短報告|2022/10短報告_2022年中國AAV(腺相關(guān)病毒）基因治療挑戰(zhàn)與機遇：紐福斯、信念醫(yī)藥、北?？党恰蛑委煏r代大放異彩ChinaAAV(Adeno-associatedVirus)GeneTherapyIndustry中國AAV（アデノ隨伴ウイルス）遺伝子治療法産業(yè)報告標(biāo)簽：腺相關(guān)病毒、rAAV、AdV主筆人：吳靜報告提供的任何內(nèi)容（包括但不限于數(shù)據(jù)、文字、圖表、圖像等）均系頭豹研究院獨有的高度機密性文件（在報告中另行標(biāo)明出處者除外）。未經(jīng)頭豹研究院事先書面許可，任何人不得以任何方式擅自復(fù)制、再造、傳播、出版、引用、改編、匯編本報告內(nèi)容，若有違反上述約定的行為發(fā)生，頭豹研究院保留采取法律措施、追究相關(guān)人員責(zé)任的權(quán)利。頭豹研究院開展的所有商業(yè)活動均使用“頭豹研究院”或“頭豹”的商號、商標(biāo)，頭豹研究院無任何前述名稱之外的其他分支機構(gòu)，也未授權(quán)或聘用其他任何第三方代表頭豹研究院開展商業(yè)活動。短報告|2022/10中國：AAV基因治療行業(yè)摘要AAV（腺相關(guān)病毒）最早是在20世紀(jì)60年代中期從實驗室AdV（腺病毒）制劑中發(fā)現(xiàn)的，并且很快就在人體組織中發(fā)現(xiàn)。AAV在基因治療方面的發(fā)展勢頭逐漸顯現(xiàn)，越來越多的臨床試驗將其應(yīng)用于各種治療、人們目前的研究重點集中在工程化的AAV當(dāng)中，通過對其衣殼進(jìn)行分子修飾、與小分子和聚合物偶聯(lián)和絡(luò)合以及包裝在各種人工和天然載體（如：囊泡、水凝膠和聚合物）中，用于提高安全性、療效和多模式治療?，F(xiàn)如今，rAAV（重組腺相關(guān)病毒）已經(jīng)成為體內(nèi)基因治療遞送的主要平臺。報告提供的任何內(nèi)容（包括但不限于數(shù)據(jù)、文字、圖表、圖像等）均系頭豹研究院獨有的高度機密性文件（在報告中另行標(biāo)明出處者除外）。未經(jīng)頭豹研究院事先書面許可，任何人不得以任何方式擅自復(fù)制、再造、傳播、出版、引用、改編、匯編本報告內(nèi)容，若有違反上述約定的行為發(fā)生，頭豹研究院保留采取法律措施、追究相關(guān)人員責(zé)任的權(quán)利。頭豹研究院開展的所有商業(yè)活動均使用“頭豹研究院”或“頭豹”的商號、商標(biāo)，頭豹研究院無任何前述名稱之外的其他分支機構(gòu)，也未授權(quán)或聘用其他任何第三方代表頭豹研究院開展商業(yè)活動。

AAV載體是基因治療領(lǐng)域最常使用的病毒載體之一腺相關(guān)病毒載體可將健康的基因拷貝運送到患者的細(xì)胞中，其應(yīng)用潛力已經(jīng)得到了大量的驗證。AAV屬于細(xì)小病毒科，是一個由直徑約26nm的無包膜二十面體蛋白質(zhì)衣殼和約4.7kb的單鏈DNA基因組組成。野生型AAV基因組包含Rep、Cap和aap三個基因全球基因療法發(fā)展歷史悠久，但AAV基因治療仍然處于較新的賽道，國內(nèi)企業(yè)近年來大量涌入AAV基因療法在罕見病領(lǐng)域展現(xiàn)出的良好應(yīng)用前景，目前該領(lǐng)域已吸引了一大批藥企入局，包括Spark、Regenxbio、uniQure、BioMarin、信致醫(yī)藥、至善唯新等。全球AAV基因治療已有三個上市藥物，全球200+件臨床申請，國內(nèi)有多款A(yù)AV藥物獲批進(jìn)入臨床中國AAV基因治療市場百家爭鳴，行業(yè)加速發(fā)展已是大勢所趨中國AAV基因治療行業(yè)無論從上市產(chǎn)品和在研管線等維度均相較于海外其他國家起步晚。但整體而言已經(jīng)呈現(xiàn)“百家爭鳴”的大趨勢。2010年至今，中國本土AAV基因治療企業(yè)如雨后春筍般拔地而起，AAV基因治療行業(yè)的發(fā)展已是大勢所趨。400-072-55882短報告|2022/10 中國：AAV基因治療行業(yè)目錄中國AAV基因治療行業(yè)綜述AAV基因治療定義與優(yōu)勢AAV基因治療申報時間線產(chǎn)業(yè)鏈圖譜AAV基因治療載體和適應(yīng)癥分布AAV基因治療熱門靶點中國AAV基因治療行業(yè)政策分析AAV基因治療政策中國AAV基因治療行業(yè)市場格局AAV基因治療已上市產(chǎn)品AAV基因治療擬上市產(chǎn)品AAV基因治療企業(yè)氣泡圖中國AAV基因治療行業(yè)企業(yè)圖譜紐福斯信念醫(yī)藥北?？