認知功能損害

的危險因素上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科李焰生上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科認知功能損害

的危險因素上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科1上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科2我國人口的老化千人(WHO,1998)上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科我國人口的老化千人(WHO,1998)上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科3上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科42000年歐洲癡呆和卒中的患病

患病率 發(fā)病率

癡呆

3286000 824000卒中

2700000 536000

LaunerandHofman.Neurology2000;54:S1-S3.上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科2000年歐洲癡呆和卒中的患病 上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科5

Rocca,2000-EURODEM癡呆,卒中和PD的患病上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科

癡呆,卒中和PD的患病上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科6我國南北方癡呆患病與歐洲比較張振馨ArchNeurol2004上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科我國南北方癡呆患病與歐洲比較張振馨ArchNeurol7我國香港地區(qū)老年

人群癡呆患病率%(ChiuHFKetal,Neurology1998;50:1002-1009)年齡上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科我國香港地區(qū)老年

人群癡呆患病率%(ChiuHFKet8上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科9DistributionofDementiaTypesMildcognitiveimpairmentDementiawithLewybodiesVascularMixedOtherAlzheimer’s—mildAlzheimer’s—moderateAlzheimer’s—severeOverall,Alzheimer’sdiseaseaccountsforjustoverhalfofalldementia—significantlymorethananyotherform.Abouttwofifthsofallpatientsareineachofthemildandmoderatestages,andtheremainingfifthareintheseverestageSource:IconandLandis,Fall2000Alzheimer’sdisease15%2%14%13%1%22%55%11%22%上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科DistributionofDementiaTypes10我國癡呆類型的患病率(LiuL,etal,DementiaGeriatrCogDisorders2003;15:226-230)上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科我國癡呆類型的患病率(LiuL,etal,Demen11AD的疾病進展0123456789診斷后年數(shù)認知能力功能行為問題照料時間0%100%疾病進展的變化上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科AD的疾病進展0123456789診斷后年數(shù)認知能力0%1012AD的病因假說家族性AD早老素-1 早老素-2 APP突變 apoE4 Down綜合征APP生成增加APP異常剪切（外傷）（apoE4）（老化）（其它）散發(fā)ADAβ生成增加Aβ沉積β淀粉樣形成炎性斑微管-tau蛋白tau蛋白異常磷酸化PHF形成NFT神經(jīng)元死亡

癡呆上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科AD的病因假說家族性AD早老素-1 早老素-2 APP突13上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科14AD中的SP和NFT(CummingsJL,ColeG.JAMA2002;287:2335-2338)上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科AD中的SP和NFT(CummingsJL,ColeG15Canwemanagedementiaordementiaassociatedwithcerebrovasculardisease?YES預防給患者和家屬以教育和支持對癥治療上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科Canwemanagedementiaordeme16癡呆的危險因子不可控制的因素

年齡、女性、神經(jīng)變性性疾病家族史、頭外傷史、氧化應激史、ApoE4基因型、腦白質(zhì)病變、小頭（腦容積和海馬體積）、營養(yǎng)差、受教育程度低血管性危險因素

