Atherosclerosis一．什么是動(dòng)脈粥樣硬化ArteriosclerosisandAtherosclerosis(AS)AS：指動(dòng)脈某些部位的內(nèi)膜下有脂質(zhì)沉積，同時(shí)有平滑肌細(xì)胞和纖維基質(zhì)成分的增殖，逐步發(fā)展形成動(dòng)脈硬化性斑塊（atheroscleroticplaque），斑塊部位的動(dòng)脈壁增厚、變硬，斑塊內(nèi)部組織壞死后與沉積的脂質(zhì)結(jié)合，形成粥樣物質(zhì)，故稱粥樣硬化。病理學(xué)術(shù)語(yǔ)。AS斑塊的組成內(nèi)皮細(xì)胞(endothelium)；血管平滑肌細(xì)胞（smoothmusclecell,SMC）；膠原(collagen)、巨噬細(xì)胞（macrophage）、淋巴細(xì)胞（lymphocyte）；在斑塊的中心：脂滴、膽固醇結(jié)晶、大量的泡沫細(xì)胞(foamcells)。Plaqueformation

1—Fattystreak

Plaqueformation

3—Lipidcore

Fromplaquetothrombosis,keyevent:

plaqueruptureLesionTypes1990,(AHA)TypeIinitiallesion(within10y);TypeIIfattystreaklesion;TypeIIIIntermediatelesion(10-40y);TypeIVatheroma;TypeVfibroatheroma(>40y);TypeVIcomplicatedlesion.AS斑塊從開(kāi)始到發(fā)展成熟是一個(gè)漸進(jìn)的過(guò)程（老年?。浚?，約需要經(jīng)過(guò)10-15年的時(shí)間，不同時(shí)間的斑塊表現(xiàn)不同。速發(fā)型（AcceleratedAS）可迅速進(jìn)展。

Differentstagesofatheroscleroticplaque

development

二．AS的臨床病理生理表現(xiàn)

動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病：冠心病，心絞痛，缺血性心臟病，心肌梗死，急性冠脈征侯群，心律紊亂，心力衰竭。高脂血癥，糖尿病心血管病，X征侯群，代謝征侯群。

動(dòng)脈粥樣硬化性腦血管?。耗X血栓形成，腦卒中，腦梗死，血管性癡呆。

動(dòng)脈粥樣硬化性外周血管?。洪]塞性肢體缺血，閉塞性腎動(dòng)脈缺血，閉塞性內(nèi)臟缺血，腹主動(dòng)脈瘤。

動(dòng)脈粥樣硬化的診斷：病理診斷；臨床診斷：生化指標(biāo)、功能檢查和影像學(xué)檢查。死因(1957)死亡率占死亡%(1997)死亡率占死亡%7.內(nèi)分泌、營(yíng)養(yǎng)代謝、免疫疾病?15.842.668.泌尿生殖?8.881.499.精神病?6.911.1610.神經(jīng)病(8)29.14.085.770.97急性傳染病(2)56.67.93肺結(jié)核(3)54.67.51其它結(jié)核(10)14.11.98Cardiovasculardiseaseistheleadingcause

ofdeathamongadultsworldwide(1996)Coronarydisease 7.2millionCancer 6.3Cerebrovasculardisease 4.6Acutelowerrespiratorytractinfections 3.9Tuberculosis 3.0COPD(chronicobstructivepulmonarydisease) 2.9Diarrhea(includingdysentery) 2.5Malaria 2.1AIDS 1.5HepatitisB 1.2四．AS的病因?qū)W多個(gè)遺傳和環(huán)境因素相互作用。相關(guān)性但未必一定具有直接的因果關(guān)系。病因、誘因和旁觀者。群體調(diào)查、前瞻、回顧、干預(yù)、模型復(fù)制。

1．傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素1）血脂異常（一）高LDL-C血癥（二）低HDL-C血癥2）高血壓3）吸煙4）糖尿病5）肥胖6）代謝綜合征飲酒？2．新顯現(xiàn)的危險(xiǎn)因素1）脂蛋白（a）和三酰甘油2）高同型半胱氨酸血癥3）凝血和纖溶功能異常4）感染和炎癥反應(yīng)5）氧化應(yīng)激五．AS的發(fā)病機(jī)制

與粥樣斑塊形成有關(guān)的主要發(fā)病因素及其作用機(jī)理血漿脂蛋白----內(nèi)皮功能的改變----單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞的作用