党煞椒ㄕ摲陕暶?00-072-55883短報告|2022/10 中國：AAV基因治療行業(yè)ContentsChinaAAVGeneTherapyIndustryOverviewAAVGeneTherapyDefinitionAndAdvantagesAAVGeneTherapyTimelineIndustryChainMapAAVGeneTherapyCarriers&IndicationsAAVGeneTherapyPopularTargetsChinaAAVGeneTherapyIndustryPolicyAAVGeneTherapyPolicyChinaAAVGeneTherapyIndustryMarketLandscapeAAVGeneTherapyApprovedMarketedDrugAAVGeneTherapyProposedListingDrugChinaAAVGeneTherapyIndustryEnterpriseMapMethodologyLegalS400國AAV基因治療行業(yè)分析產(chǎn)業(yè)鏈圖譜AAV基因治療CRO01qAAV基因治療CDMO中國AAV基因治療行業(yè)綜述AAV基因治療定義與優(yōu)勢AAV基因治療申報時間線產(chǎn)業(yè)鏈圖譜AAV基因治療載體和適應(yīng)癥分布AAV基因治療熱門靶點5短報告|2022/10 中國：AAV基因治療行業(yè)中國AAV基因治療行業(yè)綜述——定義與優(yōu)勢AAV載體是基因治療領(lǐng)域最常使用的病毒載體之一，具有不導(dǎo)致人類疾病、免疫原性低和單次治療長期療效三個方面的優(yōu)勢AAV（腺相關(guān)病毒）定義AAV載體是基因治療領(lǐng)域最常使用的病毒載體之一腺相關(guān)病毒載體可將健康的基因拷貝運送到患者的細(xì)胞中，其應(yīng)用潛力已經(jīng)得到了大量的驗證。AAV屬于細(xì)小病毒科，是一個由直徑約26nm的無包膜二十面體蛋白質(zhì)衣殼和約4.7kb的單鏈DNA基因組組成。野生型AAV基因組包含Rep、Cap和aap三個基因。其中，Rep基因編碼病毒基因組復(fù)制和包裝所需的四種蛋白（Rep78、Rep68、Rep52和Rep40），Cap表達(dá)產(chǎn)生病毒衣殼蛋白（VP1/VP2/VP3）。在AAV基因組兩端還有兩個“T”型反向末端重復(fù)序列（ITR）。AAV顆?？赏ㄟ^一個多步驟的過程感染分裂和未分裂細(xì)胞（圖1）：AAV與宿主細(xì)胞表面受體結(jié)合，形成內(nèi)涵體，胞質(zhì)運輸，轉(zhuǎn)運至細(xì)胞核，病毒脫殼，單鏈DNA復(fù)制為具有轉(zhuǎn)錄活性的雙鏈DNA，通過ITR重組形成可在細(xì)胞核內(nèi)長期存在的環(huán)狀DNA。AAV基因組結(jié)構(gòu)與Capsid（Cap）高頻突變點位示意圖AAV衣殼的基因結(jié)構(gòu)及高頻突變位點7-mera.a.被安裝在VP1的588/89之間VP1VP2VP3NNNNNNNCap基因結(jié)構(gòu):其中CapORF編碼3個蛋白-VP1、VP2和VP3。高頻突變區(qū)域用不同顏色的箭頭表示，并對應(yīng)到圖A中Cap表面不同顏色的氨基酸基團(tuán)。ITRAAV衣殼的晶體結(jié)構(gòu)S’repcap3’OHAAV基因組結(jié)構(gòu)P5P19P40ITRAAV作為基因治療載體的優(yōu)勢優(yōu)勢描述不導(dǎo)致任何人許多有害疾病患者已采用了AAV基因治療，但未觀察到重大不良事件，這凸顯了這些治療類疾病，主要的安全性。特別是“基因替代”策略在單基因疾病病例中顯示出很高的成功率。通過生產(chǎn)更以附加體形式安全（慢病毒）載體，插入誘變的風(fēng)險已經(jīng)降低或規(guī)避。目前尚不知道野生型AAV在體內(nèi)存在引起疾病，并且在去除大多數(shù)AAV基因組元素后，可以確保重組AAV基因在體內(nèi)遞送的進(jìn)一步安全性。免疫原性低AAV載體的基因治療已在靶器官的一系列試驗中證明了安全性和長期療效。通過使用輔助（安全）免疫調(diào)節(jié)藥物降低了免疫應(yīng)答的風(fēng)險。AAV在體內(nèi)引起非常溫和的免疫反應(yīng)，進(jìn)一步支持其在基因遞送過程中明顯缺乏致病性。單次治療、穩(wěn)AAV介導(dǎo)的蛋白質(zhì)治療基因遞送提供了持久的藥理作用，可能允許整個治療的單劑量給藥。定表達(dá)、長期這對于可能需要多次劑量的神經(jīng)系統(tǒng)和眼部疾病尤其重要。已有證據(jù)表明使用AAV載體治療效療多種CNS疾病和脊髓性肌萎縮。AAV已成為蛋白質(zhì)治療基因遞送的有前途的平臺從基因SMN1的功能拷貝開始，該基因進(jìn)入到AAV9載體，通過靜脈注射給藥，整合到脊髓運動神經(jīng)元的基因組中，治療性SMN1的轉(zhuǎn)錄導(dǎo)致SMN蛋白的表達(dá)，減緩疾病進(jìn)展。來源：頭豹研究院6400-072-5588短報告|2022/10 中國：AAV基因治療行業(yè)中國AAV(腺相關(guān)病毒）基因治療行業(yè)綜述——申報時間線全球范圍內(nèi)已經(jīng)有3款A(yù)AV基因療法獲批上市，中國AAV基因療法起步晚，2021年開始陸續(xù)有AAV基因治療申報，但整體呈現(xiàn)快速增長趨勢全球基因療法時間線雜交大鼠兔β-球蛋白哺乳動物所述ASO化學(xué)的首次在人類體RNAi顯示在體使用LNPs在非的表型異基因在體外組織的AAV修改（包括硫內(nèi)實現(xiàn)病毒性外的馬氏細(xì)胞人類靈長類動常情況的病毒傳遞轉(zhuǎn)染代磷酸酯）基因轉(zhuǎn)移中起作用物中展示RNAi194719781979198219841984-881990199820012003200619872005-08用于抑制AAV基因組使用在沒有載體FDA批準(zhǔn)GendicinemRNA中的假體外病毒被克隆在DOTMA的的情況下將Vitravene（AAV）在尿苷減少了免復(fù)制的ASO質(zhì)粒中脂質(zhì)感染基因轉(zhuǎn)移到（ASO）用中國被批疫激活，并增的發(fā)展小鼠肌肉的于治療CMV-準(zhǔn)用于治加了轉(zhuǎn)譯體內(nèi)視網(wǎng)膜病變療頭頸癌FDA批準(zhǔn)GiclaariFDA批準(zhǔn)KymriahFDA批準(zhǔn)KymriahFDA批準(zhǔn)ema批準(zhǔn)Coivd-（Ientiviral）（lentoviral）（lentoviral）Spinraza（ASO）19疫苗（LEN-用于治療T細(xì)胞用于治療T細(xì)胞用于治療T細(xì)胞用于治療脊髓mRNA）免疫療法免疫療法免疫療法性肌萎縮癥