高/低血壓、心臟病、糖尿病、高脂血癥、淀粉樣血管病、血栓性因素、高纖維蛋白原水平、高血粘度、高同型半胱氨酸血癥、吸煙、酗酒、腦血管畸形其他因子

抑郁癥狀，MCI上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科癡呆的危險因子不可控制的因素上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科17危險因素影響AD病理變化的可能途徑年齡、Down綜合征、ApoE4、女性、頭外傷、教育程度低胞外斑塊、β淀粉樣蛋白胞內(nèi)NFT突觸喪失神經(jīng)元死亡神經(jīng)遞質(zhì)缺陷雌激素缺乏自由基興奮性毒性炎癥MCI癡呆Clin.Geriatr.1999;7:44上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科危險因素影響AD病理變化的可能途徑年齡、Down綜合征、Ap18認知功能損害的血管危險因素的證據(jù)病理研究CBF研究流行病學臨床研究上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科認知功能損害的血管危險因素的證據(jù)病理研究上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科19病理學和CBF研究證據(jù)尸檢AD腦發(fā)現(xiàn)有多種微血管改變(內(nèi)皮,平滑肌和基膜);患者腦內(nèi)微血管病變同AD的標志一樣多患者腦毛細血管上的葡萄糖載體-1明顯減少AD的病理變化與腦的葡萄糖、氧代謝下降一致SP和NFT尚未形成的年輕Down綜合征患者腦內(nèi)已有類似AD的微血管病變AD有rCBF減少,且在神經(jīng)變性之前已發(fā)生，而不是繼發(fā)于神經(jīng)變性;老年斑本身并不引起代謝下降上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科病理學和CBF研究證據(jù)尸檢AD腦發(fā)現(xiàn)有多種微血管改變(內(nèi)皮,20SPECT和PET隨訪無癡呆的記憶減退(MCI)者，有海馬區(qū)CBF下降者2年后發(fā)生AD的危險明顯高于無海馬區(qū)CBF下降者ChEI、雌激素、抗炎劑和propentofylline等藥物均有改善CBF作用40%-70%的AD病人出現(xiàn)CT/MRI上的腦白質(zhì)病變約1/3的臨床診斷AD病人病理檢查為混合性癡呆上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科SPECT和PET隨訪無癡呆的記憶減退(MCI)者，有海馬21Snowdon的“nun研究”證明血管因素直接加重AD的臨床表現(xiàn)上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科Snowdon的“nun研究”證明血管因素直接加重AD的臨床22流行病學研究Gorelick（1997）認為血管因素增加AD的發(fā)病Rotterdam研究對7000余例癡呆和非癡呆老年人群隨訪,發(fā)現(xiàn)血管性危險因素與AD相關FINMONICA研究隨訪1449例人群21年,發(fā)現(xiàn)高血壓和高膽固醇增加AD和MCI發(fā)病,兩者并存則危險更高蘇格蘭的Leiden85-plus研究隨訪599例85歲以上人群,沒有血管危險因素者的平均MMSE為26,有危險因素者為24(p=0.003)上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科流行病學研究Gorelick（1997）認為血管因素增加AD23幾乎各種血管性危險因素不僅在AD的起病時存在,而且在癡呆起病前數(shù)十年即存在隨訪1270例老年人6年,發(fā)現(xiàn)有大動脈硬化(脈壓增高)者發(fā)生AD的危險顯著增加(AnnNYAcadSci1997;826:128-46

)卒中,心臟病和動脈粥樣硬化是最重要的危險因素流行病學研究上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科幾乎各種血管性危險因素不僅在AD的起病時存在,而且在癡呆起病24血壓與認知功能障礙StaessenandBirkenhager.Hypertension.2004;44:612-613.EliasPK,etal.Hypertension.2004;44:631-636.上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科血壓與認知功能障礙StaessenandBirkenha25高血壓對注意功能的影響-6-5-4-3-2-10LowSBP(n=95)NormalSBP(n=170)HighSBP(n=59)10-年中數(shù)字符號試驗評分變化Swan.Neurology1998;51:986–93衰退上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科高血壓對注意功能的影響-6-5-4-3-2-10LowSB26Framingham研究中2032例55-89歲人群中,舒張壓每增高10mmHg,則認知評分下降0.13-0.07舒張壓水平與邏輯記憶、視覺再認、倒背數(shù)字和延遲邏輯記憶4個分測驗的成績呈獨立負相關觀察人群在AD起病前3,6,9,12,15年和起病后3年的體重與血壓,發(fā)現(xiàn)平均體重在AD起病前下降,而血壓在起病后不久亦下降.高血壓與癡呆上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科Framingham研究中高血壓與癡呆上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科27高血壓與癡呆Honolulu-Asia老化研究發(fā)現(xiàn):舒張壓為90～94mmHg的人群20～26年后發(fā)生癡呆的OR為3.8(1.3～8.7)舒張壓為≥95mmHg的人群發(fā)生癡呆的OR為4.3(1.7～10.8)中年高血壓者36年后發(fā)生AD,其腦內(nèi)NFT比沒有高血壓的同齡AD者多上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科高血壓與癡呆Honolulu-Asia老化研究發(fā)現(xiàn):上海仁濟28Gothenburg地區(qū)研究、東Boston地區(qū)研究、Uppsala研究、EURO-SYST研究和血管性老化流行病學研究（Neurol1999；53：1948）均表明高血壓（包括單純的高SP或高DP）與認知功能損害或癡呆的發(fā)生有密切的聯(lián)系，控制高血壓則可以減慢認知功能損害的速度。高血壓與癡呆上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科Gothenburg地區(qū)研究、東Boston地區(qū)研究、Upp29GuoZetal.Arch.Neurol.1999;56:991瑞典的Kungsholmen研究隨訪1526例75歲以上人群3年，其中225人有癡呆，1301無癡呆。服降壓藥者（n=651，84%服利尿劑）中，癡呆發(fā)生率低于未服者無癡呆者中，服降壓藥者癡呆發(fā)生率低于未服者服鈣通道阻斷劑或β阻斷劑也降低AD發(fā)病，但主要在高血壓人群癡呆者中，未服利尿劑者的的MMSE年下降速度比服用者快2倍高血壓與癡呆上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科GuoZetal.Arch.Neurol.19930法國Tzourio等觀察1373例59-71歲居民2和4年的血壓與認知功能的關系,并評價高血壓治療的影響血壓水平與4年后的認知功能下降相關(OR,2.9;1.6～5.0)接受高血壓治療者的認知功能下降的相對危險性是1.9(0.3～4.9),而未接受治療者則高達4.3(2.1～8.8)高血壓與癡呆上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科法國Tzourio等觀察1373例59-71歲居民2和4年31Syst-Eur研究19個國家106中心3228例60歲人群坐位SBP160-219DBP<95mmHg治療--10-40mg/d尼群地平和/或5-20mg/d依拉普利及利尿劑癡呆的發(fā)病率下降50%(7.7-3.8/%o-年)Syst-Eur2?55%NNT:1000患者/5年=20例F.Foretteetal:Lancet1998;352:1347-1351ArchInternMed2002上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科Syst-Eur研究19個國家106中心3228例6032近來的幾項大樣本前瞻研究發(fā)現(xiàn)Ⅱ型DM與癡呆的發(fā)生有關隨訪4.8年,DM者認知評分達到損害范圍的危險增加隨訪3和4年,DM者認知功能衰退的速度增加FlickerL,AlmeidaO,AcresJ,etal.NeurobiolAging.2004;25:394.CharoonrukG,MungerR,WengreenH,etal.NeurobiolAging.2004;25:475.MintzerJ.EffectsofdiabetesmellitusandotherearlyCVDriskfactorsonchangeincognitivefunctionlaterinlife.NeurobiolAging.2004;25:477