血漿脂蛋白的組成血漿脂蛋白是由脂類和蛋白質(zhì)兩部分組成。脂類部分主要包括膽固醇（游離型及酯型）、磷脂、中性甘油酯、非酯化脂肪酸（飽和及不飽和）等四大類。蛋白質(zhì)部分主要為載脂蛋白(apoprotein,apolipoprotein)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的載脂蛋白有載脂蛋白A（apolipoproteinA,ApoA-I,II,III），ApoB(B48,B100)，ApoC(I,II,III)，ApoD,ApoE（富含精氨酸蛋白），此外，還有脂蛋白a[Lipoprotein(a),Lp(a)]、脂蛋白x(Lpx)等。載脂蛋白的功能主要是運(yùn)輸脂質(zhì)，維持脂蛋白結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)與脂代謝有關(guān)的酶類。依不同的分離方法而異常用的兩種分離方法是超速離心方法和電泳法。超速離心法是根據(jù)脂蛋白密度的不同分高密度載脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、極低密度脂蛋白（VLDL）和乳糜微粒（CM）。LDL、尤其是氧化修飾的LDL（ox-LDL）是導(dǎo)致AS發(fā)生的重要物質(zhì)乳糜微粒分子量大，不能通過(guò)正常內(nèi)皮屏障，因而其對(duì)AS斑塊的直接致病作用相對(duì)較小。免疫熒光及定量化學(xué)分析方法都證明VLDL可進(jìn)入動(dòng)脈內(nèi)膜，且其結(jié)構(gòu)與LDL相似，都含有ApoB，故兩者在刺激平滑肌細(xì)胞增生以及與動(dòng)脈壁基質(zhì)相互作用方面具有類似作用。因此，VLDL的致AS作用除部分與LDL作用相似外，VLDL和CM的升高可以引起高甘油三酯血癥，增加血液凝固性促進(jìn)血栓形成，也是其致AS發(fā)生的原因之一。此外，VLDL中的脂質(zhì)成分主要為甘油三酯，它可以由動(dòng)脈內(nèi)膜中的脂蛋白脂酶水解，使VLDL的分子逐漸減小，密度逐漸增加，最后形成LDL而參與AS的發(fā)生。部分CM也通過(guò)上述方式參與AS的形成。高密度脂蛋白（HDL）在AS發(fā)生中的作用血漿HDL是一種小而致密的球形脂蛋白復(fù)合物，脂質(zhì)和脂蛋白各占50%，其主要脂質(zhì)是磷脂、膽固醇、膽固醇酯、甘油三酯，主要蛋白質(zhì)是ApoA-I,A-IIM還有一些數(shù)量較少但代謝上起重要作用的ApoE，ApoC(I,II,III)。HDL主要肝臟和小腸合成。HDL的主要功能是a)，接受源于細(xì)胞的或脂質(zhì)水解時(shí)釋放出的過(guò)量磷脂和膽固醇，將這些脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟進(jìn)行再循環(huán)，即膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。B)，作為ApoE,ApoC的儲(chǔ)存庫(kù)。

脂蛋白（a）[Lp(a)]在AS發(fā)生中的作用Lp(a)并不是一個(gè)單一的脂蛋白，而是一個(gè)由ApoB,Apo(a)組成的一族脂蛋白顆粒，其中Lp(a)由2摩爾Apo(a)和1摩爾ApoB100組成。而Apo(a)是Lp(a)的標(biāo)志。組織Lp(a)不易降解，且主要位于細(xì)胞內(nèi)。Lp(a)作為L(zhǎng)DL受體的一個(gè)較弱的配基，它可通過(guò)清道夫受體機(jī)制被巨噬細(xì)胞攝取，引起膽固醇在巨噬細(xì)胞內(nèi)積聚和泡沫細(xì)胞形成，而誘發(fā)AS；Lp(a)的賴氨酸殘基被MDA（丙二醛）修飾后，極容易被巨噬細(xì)胞攝取和降解，這與ox-LDL具有致AS發(fā)生的作用相一致；Lp(a)可經(jīng)過(guò)非受體機(jī)制穿過(guò)內(nèi)皮或直接影響內(nèi)皮功能穿過(guò)內(nèi)皮，進(jìn)入動(dòng)脈壁的Lp(a)可與局部基質(zhì)相互作用，經(jīng)過(guò)化學(xué)修飾，被巨噬細(xì)胞通過(guò)清道夫受體所攝取與降解；