DLin-MC3-DMA在脂質(zhì)篩選中的應(yīng)用2012EMA批準(zhǔn)Glybrea(AAV)用于治療淋巴細(xì)胞增殖性疾病FDA批準(zhǔn)Kynamro(ASO)用于治療FHCol2020 2019 2018 2017 2016 2014 2013FDA批準(zhǔn)Zolgensma(AAV)用于治療脊髓性肌肉萎縮癥

EMA批準(zhǔn)Onpattro(LNP)用于治療淋巴細(xì)胞增殖性疾病

FDA批準(zhǔn) GalNAc結(jié)合物L(fēng)uxturna(AAV)用于治療LCA全球基因療法發(fā)展歷史悠久，但AAV基因治療仍然處于較新的賽道，國內(nèi)企業(yè)近年來大量涌入AAV基因療法在罕見病領(lǐng)域展現(xiàn)出的良好應(yīng)用前景，目前該領(lǐng)域已吸引了一大批藥企入局，包括Spark、Regenxbio、uniQure、BioMarin、信致醫(yī)藥、至善唯新等。全球AAV基因治療已有三個上市藥物，全球200+件臨床申請，國內(nèi)有多款A(yù)AV藥物獲批進(jìn)入臨床.中國AAV作為基因治療申報統(tǒng)計（截至2022年9月8日）受理號研發(fā)代碼靶點適應(yīng)癥受理日期藥企CXSL2200447ZVS101eCYP4V2眼?。築CD2022-09-08中因科技JXSL2200096FT-001RPE65眼病：遺傳性視網(wǎng)膜病2022-06-29方拓生物CXSL2200369VGR-R01CYP4V2眼?。築CD2022-08-10天澤云泰CXSL2200261ZS801FIXB型血友病2022-06-10至善唯新CXSL2200146KH631VEGF眼?。篈MD2022-05-07康弘藥業(yè)CXSL2200203EXG001-307SMNSMA2022-03-28嘉因生物CXSL2200102GC301GAA龐貝氏病2022-02-23錦藍(lán)基因CXSL2200055VGB-R04FIXB型血友病2022-01-28天澤云泰CXSL1100048LX101RPE65眼?。合忍煨院陔?022-01-26浪昇生物CXSL2200021GC101SMNSMA2022-01-17錦藍(lán)基因CXSL2101532GC304LPLLPLD2021-12-31錦藍(lán)基因CXSL2101082BBM-H901FIXB型血友病2021-05-17信念醫(yī)藥CXS;2100016NR082ND3=4眼?。篖HON2021-01-19紐福斯來源：動脈新醫(yī)藥，頭豹研究院7400-072-5588短報告|2022/10 中國：AAV基因治療行業(yè)中國AAV基因治療行業(yè)綜述——產(chǎn)業(yè)鏈圖譜AAV基因治療行業(yè)產(chǎn)業(yè)鏈自上而下拆分為病毒載體生產(chǎn)商；基因增補和編輯處理的基因治療企業(yè)；下游患者主要集中于罕見病、眼科疾病等AAV基因治療產(chǎn)業(yè)鏈圖譜企業(yè)定位市場參與者目的基因制備上病毒載體構(gòu)建游病毒載體重組病毒培養(yǎng)的生產(chǎn)重組病毒純化質(zhì)量控制中基因增補游基因治療業(yè)基因編輯下結(jié)晶樣視網(wǎng)膜遺傳性視神經(jīng)脊髓性肌萎縮LPLDLPLDA型血友病變性病變游患者遺傳性視網(wǎng)膜病先天性黑朦老年性黃斑變性龐貝氏病B型血友病來源：動脈醫(yī)藥，頭豹研究院8400-072-5588短報告|2022/10 中國：AAV基因治療行業(yè)中國AAV基因治療行業(yè)綜述——載體和適應(yīng)癥分布AAV各個病毒載體在基因治療中的應(yīng)用廣泛，AAV基因治療適應(yīng)癥布局亦覆蓋多領(lǐng)域疾病，具有優(yōu)質(zhì)的前景AAV基因治療在研藥物，截至2022年9月30日單位：[項]824203265106542487AAV腺病毒逆轉(zhuǎn)錄病毒慢病毒皰疹病毒質(zhì)粒未明確AAV載體在基因療法中高頻使用，具有優(yōu)質(zhì)前景目前基因療法使用的病毒載體包括AAV、腺病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒、慢病毒、皰疹病毒。根據(jù)Cortellis2022年數(shù)據(jù)，共1563個使用病毒和質(zhì)粒載體，其中，有824個AAV載體在研和已上市藥物，203個腺病毒載體在研和已上市藥物，106個逆轉(zhuǎn)錄病毒，54個慢病毒，24個皰疹病毒，87個質(zhì)粒，其余為unspecified?？梢钥闯?，AAV載體為目前基因療法開發(fā)利用的載體序列里最高頻使用的一個載體，顯著高于第二高頻使用的腺病毒載體。AAV載體的弊端主要為兩方面，一是載體容量比較小，二是感染到表達(dá)的時間比較長。