作用于鉀通道的藥物藥學院藥理系田卉鉀通道它們廣泛存在于各種可興奮細胞，并具有多種生理功能，如參與心臟電活動、形成和維持靜息電位、參與動作電位的復極，調(diào)節(jié)神經(jīng)元放電和細胞分泌等。一、鉀通道的基本特性1.延遲整流鉀通道(Ik)1.Ik是心臟主要復極化電流成分，與心肌動作電位時程及有效不應(yīng)期的長短密切相關(guān)，也是Ⅲ類抗心律失常藥作用的靶點。2.Ik又分Ikr、Iks、Ikur和Ikp四個亞型。3.當Ik從被激活的膜電位(如+40mV)回到失活的電位(如一40mV)時，其失活的電流呈一衰減狀態(tài)，這一衰減電流稱為Ik尾電流，一個外向電流的衰減就相當于一個內(nèi)向電流的作用，因此，Ik的尾電流參與自律細胞舒張期自動除極的初期?？焖偌せ畹难舆t整流鉀通道(Ikr)：

激活較快，具內(nèi)向整流特性，為通道本身內(nèi)在性失活所致，是心臟重要的復極電流。心外膜上的Ikr失活速率較心內(nèi)膜要慢，這種Ikr失活速率的不一致、不均一性是致心律失常的基礎(chǔ)。

(2)緩慢激活的延遲整流鉀通道(Iks)：a.激活及失活均慢，是動作電位(AP)復極過程的主要離子流。b.受神經(jīng)體液調(diào)節(jié)，尤其受交感神經(jīng)和兒茶酚胺的調(diào)節(jié)，易被異丙腎上腺素所加強。c.在心率加快時，Iks對AP復極過程的影響也相應(yīng)增強。(3)超快速激活的延遲整流鉀通道(Ikur，ultra-rapid)：參與AP的復極過程。被β受體激動藥增強，而被α受體激動藥、奎尼丁抑制，并受PKA和PKC調(diào)節(jié)。其在折返性房性心律失常的發(fā)生中起作用。(4)平臺期電流(Ikp)：

在2相復極后期起主要作用，也決定2相平臺期的形狀，Ba2+可阻斷它。

3．瞬時外向鉀通道(Ito)

動作電位早期復極(1相)電流，也是復極離子流中的主要成分，該電流大小對動作電位時程和形狀有較大影響。Ito在膜電位0mV以上才被激活，接著電流的失活分為兩部分，即快速衰減(Ito1)和緩慢衰減部分(Ito2位)。Ito1存在于動作電位1相和2相中，它形成心室肌AP尖峰和圓頂構(gòu)象，能被4-AP阻斷。6．ATP調(diào)節(jié)的外向鉀電流(KATP)

1.KATP是目前亞型最多的一類膜離子通道。2.該通道受胞內(nèi)ATP濃度的調(diào)控，在生理情況下基本處于關(guān)閉狀態(tài)。3.當胞內(nèi)ATP濃度下降時，如心肌缺血、缺氧，能量耗竭，細胞內(nèi)ATP濃度低于0.22mmol／L時通道開放，鉀外流，以此維持或增加靜息電位而降低興奮性，使心肌缺血區(qū)致心律失常的電活動受到抑制，對心臟有保護作用。1.有四種類型的鉀通道，它們是Ik、Ikl、KATP及KCa。2.KATP對藥物更為敏感，它是某些擴血管物質(zhì)(cGRP、PGI2、NO)及抗高血壓藥物作的靶點。3.通過抑制KATP通道，使細胞膜去極化而致血管收縮。4.可部分通過抑制KCa通道，使細胞膜去極化而使血管收縮。(二)血管平滑肌鉀通道