血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)膽固醇酯的濃度取決于血管壁的膽固醇負(fù)荷血漿LDL、VLDL和化學(xué)修飾的LDL濃度增加時(shí)，血管壁的膽固醇負(fù)荷增大；平滑肌對(duì)膽固醇酯的代謝能力有限。細(xì)胞內(nèi)膽固醇酯的代謝過(guò)程包括膽固醇酯的水解、膽固醇的合成和酯化，以及游離膽固醇向膜表面的轉(zhuǎn)運(yùn)。這些代謝過(guò)程受到PDGF、PGI2等多種因子的調(diào)節(jié)。細(xì)胞內(nèi)膽固醇的外流速度膽固醇以游離形式自細(xì)胞內(nèi)流出，血漿中HDL及白蛋白是游離膽固醇的接受體，但對(duì)膽固醇的流出有促進(jìn)作用。當(dāng)脂質(zhì)的攝取大于流出時(shí)，脂質(zhì)就會(huì)在細(xì)胞內(nèi)蓄積，使細(xì)胞變成泡沫細(xì)胞。巨噬細(xì)胞膜上除了LDL受體外，還有一種化學(xué)修飾的LDL受體，即清道夫受體（scavengerreceptor）。LDL-肝素-纖維粘連蛋白復(fù)合物以及其他含LDL的復(fù)合物均可經(jīng)清道夫受體介導(dǎo)進(jìn)入細(xì)胞，而且清道夫受體的合成不受細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。平滑肌細(xì)胞內(nèi)膽固醇酯蓄積對(duì)AS發(fā)病的機(jī)理a)高血脂，特別是血漿低密度脂蛋白膽固醇增多，引起血管壁膽固醇負(fù)荷增大；b)細(xì)胞內(nèi)膽固醇酯的代謝失調(diào),游離膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)速率降低；c)膽固醇酯在細(xì)胞內(nèi)大量蓄積后，平滑肌細(xì)胞即衍生成為泡沫細(xì)胞。冠心病發(fā)病基礎(chǔ)

---冠狀血流的調(diào)節(jié)失常冠狀供氧與心肌需氧失衡冠狀供氧相對(duì)或絕對(duì)不足時(shí)，即心肌需氧與供氧平衡失調(diào)，在臨床上表現(xiàn)為心絞痛。如心肌需氧突然增加可見(jiàn)于體力負(fù)荷驟然加重，或精神激動(dòng)導(dǎo)致心率加快，或此時(shí)冠狀血流調(diào)節(jié)受到限制，供氧跟不上需氧，則心肌缺氧，臨床主要表現(xiàn)為心絞痛。(穩(wěn)定型與不穩(wěn)定型).治療矛盾：偷血現(xiàn)象。-----冠狀動(dòng)脈痙攣

冠狀血管在正常生理情況下受到機(jī)體神經(jīng)體液和代謝等因素的調(diào)節(jié)，處于動(dòng)態(tài)舒縮狀態(tài)中，適應(yīng)心肌氧消耗的需求。如果冠狀血管調(diào)節(jié)發(fā)生紊亂，則可使冠狀動(dòng)脈痙攣，引起心肌缺血缺氧損傷，冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重痙攣者可引起心肌梗死。1．血栓形成學(xué)說(shuō)Rokitansky1841年。AS斑塊是由動(dòng)脈內(nèi)附壁血栓嵌入血管壁后演變形成。2．炎癥學(xué)說(shuō)Virchow1856年。3．脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)Virchow1863年。ＡＳ病變主要是因?yàn)檠獫{脂質(zhì)水平升高所引起。４.單克隆學(xué)說(shuō)Benditt1973年。ＡＳ每個(gè)斑塊是由一個(gè)突變的平滑肌細(xì)胞分裂增殖演變而成，誘發(fā)平滑肌細(xì)胞突變的因素可以來(lái)自病毒或者其它致突變化學(xué)物質(zhì)５.損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)Ross1976年。各種危險(xiǎn)因素造成的動(dòng)脈內(nèi)膜損傷是ＡＳ病變發(fā)生的始動(dòng)環(huán)節(jié)６.氧化學(xué)說(shuō)Steinberg1973年。實(shí)際上是上述脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)的完善，認(rèn)為ox-LDL是AS病變發(fā)生的中心環(huán)節(jié)7.同型半胱氨酸學(xué)說(shuō)McCully1973年。血漿同型半胱氨酸水平增高是引發(fā)ＡＳ病變的主要原因，而同型半胱氨酸對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的功能影響則是引發(fā)ＡＳ病變的關(guān)鍵。８．精氨酸學(xué)說(shuō)Cooke2001年。強(qiáng)調(diào)一氧化氮在ＡＳ病變形成中的重要作用，認(rèn)為左旋精氨酸的缺乏導(dǎo)致繼發(fā)性二甲基精氨酸水平升高，是ＡＳ病變形成的主要原因９．剪切應(yīng)力學(xué)說(shuō)Pober和Cortan提出剪切應(yīng)力異常是促使ＡＳ形成的重要原因。１0.感染學(xué)說(shuō)慢性病灶的細(xì)菌、