但這些缺點目前還沒有制約到AAV載體的產(chǎn)業(yè)應(yīng)用，且AAV作為基因治療的載體具有多種不可替代的優(yōu)勢：第一，主要以附加體（非整合性環(huán)狀表體）形式存在，不整合到宿主基因組中。第二，免疫原性低、安全。第三，單次治療、穩(wěn)定表達(dá)、長期有效。第四，血清型多，可選擇性靶向不同的細(xì)胞、組織和器官。第五，可轉(zhuǎn)染分裂期以及靜止期細(xì)胞。AAV基因治療適應(yīng)癥領(lǐng)域分布，截至2022年9月30日單位：[個]2521521706546眼科疾病神經(jīng)類疾病代謝類疾病骨骼肌血液疾病AAV基因療法在多領(lǐng)域應(yīng)用廣泛根據(jù)Cortellis2022數(shù)據(jù)，目前所有在研針對眼科疾病的AAV療法有152個，252款針對神經(jīng)類疾病，170款針對代謝類疾病，65款針對骨骼肌，46款針對血液疾病。從Cortellis2022年數(shù)據(jù)來看，包括輝瑞、羅氏、諾華、楊森、艾伯維等在內(nèi)的大型跨國藥企均布局了AAV基因療法。神經(jīng)、代謝和眼科領(lǐng)域均有超過100支管線，為AAV載體療法重點應(yīng)用的領(lǐng)域。已上市的兩款藥物中，一款是針對神經(jīng)領(lǐng)域疾病，一款是針對眼科疾病。來源：Cortellis，頭豹研究院9400-072-5588短報告|2022/10 中國：AAV基因治療行業(yè)中國AAV基因治療行業(yè)——熱門靶點AAV基因治療中全球在研和上市階段主要靶點具有多樣性，臨床進(jìn)展最快的主要有FidanacogeneElaparvovec、ValoctocogeneRoxaparvovec、PR001AAV基因治療藥物全球獲批上市情況持續(xù)向好AAV全球熱門靶點主要包括F9、F8、GBA、CFTR、RHO、SMN1、PAH、FXN、GAA、Dystrophin、RPE65等，本報告主要針對F9、F8、GBA這3個靶點進(jìn)行相關(guān)AAV專利分析，考慮到這三個靶點涉及藥物較多，故選取最具代表性的、也即臨床進(jìn)展最快的AAV藥物：FidanacogeneElaparvovec、ValoctocogeneRoxaparvovec、PR001進(jìn)行專利布局分析。血友病是一種遺傳性凝血功能障礙的出血性疾病，包括A型血友病和B型血友病，B型血友病主要是由于缺乏F9因子引起的，A型血友病則主要是缺乏F8因子。AAV載體遞送凝血因子（如F8、F9）的基因療法能夠使得患者體內(nèi)持續(xù)產(chǎn)生內(nèi)源性的凝血因子，這為臨床上患者需頻繁輸注凝血因子提供了更好的治療手段。目前AAV遞送F9治療B型血友病的基因療法臨床進(jìn)展最快的產(chǎn)品是FidanacogeneElaparvovec，已是臨床III期，有望成為全球首款獲批治療血友病B的基因治療產(chǎn)品。在研公司輝瑞目前還未有該產(chǎn)品的相關(guān)專利申請，相關(guān)專利均在原研SparkTherapeutics、費城兒童醫(yī)院手中，不乏AAV載體的平臺類專利，還需高度關(guān)注。FidanacogeneElaparvovec相關(guān)專利專利公開號專利權(quán)人技術(shù)方案優(yōu)先權(quán)日法律狀態(tài)WO2018017956Spark高回收率或高濃度產(chǎn)生重組腺相關(guān)2016-07-21中美歐同族在審Therapeutics病毒（rAAV）載體顆粒的方法WO2019126222Spark使用脂質(zhì)納米顆粒（LNP）包被AAV2017-12-18美國同族在審，未進(jìn)入中Therapeutics載體歐日WO2019210267Spark修飾的腺相關(guān)病毒（AAV）衣殼蛋2018-04-27美歐同族在審，暫未見中Therapeutics白，所述修飾包括在RXXL位點或日同族公開（L/P）PXY位點存在氨基酸取代WO1998041240費城兒童醫(yī)院AAV-FIX治療血友病的用途1997-03-14美歐日同族屆滿失效WO2011094198費城兒童醫(yī)院AAV載體顆粒純化和制備方法2010-01-28美歐日同族授權(quán)、中國同等組再審，尚有美國分案再審WO2011094198費城兒童醫(yī)院AAV載體顆粒純化工藝2010-01-28美歐日同族授權(quán)，中國同族在審WO2013158879費城兒童醫(yī)院含衣殼蛋白修飾的AAV載體，編碼2012-04-18中美歐日同族授權(quán)基因可以是F9、F8WO2014144486費城兒童醫(yī)院含有填充者/填充物多核苷酸序列的2013-03-15中美歐同族在審，日本同AAV載體以及制備方法族駁回WO2018022844費城兒童醫(yī)院涉及一種變體因子IX及編碼其的核2016-07-27中美歐同族在審，日本駁苷酸序列回WO2016210170費城兒童醫(yī)院修飾的序列因子IX編碼序列、表達(dá)2015-06-23美日同族的授權(quán)或再審，盒、AAV載體，以及基因轉(zhuǎn)移方法中歐同族再審和用途來源：智慧芽，頭豹研究院10400-072-558803中國AAV基因治療行業(yè)分析產(chǎn)業(yè)鏈圖譜AAV基因治療CRO02qAAV基因治療CDMO中國AAV基因治療行業(yè)政策分析AAV基因治療政策11短報告|2022/10 中國：AAV基因治療行業(yè)中國AAV基因治療行業(yè)發(fā)展機遇——AAV基因治療政策2020年，中國出臺多項細(xì)胞與基因技術(shù)的監(jiān)管政策，涉及免疫細(xì)胞治療、基因治療等多個領(lǐng)域，有助于其上游AAV基因治療共同發(fā)展中國AAV基因治療行業(yè)相關(guān)政策，2015-2022政策名稱頒發(fā)時間頒布主體主要內(nèi)容《體內(nèi)基因治療產(chǎn)品藥學(xué)研體內(nèi)基因治療產(chǎn)品的活性成分和作用機制具有特殊性。