劑量甲潑尼龍，雄激素，支持對癥治療。

慢性AA：雄激素，+CsA，支持治療

（二）控制感染：1、選用適當(dāng)抗生素（用前做細(xì)菌培養(yǎng)+藥敏），2、粒（粒-巨噬）細(xì)胞生長刺激因子（G-CSF或GM-CSF），3、靜滴IVIG150mg/(kg.d)，或4瓶/d。

（三）Hb<60g/L輸同型濃縮紅細(xì)胞

（四）止血：

主要是輸注同血型的濃縮血小板（指征是Plt<20×109/L伴出血，或血小板雖>20×109/L但出血明顯）。鼻出血可局部填塞止血。(五)、造血生長因子包括促紅細(xì)胞生成素(EPO)、粒細(xì)胞刺激因子(G-CSF)促血小板生成素(TPO)等。 主要用于重型AA，用于免疫抑制劑同時或以后，以促進(jìn)血象恢復(fù)，是重型AA必不可少的支持治療。

三、促進(jìn)骨髓造血功能恢復(fù)的各種措施

(一)雄激素：用法：如司坦唑（康力龍）：2mgtid，或達(dá)那唑（Dananzol）：0.2tid療程：不少于3個月，3個月取得療效后減量，過早停藥很快復(fù)發(fā)副作用：注意其肝損害常同時予護(hù)肝治療。適應(yīng)征：慢性AA主藥也用于重型AA。

(二)免疫抑制劑1.環(huán)孢菌素A(cyclosporineA,CSA)：治療再障的一線藥物

適應(yīng)征:常與雄激素聯(lián)合用于治療慢性再障、也用于重型A

A。

機(jī)制：1.抑制T細(xì)胞生成白細(xì)胞介素2和γ干擾素，從而促進(jìn)造血干、祖細(xì)胞生長。

2.亦可直接刺激干細(xì)胞生成或增加干細(xì)胞造血生長因子的敏感性。

劑量:多為4mg/Kg/d,200~400μg/L，每1-2周檢測血環(huán)孢素濃度。

療程：不應(yīng)少于6個月。

有效率:達(dá)50%~60%。

副作用:有齒齦增生、肝腎功能損害、多毛、肌肉震顫、高血壓

2.抗胸腺球蛋白(ALG)和抗淋巴細(xì)胞球蛋白(ATG)

適用：無合適供髓者的重型再障。

作用機(jī)制：通過細(xì)胞毒性免疫抑制作用，去除抑制性T淋巴細(xì)胞抑制骨髓造血的作用，促進(jìn)造血生長因子IL-3,GM-CSF)的合成釋放，促進(jìn)造血干細(xì)胞增殖，

ATG/ALG亦可直接刺激干細(xì)胞生成或增加干細(xì)胞造血生長因子的敏感性。劑量：

馬ALG一般為10~15mg·kg-1·d-1兔ALG為2.5-4mg·kg-1·d-1,豬ALG（ATG）為15~20mg·kg-1·d-1,

5天為一療程。治療有效率：約為30%~70%

副作用：有過敏反應(yīng)、發(fā)熱、寒顫血小板下降、血壓變化

(三)、造血干細(xì)胞移植 主要用于重型AA。適用于<40歲且有HLA相合供者。最好在患者未接受輸血、沒有發(fā)生感染之前早期應(yīng)用。

其它:中醫(yī)中藥。

大劑量免疫球蛋白

治療策略

慢性再障重型再障雄激素+CSA異體造血干細(xì)胞移植

輔以中藥治療

或抗淋巴細(xì)胞球蛋白