糖尿病與癡呆上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科近來的幾項大樣本前瞻研究發(fā)現(xiàn)Ⅱ型DM與癡呆的發(fā)生有關Flic33Yoshitake(1998)研究示DM者的AD危險高2倍Arvantitakis(2004)的研究則提示DM者AD危險是非DM者的1.6-2倍Rita(2002)的研究對2574例人群觀察,發(fā)現(xiàn):Ⅱ型DM者的AD發(fā)病危險增高為ApoE4基因型的Ⅱ型DM者腦中NFT和SP明顯增加糖尿病與癡呆上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科Yoshitake(1998)研究示DM者的AD危險高2倍34糖尿病與癡呆ChicagoRush大學研究869例神職人員8年,發(fā)現(xiàn)在控制了年齡,性別和受教育程度后,有DM者發(fā)生AD的危險仍比無DM者增加73%,且不受APOE基因型的影響.以色列進行的35年隨訪發(fā)現(xiàn)DM可以明顯地增加癡呆的發(fā)生（Neurobiolaging2002）上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科糖尿病與癡呆ChicagoRush大學研究869例神職人員35糖尿病患病率％DecarliC,MillerBL,SwanGE,etal..ArchNeurol,2001,58(4):643-647

糖尿病與癡呆上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科糖尿病患病率％DecarliC,MillerBL,Swa36在人體的研究表明:

糖尿病患者csf中炎癥標志和Aβ-42水平高轉(zhuǎn)基因鼠中:

胰島素抵抗容易增加分泌酶活性而導致Aβ形成FishelM,MontineT,WangQ,etal.NeurobiolAging.2004;25:362.WangJ,PasinettiGM.InsulinresistancepromotesbetaamyloidpeptidegenerationinthebrainofamousemodelofAlzheimer'sdisease.NeurobiolAging.2004;25:39.

糖尿病與癡呆上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科在人體的研究表明:FishelM,MontineT,37血脂與AD芬蘭的研究、Uppsala研究和Honolulu-Asia老化研究證明中年期的高膽固醇血癥伴隨有增高的癡呆或MCI的發(fā)生率。癡呆的發(fā)病與飲食中飽和脂肪酸的攝取量有關:芬蘭的21年的研究發(fā)現(xiàn)在APOE4基因攜帶者中,用多不飽和脂肪酸代替飽和脂肪酸飲食者的癡呆發(fā)病危險下降上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科血脂與AD芬蘭的研究、Uppsala研究和Honolulu-38血脂與ADVLDL-R基因5’不翻譯端三核苷酸重復的多態(tài)性與癡呆發(fā)生有關（Neurol2001；56：1183）比較1800例尸檢AD病人腦中amyloid水平與生前血膽固醇水平的關系，發(fā)現(xiàn)膽固醇水平提高10%，則AD的風險增加2倍，且與APOE4型有關（Refolo2002）。Women‘sHealthStudy中,對4081例65歲以上女性的認知隨訪,發(fā)現(xiàn)HDL水平在60-75mg/dl者的AD危險下降50%上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科血脂與ADVLDL-R基因5’不翻譯端三核苷酸重復的多態(tài)性與39血脂與AD在CardiovascularHealthStudy中，服用藥物者比未服用者的MMSE的年降低率下降46%。兩項回顧性研究表明服用他汀類藥物的患者比未服用藥物或服用其他類型降脂藥物患者的癡呆發(fā)生率下降60-70%（Lancet2000）。MIRAGE研究中，2378例患者服用他汀類藥物后AD的發(fā)生下降39%（NeurobiolAging.2002）。上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科血脂與AD在CardiovascularHealthSt40細胞內(nèi)膽固醇抑制分泌酶的糖基化。Statin則增加Amyloid的清除（Lancet2000；356：162）動物實驗中,用高膽固醇飲食喂養(yǎng)的動物的記憶和學習能力下降,同時有增多的AD病理改變用高膽固醇飲食喂養(yǎng)轉(zhuǎn)基因鼠或用藥物降脂,發(fā)現(xiàn)高血漿膽固醇會增加AβapoE蛋白的表達及腦內(nèi)淀粉樣肽的聚集動物經(jīng)他汀治療后學習和記憶能力提高,信號分子表達增加,增強海馬長程電位,可能還有其他作用血脂與AD上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科細胞內(nèi)膽固醇抑制分泌酶的糖基化。Statin則增加Amyl41卒中與AD哥倫比亞大學隨訪1766例卒中患者7年,發(fā)現(xiàn)AD的年發(fā)病率為5.2%,對照人群為4%,HR為1.6;相對危險度隨血管危險因素而增高(高血壓2.28,糖尿病4.59,心臟病1.95)ArchNeurol2003;60:1707-1712