對產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)、究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試2022.05CDE使用和廢棄處理應(yīng)同時符合生物安全相行）》關(guān)法規(guī)的要求《關(guān)于深圳建設(shè)中國特色社提升深圳人類遺傳資源審批服務(wù)能力，探索設(shè)立人類遺傳資源審批管理平臺，會主義先行示范區(qū)放寬市場2022.01國家發(fā)展改革委支持干細(xì)胞治療、免疫治療、基因治療準(zhǔn)入若干特別措施的意見》等新型醫(yī)療產(chǎn)品《中華人民共和國國民經(jīng)濟(jì)加強基因組學(xué)研究應(yīng)用、生物藥等技術(shù)和社會發(fā)展第十四個五年規(guī)2021.03全國人大常委會創(chuàng)新劃和2035年遠(yuǎn)景目標(biāo)綱要》《基因轉(zhuǎn)導(dǎo)與修飾系統(tǒng)藥學(xué)2020.09CDE對基因轉(zhuǎn)導(dǎo)與修飾系統(tǒng)的藥學(xué)研究提出研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則》一般性技術(shù)要求《上海市建設(shè)具有全球影響建立從實驗室到臨床階段的細(xì)胞治療據(jù)力的科技創(chuàng)新中心“十四五”2021.09上海市政府基因治療關(guān)鍵技術(shù)體系，覆蓋載體研發(fā)規(guī)劃》《產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整指導(dǎo)目錄2019.11國家發(fā)展改革委將基因治療藥物和細(xì)胞治療藥物寫入指（2019年本）》導(dǎo)目錄基因編輯擬由國家衛(wèi)健委進(jìn)行行政審批、《生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)臨床應(yīng)用2019.02國家衛(wèi)生健康委衛(wèi)生行政部門對臨床研究的審批包括學(xué)管理條例》術(shù)審查和倫理審查，由此明確了開展臨床應(yīng)用的各方職責(zé)、技術(shù)準(zhǔn)入門檻等《知識產(chǎn)權(quán)重點支持產(chǎn)業(yè)目將干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)、免疫治療、細(xì)胞2019國家知識產(chǎn)權(quán)局治療、基因治療規(guī)劃為國家重點發(fā)展知錄（2018年本）》識產(chǎn)權(quán)支持的重點產(chǎn)業(yè)之一《戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)重點產(chǎn)品生物技術(shù)藥物中提到了“針對惡性腫瘤和服務(wù)指導(dǎo)目錄（20162017國家科技部等難治性疾病的細(xì)胞治療產(chǎn)品和基因藥版）》物”發(fā)展先進(jìn)高效生物技術(shù)，開展重大疫苗、《“十三五”國家科技創(chuàng)新規(guī)抗體研制、免疫治療、基因治療、細(xì)胞2016國家發(fā)展改革委治療、干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)、人體微生物劃》組解析及調(diào)控等關(guān)鍵技術(shù)研究，構(gòu)建具有國際競爭力的醫(yī)藥生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)體系細(xì)胞與基因治療技術(shù)獲政策大力支持，其監(jiān)管日益完善2016年以來，國家各級部門陸續(xù)出臺產(chǎn)業(yè)鼓勵政策支持基因治療整體產(chǎn)業(yè)發(fā)展?；蛑委熞?guī)劃為國家重點發(fā)展知識產(chǎn)權(quán)支持的重點產(chǎn)業(yè)之一，指導(dǎo)性和鼓勵性政策成為了2021年以來AAV行業(yè)快速發(fā)展的先決作用。來源：CDE，NMPA，衛(wèi)計委，衛(wèi)健委，發(fā)改委，頭豹研究院12400-072-558804中國AAV基因治療行業(yè)市場格局已上市產(chǎn)品擬上市產(chǎn)品企業(yè)氣泡圖13短報告|2022/10 中國：AAV基因治療行業(yè)中國AAV基因治療行業(yè)市場格局——已上市產(chǎn)品全球范圍內(nèi)已上市的AAV基因治療產(chǎn)品目前只有3個，且均為在中國大陸地區(qū)市場獲批上市，其中FDA批準(zhǔn)了2款產(chǎn)品全球已上市AAV基因治療產(chǎn)品給藥產(chǎn)品名稱廠商企業(yè)獲批事件上市地區(qū)適應(yīng)癥遞送基病毒途徑（機構(gòu)）因片段載體GlyberauniQure2012-11歐洲脂蛋白脂肪酶缺LPLDAAV1（EMA）乏癥（LPLD）Luxturna羅氏2017-12美國、歐洲、澳大雙等位RPE65基RPE65AAV2/Spark（FDA）利亞、加拿大因突變導(dǎo)致的22019型先天性黑蒙癥（EMA）（LCA）體內(nèi)Zolgensma諾華2019-05美國、歐洲、日本、2歲以下的脊髓SMN1AAV9/AveXis（FDA）澳大利亞、加拿大、性肌肉萎縮癥2020以色列、中國臺灣、（SMA）（EMA）韓國AAV基因治療藥物全球獲批上市產(chǎn)品僅有3款，且暫未在中國大陸地區(qū)獲批上市FDA批準(zhǔn)了2款基于AAV載體的體內(nèi)療法。