二、鉀通道藥物的分類

(一)鉀通道開放藥(kaliumchannelopeners，KCOs)共分七類：(1)苯并吡喃類，有克羅卡林、來馬卡林、bimakalim(2)胍／硫脲類衍生物，有吡那地爾等。(3)吡啶衍生物，有尼可地爾等。(4)嘧啶類，有米諾地爾。(5)苯并噻二嗪類，有二氮嗪。(6)硫甲酰胺類，有Aprikalim(阿普卡林)，RP49356。(7)1，4一雙氫吡啶類，有(+)-niguldipine。(二)鉀通道阻滯藥包括:Ⅲ類抗心律失常藥如胺碘酮、索他洛爾某些I類抗心律失常藥如奎尼丁、丙吡胺、N-乙酰普魯卡因胺等?；酋ｋ孱惤笛撬幦绺窳斜诫宓取?三)其它腺苷及其衍生物。第二節(jié)鉀通道開放藥一、藥理作用KATP發(fā)揮著重要的生理和病理生理功能，如胰島素、生長激素的分泌、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、血管擴張、心肌動作電位時程的縮短、調(diào)節(jié)骨骼肌的興奮性、參與毛發(fā)生長及腎小管上皮細胞鉀離子再循環(huán)等。（1）預(yù)適應(yīng)及心肌保護作用

①KCOs可保護心肌，降低梗死面積，防止心臟頓抑(myocardialStunning)。②sarcKATP和mitoKATP③最近研究表明，KCOs缺血預(yù)適應(yīng)的保護作用不僅見于心臟，而且也見于腦、肝、腎及骨骼肌等。心臟頓抑(myocardialStunning)

冠狀動脈暫時閉塞15min，雖不引起心肌壞死，但造成心功能障礙持續(xù)1周以上，包括心肌收縮、高能磷酸鍵的儲備及超微結(jié)構(gòu)不正常，在血流恢復之后收縮和舒張功能低下的時間拖長，以后逐漸好轉(zhuǎn)，此現(xiàn)象稱為心肌頓抑。(二)血管1.擴張血管作用：多數(shù)KCOs可松弛外周動脈、靜脈、冠狀血管、肺血管及腦血管。2.通過開放鉀通道，使血管擴張而降低心臟前后負荷，降低心肌耗氧量；同時擴張冠狀動脈。（在缺血時表現(xiàn)尤為突出）3.其在缺氧性肺血管收縮(HPV)中也起重要治療作用。(三)其它(1)對膀胱、子宮、氣管等平滑肌均表現(xiàn)為抑制作用。(2)血糖胰島β細胞有KATP通道。KCOs如二氮嗪通過調(diào)控胰島β細胞，促進KATP通道開放，使β細胞膜超極化、胞內(nèi)鈣濃度降低致使胰島素分泌減少，而引起血糖升高。

KATP開放后促鉀外流，使細胞膜超極化，結(jié)果是：①使電壓依賴性鈣通道不易開放，胞內(nèi)鈣濃度下降，從而使心肌收縮力降低和血管及其它平滑肌松弛。②可拮抗體內(nèi)某些神經(jīng)遞質(zhì)或激素所致的除極作用。③抑制細胞內(nèi)鈣池的再充盈，肌漿網(wǎng)不能攝取鈣，故釋放的鈣量也減少。④在超極化時，通過興奮Na+-Ca2+交換，使鈣外流增加，最終導致胞內(nèi)鈣降低，此作用有利于降低能量消耗，減輕對心肌及平滑肌的損傷。二、用途及應(yīng)用前景

1．高血壓通過開放血管平滑肌細胞膜的鉀通道(KATP)選擇性地舒張阻力血管而發(fā)揮降壓作用。2．心絞痛和心肌梗死常用尼可地爾、吡那地爾尼可地爾能選擇性地舒張冠狀血管，并有解痙作用，具有緩解心絞痛及心肌保護作用。另有報道吡那地爾和克羅卡林能顯著減少心肌梗死面積。3．哮喘KCOs通過開放鉀通道使氣道平滑肌松弛。4．膀胱激惹綜合征克羅卡林及吡那地爾可取消肥厚膀胱逼尿肌的自發(fā)性活動，降低肌張力，而不影響對透壁神經(jīng)刺激的反應(yīng)。5．慢性閉塞性動脈疾病吡那地爾、克羅卡林、尼可地爾均能增加組織的營養(yǎng)性血流量。6．腦動脈痙攣

鉀通道開放藥能部分逆轉(zhuǎn)犬的腦血管痙攣及蛛網(wǎng)膜下腔出血所致基底動脈的收縮，也逆轉(zhuǎn)細胞膜的去極化及峰形電