上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科卒中與AD哥倫比亞大學隨訪1766例卒中患者7年,發(fā)現(xiàn)AD的42卒中促發(fā)AD的臨床發(fā)病,一項研究發(fā)展AD患者的皮質(zhì)微梗死達32.4%,而對照者僅為2.5%(Stroke2002;33:1986-92

)對1015例60-90歲無癡呆者研究示基線期有silent卒中者AD的危險增加2倍(NEnglJMed2003;348:1215-22)分析皮質(zhì)下腔隙梗死者的MRI和PET,發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)葡萄糖代謝低下而非海馬萎縮與認知損害更為相關(ArchNeurol1999;56:809-14)卒中與AD上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科卒中促發(fā)AD的臨床發(fā)病,一項研究發(fā)展AD患者的皮質(zhì)微梗死達343心臟病與AD流行病學研究表明心肌梗死,房顫和充血性心衰是AD的危險因素約50%的CABG手術者術后有認知損害,多數(shù)持續(xù)達5年以上,提示之前已有持續(xù)的腦損害NEngJMed2001;344:395-402

Neurology1990;40:1102-06Stroke1997;28:316-21上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科心臟病與AD流行病學研究表明心肌梗死,房顫和充血性心衰是AD44AD的腦缺血作用缺血事件低灌注（缺血、微梗死）皮質(zhì)和白質(zhì)病變細胞死亡APP/AβCAA/NFT/nbM消失VCIAD其他因素遺傳環(huán)境進展上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科AD的腦缺血作用缺血事件低灌注（缺血、微梗死）皮質(zhì)和白質(zhì)病變45加促腦變性性改變和認

知功能衰退的危險因素

（ResearchPractAlzDis2000;5:27）

流行病學和臨床病理學研究已證實血管風險因素是AD和VAD的風險因素。它們在老化過程中，相互作用，增加癡呆的頻度和嚴重度。 輕微認知功能損害（MCI）和伴隨的抑郁癥狀也是重要的風險因素。上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科加促腦變性性改變和認

知功能衰退的危險因素 （Resea46腦灌注不足、認知功能衰退和癡呆的危險因素（MeyerJS,LiY,NeurobiolAging2000；21：161）我們隨訪224例神經(jīng)和認知功能正常的健康人群（平均年齡59.5歲）4.3年（1.2-17.3年）。隨訪后認知功能正常183例，認知功能衰退41例，包括MCI22例和癡呆19例?？赡芗哟倌X神經(jīng)變性或萎縮性變化的危險因素：年齡、性別、受教育程度、TIA病史、高血壓、心臟病、高脂血癥、糖尿病、吸煙、酗酒、頭外傷史、絕經(jīng)期后無雌激素替代、腦血管病或神經(jīng)變性性疾病家族史。

上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科腦灌注不足、認知功能衰退和癡呆的危險因素上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)47結(jié)果：有認知功能損害者年齡大，TIA、高血壓、糖尿病和心臟病病史顯著高于認知正常組。兩組在腦萎縮指數(shù)、腦室擴大、總白質(zhì)體積、腦白質(zhì)和灰質(zhì)稀疏,總白質(zhì)密度、總腦血流和額葉皮質(zhì)血流方面相差顯著。多變量相關分析表明：高血壓與腦萎縮和皮質(zhì)下低灌注相關；高脂血癥與皮質(zhì)稀疏相關；吸煙與皮質(zhì)稀疏和CBF下降相關；TIA與深部白質(zhì)低灌注相關。上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科結(jié)果：上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科48小結(jié)在腦老化過程中，加速的腦萎縮、腦白質(zhì)萎縮、腦皮質(zhì)和白質(zhì)的密度降低伴隨有認知功能的降低。