2017年批準(zhǔn)Spark的Luxturna，治療雙等位RPE65基因突變導(dǎo)致的2型先天性黑蒙癥LCA，以及2019年批準(zhǔn)的Zolgensma，治療2歲以下的脊髓性肌肉萎縮癥SMA。Luxturna（通用名voretigeneneparvovec），是全球第二款獲批、FDA首款獲批上市的AAV基因治療藥物，最初由費城兒童醫(yī)院和賓夕法尼亞大學(xué)合作開發(fā)，后來又由SparkTherapeutics（羅氏的全資子公司）和被許可人諾華公司聯(lián)合開發(fā)，并于2017年12月獲得FDA批準(zhǔn)。Zolgensma?（通用名onasemnogeneabeparvovec），是全球第三款獲批的AAV基因治療藥物，由NovartisGeneTherapies（前身AveXis，是Novartis全資子公司），于2019年5月獲得FDA批準(zhǔn)，在中國已進(jìn)入臨床III期。EMA額外批準(zhǔn)了1款產(chǎn)品。2012年批準(zhǔn)uniQure的Glybera，基于AAV載體，是EMA批準(zhǔn)的首款產(chǎn)品，治療脂蛋白脂肪酶缺乏癥LPLD，但由于銷售堪憂，被迫于2017年10月退市。UniQure公司對Glybera的專利布局涉及AAV病毒體及其制備方法、獲批適應(yīng)癥、其他適應(yīng)癥/用途，其中除了AAV病毒體及其制備方法仍有效外，其余專利均失效或撤回。此外，UniQure公司還獲得了多個公司的涉及Glybera的相關(guān)專利許可，涉及編碼LPL的rAAV病毒載體、AAV1載體及序列、RNA輸出元件及其用法、成肌細(xì)胞AAV轉(zhuǎn)導(dǎo)。核心專利布局了涉及Glybera獲批適應(yīng)癥以及涉及編碼LPL的rAAV病毒載體的專利。來源：動脈新醫(yī)藥，頭豹研究院14400-072-5588短報告|2022/10 中國：AAV基因治療行業(yè)中國AAV基因治療行業(yè)市場格局——擬上市產(chǎn)品AAV基因治療技術(shù)在研管線豐富，海外不少產(chǎn)品已進(jìn)入擬上市的階段或臨床后期階段；中國市場管線整體進(jìn)展較慢適應(yīng)癥集中于眼科疾病及血友病全球擬上市AAV基因治療產(chǎn)品（部分）給藥產(chǎn)品名稱廠商企業(yè)管線進(jìn)度適應(yīng)癥遞送基因片病毒載體注射方式途徑段AMT-061uniQure/C擬提交BLA中重度至重FIXPaduaAAV5靜脈注射SLBehring（2022年上度B型血友病半年）BMN270BioMarin重新提交A型血友病凝血因子FVIIIAAV5靜脈注射PharmaceuBLAticalPTC-AADCPTC擬提交BLA芳香族L-氨基人類多巴脫AAV2腦內(nèi)注射Therapecti（2022年第酸脫羧酶缺羧酶（DDC）cs二季度）乏癥基因（AADCD）NR082紐福斯臨床1期ND4突變引起ND4AAV2玻璃體腔注的Leber遺傳射性視神經(jīng)病變（ND1-LHON）NFS-02紐福斯Rre-INDND1突變引起ND1AAV2玻璃體腔注的Leber遺傳射性視神經(jīng)病體內(nèi)變（ND4-LHON）BBM-H901信念醫(yī)藥臨床1期B型血友病FIXAAV靜脈注射VGB-R04天澤云泰臨床1期B型血友病FIXAAV靜脈注射LX101朗信生物臨床1期雙等位RPE65RPE65AAV眼內(nèi)注射基因突變導(dǎo)致的2型先天性黑蒙癥（LCA）ZVS101e北京中因Pre-INDCYP4V2突變CYP4V2AAV視網(wǎng)膜下注導(dǎo)致的結(jié)晶射樣視網(wǎng)膜變性BCDZS801B型血友病FIXAAV8/HG-004輝大基因臨床前2型先天性黑RPE65AAV9視網(wǎng)膜下注蒙癥LCA射BD211本導(dǎo)基因臨床前（ST）地中海貧血Β珠蛋白基因LV靜脈注射來源：動脈新醫(yī)藥，頭豹研究院15400-072-5588短報告|2022/10 中國：AAV基因治療行業(yè)中國AAV基因治療行業(yè)市場格局——中國企業(yè)氣泡圖在中國，AAV基因治療行業(yè)尚處于百家爭鳴的整體局面，未來一段時間或?qū)⒊蔀锳AV基因治療行業(yè)市場格局定型的關(guān)鍵時期AAV基因治療中國企業(yè)氣泡圖產(chǎn)品管線121110紐福斯信念醫(yī)藥98朗信生物天澤云泰76康弘藥業(yè)錦藍(lán)基因54北?？党芍幸蚩萍?芳拓生物2至善唯新嘉因生物101994199619982000200220042006200820102012201420162018202020222024成立時間*注：圖中企業(yè)氣泡圖顏色無實意義，僅用于區(qū)分重疊部分的多家企業(yè)。