這種神經(jīng)變性性改變可因TIA、高血壓和高脂血癥而加快。所有這些改變導致認知功能減退、血管性癡呆以及加重Alzheimer病的損害。

上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科小結(jié)上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科49腦血管病危險因素腦萎縮白質(zhì)病變亞臨床梗死卒中認知功能損害低灌注上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科腦血管病腦萎縮白質(zhì)病變亞臨床梗死卒中認知功低灌注上海仁濟醫(yī)院50AD的Amyloid理論

支持點:NFT不足以導致Aβ形成過度表達突變APP或tau的轉(zhuǎn)基因鼠的Aβ并不增多APOE基因型涉及Aβ代謝Aβ分解或清除異常是遲發(fā)AD的原因不支持點:Aβ在invivo實驗中無神經(jīng)毒性;Aβ是細胞損害的結(jié)果而非原因Aβ與癡呆臨床無相關,無癡呆者可有相同于AD的Aβ沉積Aβ沉積不是AD的早期病理變化轉(zhuǎn)基因鼠在Aβ沉積前已有神經(jīng)元能量代謝異常和記憶損害上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科AD的Amyloid理論支持點:不支持點:上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)51上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科52血管危險因素導致認知功能損害的機制

出現(xiàn)導致腦血流下降的情況后，CBF會達到CATCH水平，海馬和內(nèi)嗅皮質(zhì)等缺血敏感區(qū)中的神經(jīng)元將發(fā)生一系列由于氧和葡萄糖供給不足引起的亞細胞水平的鏈式反應及代謝異常。這個過程逐漸起始，然后不斷加速，產(chǎn)生認知損害。在這個神經(jīng)元-能量危機過程中，產(chǎn)生膠質(zhì)激活和氧化應激，細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基器因能量代謝異常而使得淀粉樣肽的代謝異常，出現(xiàn)老年斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)。達到CATCH血流水平需要不同的時間，受到年齡、健康狀態(tài)、生活習慣、遺傳、性別、飲食、環(huán)境和其他伴隨疾病的影響。NO起著極為重要的作用。

delaTorre.LancetNeurol2004;3:185–91

上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科血管危險因素導致認知功能損害的機制出現(xiàn)導致腦血流下降53小結(jié)

血管性危險因素不僅是血管性認知功能損害的危險因素,也是輕度認知功能損害和AD的危險因素.在缺乏有效治療癡呆的情況下,提高對血管性危險因素的認識并給予有效地控制具有極其重要的社會和醫(yī)學意義.上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科小結(jié)血管性危險因素不僅是血管性認知功能損54上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科55認知功能損害

的危險因素上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科李焰生上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科認知功能損害

的危險因素上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科56上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科57我國人口的老化千人(WHO,1998)上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科我國人口的老化千人(WHO,1998)上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科58上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科592000年歐洲癡呆和卒中的患病

患病率 發(fā)病率

癡呆

3286000 824000卒中

2700000 536000

LaunerandHofman.Neurology2000;54:S1-S3.上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科2000年歐洲癡呆和卒中的患病 上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科60

Rocca,2000-EURODEM癡呆,卒中和PD的患病上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科

癡呆,卒中和PD的患病上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科61我國南北方癡呆患病與歐洲比較張振馨ArchNeurol2004上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科我國南北方癡呆患病與歐洲比較張振馨ArchNeurol62我國香港地區(qū)老年

人群癡呆患病率%(ChiuHFKetal,Neurology1998;50:1002-1009)年齡上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科我國香港地區(qū)老年

人群癡呆患病率%(ChiuHFKet63上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科64DistributionofDementiaTypesMildcognitiveimpairmentDementiawithLewybodiesVascularMixedOtherAlzheimer’s—mildAlzheimer’s—moderateAlzheimer’s—severeOverall,Alzheimer’sdiseaseaccountsforjustoverhalfofalldementia—significantlymorethananyotherform.Abouttwofifthsofallpatientsareineachofthemildandmoderatestages,andtheremainingfifthareintheseverestageSource:IconandLandis,Fall2000Alzheimer’sdisease15%2%14%13%1%22%55%11%22%上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科DistributionofDementiaTypes65我國癡呆類型的患病率(LiuL,etal,DementiaGeriatrCogDisorders2003;15:226-230)上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科我國癡呆類型的患病率(LiuL,etal,Demen66AD的疾病進展0123456789診斷后年數(shù)認知能力功能行為問題照料時間0%100%疾病進展的變化上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科AD的疾病進展0123456789診斷后年數(shù)認知能力0%1067AD的病因假說家族性AD早老素-1 早老素-2 APP突變 apoE4 Down綜合征APP生成增加APP異常剪切（外傷）（apoE4）（老化）（其它）散發(fā)ADAβ生成增加Aβ沉積β淀粉樣形成炎性斑微管-tau蛋白tau蛋白異常磷酸化PHF形成NFT神經(jīng)元死亡