中國AAV基因治療市場百家爭鳴，行業(yè)加速發(fā)展已是大勢所趨中國AAV基因治療行業(yè)無論從上市產(chǎn)品和在研管線等維度均相較于海外其他國家起步晚。但整體而言已經(jīng)呈現(xiàn)“百家爭鳴”的大趨勢，AAV基因治療行業(yè)的發(fā)展已是大勢所趨。氣泡圖中主要選取的維度分別為：X軸——企業(yè)成立時間，在圖中直接以年份顯示。Y軸——企業(yè)現(xiàn)階段產(chǎn)品管線數(shù)量。2010年至今，中國本土AAV基因治療企業(yè)如雨后春筍般拔地而起。在所選取的本土企業(yè)中，僅康弘藥業(yè)一家布局了AAV基因治療的企業(yè)成立時間早于2010年。從氣泡圖中不難看出，布局AAV基因治療稍早的企業(yè)在一定程度上融資進(jìn)程也相較于其他企業(yè)偏向后期，部分企業(yè)已完成IPO。產(chǎn)品管線數(shù)量方面紐福斯、信念醫(yī)藥等成為行業(yè)的領(lǐng)軍企業(yè)。未來一段時間是諸多AAV企業(yè)競爭的關(guān)鍵時期，率先獲批臨床、率先上市無疑將會成為企業(yè)在AAV基因治療這一新“黃金賽道”嶄露頭角的重中之重。行業(yè)競爭格局也會伴隨上述因素出現(xiàn)變動。來源：企業(yè)官網(wǎng)，頭豹研究院16400-072-558805中國AAV基因治療行業(yè)企業(yè)圖譜紐福斯信念醫(yī)藥北?？党?7短報告|2022/10 中國：AAV基因治療行業(yè)中國AAV基因治療行業(yè)企業(yè)圖譜——紐福斯紐福斯生物專注于眼科疾病的體內(nèi)基因治療行業(yè)，作為一家臨床階段的研發(fā)企業(yè)，致力于為全球眼科疾病患者探索和開發(fā)新的療法網(wǎng)址：/index.html紐福斯成立于2016年，是李斌教授團(tuán)隊于華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院自2008年起十幾年來對眼科基因治療技術(shù)探索和積累的成果。作為一名眼科醫(yī)生和視網(wǎng)膜疾病專家，李教授帶領(lǐng)團(tuán)隊成功完成了從實驗室到臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化研究，通過一系列國內(nèi)和國際多中心臨床試驗證實了腺相關(guān)病毒（AAV）載體技術(shù)在眼科基因治療的應(yīng)用價值。紐福斯生物研發(fā)項目作為一家臨床階段的研發(fā)企業(yè)，研發(fā)項目集中于眼科疾病顯性遺傳性視神經(jīng)萎縮Leber遺傳性視神經(jīng)病變研發(fā)項目視神經(jīng)損傷血管性視網(wǎng)膜病變紐福斯生物核心競爭力

李斌教授帶領(lǐng)團(tuán)隊成功完成了從實驗室到臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化研究，通過一系列國內(nèi)和國際多中心臨床試驗證實了腺相關(guān)病毒載體技術(shù)在眼科基因治療應(yīng)用價值。借助于成熟的AAV基因治療技術(shù)平臺，紐福斯已建立豐富的產(chǎn)品管線，包含針對視神經(jīng)損傷疾病、血管性視網(wǎng)膜病變等多種眼科疾病的10余個在研項目。2021年3月30日，紐福斯生物宣布其自主研發(fā)的NR082眼用注射液獲得國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的注冊性藥物臨床試驗許可，將在中國開展臨床試驗。NR082是國內(nèi)首個獲得臨床試驗許可的眼科體內(nèi)基因治療藥物，并已于2020年9月獲得美國FDA孤兒藥認(rèn)定，為該產(chǎn)品加速國際化開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。產(chǎn)品管線對眼科疾病基因治療的深入理解豐富產(chǎn)品管線涵蓋眼科罕見病和常見病擴展至眼科以外其它疾病領(lǐng)域的潛力

平臺技術(shù)基因治療平臺：優(yōu)化的AAV載體適用于玻璃體內(nèi)注射；經(jīng)結(jié)構(gòu)改造的AAV衣殼以克服基因治療局限性CMC生產(chǎn)平臺：打造符合國際標(biāo)準(zhǔn)的穩(wěn)定AAV工藝平臺和供應(yīng)鏈體系

人才具有豐富基因治療和藥物開發(fā)行業(yè)經(jīng)驗的核心管理團(tuán)隊（~70%管理層擁有海外經(jīng)驗）240+全職員工(~57%擁有博士或碩士學(xué)位)，分布在武漢、上海、蘇州和美國來源：公司官網(wǎng)，頭豹研究院18400-072-5588短報告|2022/10 中國：AAV基因治療行業(yè)中國AAV基因治療行業(yè)企業(yè)圖譜——信念醫(yī)藥信念醫(yī)藥研發(fā)了數(shù)百種AAV載體關(guān)鍵技術(shù)，擁有數(shù)十項全球領(lǐng)先的專利技術(shù)，并建立了國內(nèi)首個臨床級AAV基因治療藥物商業(yè)化生產(chǎn)平臺網(wǎng)址：信念醫(yī)藥集團(tuán)成立于2018年5月，是一家業(yè)內(nèi)領(lǐng)先的，集基因治療產(chǎn)品研發(fā)、生產(chǎn)和臨床應(yīng)用為一體的高科技企業(yè)，致力于通過安全高效的腺相關(guān)病毒(Adeno-associatedVirus，AAV)載體技術(shù)為基因缺陷遺傳病、神經(jīng)退行性疾病、年齡相關(guān)退行性疾病以及一些重大惡性疾病提供更加有效的創(chuàng)新性基因療法。