癡呆上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科AD的病因假說家族性AD早老素-1 早老素-2 APP突68上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科69AD中的SP和NFT(CummingsJL,ColeG.JAMA2002;287:2335-2338)上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科AD中的SP和NFT(CummingsJL,ColeG70Canwemanagedementiaordementiaassociatedwithcerebrovasculardisease?YES預防給患者和家屬以教育和支持對癥治療上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科Canwemanagedementiaordeme71癡呆的危險因子不可控制的因素

年齡、女性、神經(jīng)變性性疾病家族史、頭外傷史、氧化應激史、ApoE4基因型、腦白質(zhì)病變、小頭（腦容積和海馬體積）、營養(yǎng)差、受教育程度低血管性危險因素

高/低血壓、心臟病、糖尿病、高脂血癥、淀粉樣血管病、血栓性因素、高纖維蛋白原水平、高血粘度、高同型半胱氨酸血癥、吸煙、酗酒、腦血管畸形其他因子

抑郁癥狀，MCI上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科癡呆的危險因子不可控制的因素上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科72危險因素影響AD病理變化的可能途徑年齡、Down綜合征、ApoE4、女性、頭外傷、教育程度低胞外斑塊、β淀粉樣蛋白胞內(nèi)NFT突觸喪失神經(jīng)元死亡神經(jīng)遞質(zhì)缺陷雌激素缺乏自由基興奮性毒性炎癥MCI癡呆Clin.Geriatr.1999;7:44上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科危險因素影響AD病理變化的可能途徑年齡、Down綜合征、Ap73認知功能損害的血管危險因素的證據(jù)病理研究CBF研究流行病學臨床研究上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科認知功能損害的血管危險因素的證據(jù)病理研究上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科74病理學和CBF研究證據(jù)尸檢AD腦發(fā)現(xiàn)有多種微血管改變(內(nèi)皮,平滑肌和基膜);患者腦內(nèi)微血管病變同AD的標志一樣多患者腦毛細血管上的葡萄糖載體-1明顯減少AD的病理變化與腦的葡萄糖、氧代謝下降一致SP和NFT尚未形成的年輕Down綜合征患者腦內(nèi)已有類似AD的微血管病變AD有rCBF減少,且在神經(jīng)變性之前已發(fā)生，而不是繼發(fā)于神經(jīng)變性;老年斑本身并不引起代謝下降上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科病理學和CBF研究證據(jù)尸檢AD腦發(fā)現(xiàn)有多種微血管改變(內(nèi)皮,75SPECT和PET隨訪無癡呆的記憶減退(MCI)者，有海馬區(qū)CBF下降者2年后發(fā)生AD的危險明顯高于無海馬區(qū)CBF下降者ChEI、雌激素、抗炎劑和propentofylline等藥物均有改善CBF作用40%-70%的AD病人出現(xiàn)CT/MRI上的腦白質(zhì)病變約1/3的臨床診斷AD病人病理檢查為混合性癡呆上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科SPECT和PET隨訪無癡呆的記憶減退(MCI)者，有海馬76Snowdon的“nun研究”證明血管因素直接加重AD的臨床表現(xiàn)上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科Snowdon的“nun研究”證明血管因素直接加重AD的臨床77流行病學研究Gorelick（1997）認為血管因素增加AD的發(fā)病Rotterdam研究對7000余例癡呆和非癡呆老年人群隨訪,發(fā)現(xiàn)血管性危險因素與AD相關FINMONICA研究隨訪1449例人群21年,發(fā)現(xiàn)高血壓和高膽固醇增加AD和MCI發(fā)病,兩者并存則危險更高蘇格蘭的Leiden85-plus研究隨訪599例85歲以上人群,沒有血管危險因素者的平均MMSE為26,有危險因素者為24(p=0.003)上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科流行病學研究Gorelick（1997）認為血管因素增加AD78幾乎各種血管性危險因素不僅在AD的起病時存在,而且在癡呆起病前數(shù)十年即存在隨訪1270例老年人6年,發(fā)現(xiàn)有大動脈硬化(脈壓增高)者發(fā)生AD的危險顯著增加(AnnNYAcadSci1997;826:128-46

)卒中,心臟病和動脈粥樣硬化是最重要的危險因素流行病學研究上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科幾乎各種血管性危險因素不僅在AD的起病時存在,而且在癡呆起病79血壓與認知功能障礙StaessenandBirkenhager.Hypertension.2004;44:612-613.EliasPK,etal.Hypertension.2004;44:631-636.上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科血壓與認知功能障礙StaessenandBirkenha80高血壓對注意功能的影響-6-5-4-3-2-10LowSBP(n=95)NormalSBP(n=170)HighSBP(n=59)10-年中數(shù)字符號試驗評分變化Swan.Neurology1998;51:986–93衰退上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科高血壓對注意功能的影響-6-5-4-3-2-10LowSB81Framingham研究中2032例55-89歲人群中,舒張壓每增高10mmHg,則認知評分下降0.13-0.07舒張壓水平與邏輯記憶、視覺再認、倒背數(shù)字和延遲邏輯記憶4個分測驗的成績呈獨立負相關觀察人群在AD起病前3,6,9,12,15年和起病后3年的體重與血壓,發(fā)現(xiàn)平均體重在AD起病前下降,而血壓在起病后不久亦下降.高血壓與癡呆上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科Framingham研究中高血壓與癡呆上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科82高血壓與癡呆Honolulu-Asia老化研究發(fā)現(xiàn):舒張壓為90～94mmHg的人群20～26年后發(fā)生癡呆的OR為3.8(1.3～8.7)舒張壓為≥95mmHg的人群發(fā)生癡呆的OR為4.3(1.7～10.8)中年高血壓者36年后發(fā)生AD,其腦內(nèi)NFT比沒有高血壓的同齡AD者多上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科高血壓與癡呆Honolulu-Asia老化研究發(fā)現(xiàn):上海仁濟83Gothenburg地區(qū)研究、東Boston地區(qū)研究、Uppsala研究、EURO-SYST研究和血管性老化流行病學研究（Neurol1999；53：1948）均表明高血壓（包括單純的高SP或高DP）與認知功能損害或癡呆的發(fā)生有密切的聯(lián)系，控制高血壓則可以減慢認知功能損害的速度。高血壓與癡呆上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科Gothenburg地區(qū)研究、東Boston地區(qū)研究、Upp84GuoZetal.Arch.Neurol.1999;56:991瑞典的Kungsholmen研究隨訪1526例75歲以上人群3年，其中225人有癡呆，1301無癡呆。服降壓藥者（n=651，84%服利尿劑）中，癡呆發(fā)生率低于未服者無癡呆者中，服降壓藥者癡呆發(fā)生率低于未服者服鈣通道阻斷劑或β阻斷劑也降低AD發(fā)病，但主要在高血壓人群癡呆者中，未服利尿劑者的的MMSE年下降速度比服用者快2倍高血壓與癡呆上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科GuoZetal.Arch.Neurol.19985法國Tzourio等觀察1373例59-71歲居民2和4年的血壓與認知功能的關系,并評價高血壓治療的影響血壓水平與4年后的認知功能下降相關(OR,2.9;1.6～5.0)接受高血壓治療者的認知功能下降的相對危險性是1.9(0.3～4.9),而未接受治療者則高達4.3(2.1～8.8)高血壓與癡呆上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科法國Tzourio等觀察1373例59-71歲居民2和4年86Syst-Eur研究19個國家106中心3228例60歲人群坐位SBP160-219DBP<95mmHg治療--10-40mg/d尼群地平和/或5-20mg/d依拉普利及利尿劑癡呆的發(fā)病率下降50%(7.7-3.8/%o-年)Syst-Eur2?55%NNT:1000患者/5年=20例F.Foretteetal:Lancet1998;352:1347-1351ArchInternMed2002上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科Syst-Eur研究19個國家106中心3228例6087近來的幾項大樣本前瞻研究發(fā)現(xiàn)Ⅱ型DM與癡呆的發(fā)生有關隨訪4.8年,DM者認知評分達到損害范圍的危險增加隨訪3和4年,DM者認知功能衰退的速度增加FlickerL,AlmeidaO,AcresJ,etal.NeurobiolAging.2004;25:394.CharoonrukG,MungerR,WengreenH,etal.NeurobiolAging.2004;25:475.MintzerJ.EffectsofdiabetesmellitusandotherearlyCVDriskfactorsonchangeincognitivefunctionlaterinlife.NeurobiolAging.2004;25:477

糖尿病與癡呆上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科近來的幾項大樣本前瞻研究發(fā)現(xiàn)Ⅱ型DM與癡呆的發(fā)生有關Flic88Yoshitake(1998)研究示DM者的AD危險高2倍Arvantitakis(2004)的研究則提示DM者AD危險是非DM者的1.6-2倍Rita(2002)的研究對2574例人群觀察,發(fā)現(xiàn):Ⅱ型DM者的AD發(fā)病危險增高為ApoE4基因型的Ⅱ型DM者腦中NFT和SP明顯增加糖尿病與癡呆上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科Yoshitake(1998)研究示DM者的AD危險高2倍89糖尿病與癡呆ChicagoRush大學研究869例神職人員8年,發(fā)現(xiàn)在控制了年齡,性別和受教育程度后,有DM者發(fā)生AD的危險仍比無DM者增加73%,且不受APOE基因型的影響.以色列進行的35年隨訪發(fā)現(xiàn)DM可以明顯地增加癡呆的發(fā)生（Neurobiolaging2002）上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科糖尿病與癡呆ChicagoRush大學研究869例神職人員90糖尿病患病率％DecarliC,MillerBL,SwanGE,etal..ArchNeurol,2001,58(4):643-647