集團(tuán)總部位于上海，并在中國北京、蘇州、香港及美國北卡羅萊納州設(shè)立了辦公室或研發(fā)生產(chǎn)中心。信念醫(yī)藥集團(tuán)研發(fā)項目（部分，截至2022年10月31日）適應(yīng)癥 早期研發(fā) 專利申報 臨床前 GMP IND 臨床試驗 BLA血友病B血友病A神經(jīng)退行性疾病骨關(guān)節(jié)炎癌癥代謝類疾病眼科疾病肌肉骨骼疾病遺傳性肌肉疾病溶酶體貯積疾病信念醫(yī)藥集團(tuán)核心競爭力研發(fā)技術(shù)生產(chǎn)平臺nAAV載體是領(lǐng)先的體內(nèi)n5000平方米的設(shè)施囊括基因傳遞平臺，與其他質(zhì)粒生產(chǎn)純化、細(xì)胞擴載體相比，AAV具有非增、規(guī)?；a(chǎn)、病毒致病性、低免疫應(yīng)答、純化、成品灌裝、質(zhì)量高轉(zhuǎn)導(dǎo)效率、提高組織控制等功能，所有這些/細(xì)胞特異性和長期轉(zhuǎn)功能都以完全一體化的基因表達(dá)活性等優(yōu)點。生產(chǎn)方式設(shè)計。

疾病領(lǐng)域豐富的疾病研發(fā)領(lǐng)域，覆蓋血友病、帕金森病、溶酶體貯積癥、遺傳性神經(jīng)肌肉疾病、眼科及老年退行性疾病等多種重大、未被滿足臨床需求的疾病。來源：公司官網(wǎng)，豹研究院19400-072-5588短報告|2022/10 中國：AAV基因治療行業(yè)中國AAV基因治療行業(yè)企業(yè)圖譜——北?？党杀焙？党蓪Ｗ⒂诤币娂膊〉娜蝾I(lǐng)先生物制藥公司，致力于研究、開發(fā)和商業(yè)化變革性療法網(wǎng)址：北海康成成立于2012年，是一家專注于罕見疾病的全球領(lǐng)先生物制藥公司，致力于研究、開發(fā)和商業(yè)化變革性療法。截至到2021年6月21日，北海康成已經(jīng)打造了一個由13個具有巨大市場潛力的藥物資產(chǎn)組成的全面和差異化的管線，針對部分最普遍的罕見疾病和罕見腫瘤適應(yīng)癥，包括三個上市產(chǎn)品、三個處于臨床階段的候選藥物、兩個處于IND啟用階段、兩個處于臨床前階段，另外三個基因治療項目處于先導(dǎo)識別階段。北海康成研發(fā)項目罕見腫瘤罕見病藥物產(chǎn)品板塊基因治療其他腫瘤

CAN008是一種糖基化融合蛋白，可通過與CD95配體結(jié)合來阻止CD95受體與其同源配體CD95L之間的相互作用。適應(yīng)癥：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。已上市產(chǎn)品：海芮思?Hunterase?（艾杜糖醛酸酶-2-硫酸酯酶）在12個國家/地區(qū)銷售，于2020年9月獲準(zhǔn)在中國進(jìn)行市場營銷。適應(yīng)癥：粘多糖貯積癥II型（MPSII）或亨特綜合征。四個產(chǎn)品均處于臨床前，適應(yīng)癥分別為法布雷氏病、龐貝氏病、神經(jīng)肌肉疾病、杜氏綜合癥。2個已上市產(chǎn)品：Caphosol :口腔黏膜炎；Nerlynx?奈拉替尼：HER2+乳腺癌、HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌。北?？党珊诵母偁幜币姴☆I(lǐng)域布局AAV遞送平臺n有七種生物制劑和小分n北?？党膳cUMass合子產(chǎn)品和候選產(chǎn)品，用作開展贊助研究計劃，于治療亨特綜合癥和其以開發(fā)神經(jīng)肌肉疾病的他溶酶體貯積癥、補體基因治療解決方案。正介導(dǎo)的疾病、血友病A、在內(nèi)部開發(fā)針對不同組代謝性疾病和罕見的膽織的腺相關(guān)病毒(AAV)汁淤積肝包括Alagille綜遞送平臺，例如中樞神合征等疾病。經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和肌肉。

產(chǎn)品轉(zhuǎn)化進(jìn)程13個具有巨大市場潛力的管線，包括三個上市產(chǎn)品、三個處于臨床階段的候選藥物、兩個處于IND啟用階段、兩個處于臨床前階段，另外三個基因治療項目處于先導(dǎo)識別階段。來源：公司官網(wǎng)，頭豹研究院20400-072-5588方法論頭豹研究院布局中國市場，深入研究10大行業(yè)，54個垂直行業(yè)的市場變化，已經(jīng)積累了近50萬行業(yè)研究樣本，完成近10,000多個獨立的研究咨詢項目。研究院依托中國活躍的經(jīng)濟(jì)環(huán)境，研究內(nèi)容覆蓋整個行業(yè)的發(fā)展周期，伴隨著行業(yè)中企業(yè)的創(chuàng)立，發(fā)展，擴張，到企業(yè)走向上市及上市后的成熟期，研究院的各行業(yè)研究員探索和評估行業(yè)中多變的產(chǎn)業(yè)模式，企業(yè)的商業(yè)模式和運營模式，以專業(yè)的視野解讀行業(yè)的沿革。研究院融合傳統(tǒng)與新型的研究方法，采用自主研發(fā)的算法，結(jié)合行業(yè)交叉的大數(shù)據(jù)，以多元化的調(diào)研方法，挖掘定量數(shù)據(jù)背后的邏輯，分析定性內(nèi)容背后的觀點，客觀和真實地闡述行業(yè)的現(xiàn)狀，前