糖尿病與癡呆上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科糖尿病患病率％DecarliC,MillerBL,Swa91在人體的研究表明:

糖尿病患者csf中炎癥標志和Aβ-42水平高轉(zhuǎn)基因鼠中:

胰島素抵抗容易增加分泌酶活性而導致Aβ形成FishelM,MontineT,WangQ,etal.NeurobiolAging.2004;25:362.WangJ,PasinettiGM.InsulinresistancepromotesbetaamyloidpeptidegenerationinthebrainofamousemodelofAlzheimer'sdisease.NeurobiolAging.2004;25:39.

糖尿病與癡呆上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科在人體的研究表明:FishelM,MontineT,92血脂與AD芬蘭的研究、Uppsala研究和Honolulu-Asia老化研究證明中年期的高膽固醇血癥伴隨有增高的癡呆或MCI的發(fā)生率。癡呆的發(fā)病與飲食中飽和脂肪酸的攝取量有關:芬蘭的21年的研究發(fā)現(xiàn)在APOE4基因攜帶者中,用多不飽和脂肪酸代替飽和脂肪酸飲食者的癡呆發(fā)病危險下降上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科血脂與AD芬蘭的研究、Uppsala研究和Honolulu-93血脂與ADVLDL-R基因5’不翻譯端三核苷酸重復的多態(tài)性與癡呆發(fā)生有關（Neurol2001；56：1183）比較1800例尸檢AD病人腦中amyloid水平與生前血膽固醇水平的關系，發(fā)現(xiàn)膽固醇水平提高10%，則AD的風險增加2倍，且與APOE4型有關（Refolo2002）。Women‘sHealthStudy中,對4081例65歲以上女性的認知隨訪,發(fā)現(xiàn)HDL水平在60-75mg/dl者的AD危險下降50%上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科血脂與ADVLDL-R基因5’不翻譯端三核苷酸重復的多態(tài)性與94血脂與AD在CardiovascularHealthStudy中，服用藥物者比未服用者的MMSE的年降低率下降46%。兩項回顧性研究表明服用他汀類藥物的患者比未服用藥物或服用其他類型降脂藥物患者的癡呆發(fā)生率下降60-70%（Lancet2000）。MIRAGE研究中，2378例患者服用他汀類藥物后AD的發(fā)生下降39%（NeurobiolAging.2002）。上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科血脂與AD在CardiovascularHealthSt95細胞內(nèi)膽固醇抑制分泌酶的糖基化。Statin則增加Amyloid的清除（Lancet2000；356：162）動物實驗中,用高膽固醇飲食喂養(yǎng)的動物的記憶和學習能力下降,同時有增多的AD病理改變用高膽固醇飲食喂養(yǎng)轉(zhuǎn)基因鼠或用藥物降脂,發(fā)現(xiàn)高血漿膽固醇會增加AβapoE蛋白的表達及腦內(nèi)淀粉樣肽的聚集動物經(jīng)他汀治療后學習和記憶能力提高,信號分子表達增加,增強海馬長程電位,可能還有其他作用血脂與AD上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科細胞內(nèi)膽固醇抑制分泌酶的糖基化。Statin則增加Amyl96卒中與AD哥倫比亞大學隨訪1766例卒中患者7年,發(fā)現(xiàn)AD的年發(fā)病率為5.2%,對照人群為4%,HR為1.6;相對危險度隨血管危險因素而增高(高血壓2.28,糖尿病4.59,心臟病1.95)ArchNeurol2003;60:1707-1712

上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科卒中與AD哥倫比亞大學隨訪1766例卒中患者7年,發(fā)現(xiàn)AD的97卒中促發(fā)AD的臨床發(fā)病,一項研究發(fā)展AD患者的皮質(zhì)微梗死達32.4%,而對照者僅為2.5%(Stroke2002;33:1986-92

)對1015例60-90歲無癡呆者研究示基線期有silent卒中者AD的危險增加2倍(NEnglJMed2003;348:1215-22)分析皮質(zhì)下腔隙梗死者的MRI和PET,發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)葡萄糖代謝低下而非海馬萎縮與認知損害更為相關(ArchNeurol1999;56:809-14)卒中與AD上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)科卒中促發(fā)AD的臨床發(fā)病,一項研究發(fā)展AD患者的皮質(zhì)微梗死達398心臟病與AD流行病學研究表明心肌梗死,房顫和充血性心衰是AD的危險因素約50%的CABG手術者術后有認知損害,多數(shù)持續(xù)達5年以上,提示之前已有持續(xù)的腦損害NEngJMed2001;344:395-402

Neurology1990;40:1102-