蛋白尿的發(fā)生機制臨床腎臟病饒向榮遺傳性蛋白尿包括一組以腎小球功能障礙和蛋白尿為主要臨床表現(xiàn)的罕見遺傳性綜合征。遺傳性蛋白尿綜合征雖然少見，但通過對這類疾病的研究，使腎臟病學(xué)界在其遺傳學(xué)、

生物化學(xué)和形態(tài)學(xué)上取得重要貢獻(xiàn)，這些研究同時促進(jìn)我們了解正常小球的濾過和蛋白尿產(chǎn)生的機制。無論患者是表現(xiàn)為嚴(yán)重的先天腎綜、大量蛋白尿，還是表現(xiàn)為中等程度的蛋白尿，疾病常進(jìn)展到終末期腎臟?。‥SRD）；由于許多患者的發(fā)病年齡不盡相同，臨床表現(xiàn)可以出現(xiàn)變化，故對這些疾病進(jìn)行分類較為困難；近年來對某些疾病的遺傳學(xué)背景有了深入的研究，例如：某些遺傳性腎病綜合征和局灶節(jié)段腎小球硬化之間的重疊；腎小球濾過屏障

TheGlomerularFiltrationBarrierFenestratedEndothelium有孔的內(nèi)皮內(nèi)皮與濾過的關(guān)系還知之甚少：內(nèi)皮有許多開口，直徑為70-100nm故稱為“FenestratedEndothelium

”；內(nèi)皮在成熟的小球沒有幾何學(xué)上的隔膜，為血漿中的大分子的主要濾過屏障；近年來研究證實：

足細(xì)胞由來的VEGF（vascularendothelialgrowthfactor）在內(nèi)皮的發(fā)生和維持開口非常重要；內(nèi)皮表面有許多帶負(fù)電荷的多糖-蛋白復(fù)合物：蛋白多糖、涎(唾液)蛋白，目前為止，尚缺少這些這些物質(zhì)參與濾過的直接證據(jù)。GlomerularBasementMembrane

腎小球基底膜（GBM）GBM為無細(xì)胞性基質(zhì)，厚度為300-350nm，為毛細(xì)血管提供結(jié)構(gòu)支持；主要由IV型膠原（IV-col）,蛋白聚糖（proteoglycans）,層粘連蛋白（laminin）和巢蛋白（nidogen）等組成。AS：Diffuse,moderatetoseverebasketweavingofthelaminadensa(AandC)；segmental,mildtomoderatebasketweavingofthelaminadensa(BandD).LiuZhihong：NephrologyDialysisTransplantation200621(11):3146-3154Laminin對GBM的重要性層粘蛋白（Laminins，LM）為大的異源三聚體蛋白，主要與細(xì)胞分化和粘附有關(guān)；

LM的解剖學(xué)功能：聚集成GBM上的LM網(wǎng)絡(luò)。在胎兒時期的GBM內(nèi)的LM-10(α5:β1:γ1),成年后逐漸被LM-11(α5:β2:γ1)取代；LMβ2基因敲除小鼠

會出現(xiàn)

LM-11缺失、蛋白尿和新生兒死亡。LMβ2基因突變會引起Pierson‘s綜合征,一種早期發(fā)生的先天性、致命性綜合征。PodocyteSlitDiaphragm（足細(xì)胞裂孔隔膜）足細(xì)胞裂孔隔膜（PSD）于腎小球濾過直接和重要的相關(guān)；PSD上的某些蛋白參與蛋白尿的發(fā)生；這些蛋白構(gòu)成復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，在參與組成PSD的同時，并與細(xì)胞內(nèi)的肌動蛋白細(xì)胞骨架相鏈接。這些蛋白參與濾過的信號轉(zhuǎn)換；這些蛋白功能障礙或其相關(guān)的基因突變，均能引起蛋白尿。足細(xì)胞裂孔隔膜蛋白電鏡成像(A、B)和電子-DSA體層攝影數(shù)字減影血管造影(C)觀察足細(xì)胞裂孔

A,nephrin在細(xì)胞內(nèi)有一段的片段，跨膜段(TM),和N-端細(xì)胞外段。近端為fibronectin(FN)，遠(yuǎn)端為N-端，有8個IgG-樣的基序相鏈；B：nephrin分子間的嗜同種受體反應(yīng)；在鄰近的足突裂隙中心相互交織，形成一種拉鏈樣的主鏈。CD2AP

CD2AP是一種胞內(nèi)蛋白，最先認(rèn)為是一種T淋巴細(xì)胞CD2調(diào)節(jié)蛋白；這種蛋白存在于腎小球足突裂膜孔區(qū)域，與nephrin

和podocin

的胞內(nèi)部分相互作用，參與細(xì)胞的內(nèi)吞作用和信號傳遞；大多數(shù)CD2AP敲除小鼠將在6-7周死于腎綜；存在CD2AP

等位基因缺陷的人，將出現(xiàn)一種復(fù)雜的腎病表現(xiàn)；

表現(xiàn)為不同程度的腎炎和腎小球硬化；因此，CD2AP

被認(rèn)為是腎小球腎炎的易感基因。

FAT1andFAT2FAT1和FAT2為巨大的裂孔膜跨膜蛋白

，包含34串聯(lián)的鈣粘蛋白樣復(fù)合體。FAT1缺失

小鼠可以導(dǎo)致裂孔隔膜消失、蛋白尿

、前腦和眼缺陷，以及圍產(chǎn)期死亡；

FAT2缺失

只引起蛋白尿；

P-cadherin

（鈣粘蛋白）和連接粘附分子-4（junctionaladhesionmolecule4）也證實存在于裂孔隔膜，但前者并非腎小球濾過必不可少的；后者的作用有待于進(jìn)一步闡明

。

Podocin足細(xì)胞裂孔隔膜處足突質(zhì)膜上有特異表達(dá)的寡聚體；對激素抵抗的先天性腎病綜合征的原位基因(NPHS2)克隆過程中發(fā)現(xiàn)了Podocin單獨存在于裂孔隔膜上，發(fā)夾樣的膜連接蛋白，兩端插入細(xì)胞內(nèi)。

Podocin

與細(xì)胞內(nèi)的

nephrin

、Neph1和CD2AP的細(xì)胞內(nèi)段相互作用；Podocin基因敲除小鼠出現(xiàn)嚴(yán)重的蛋白尿，而且出生幾天后即死亡。最近又發(fā)現(xiàn)5種亞細(xì)胞蛋白：高度腎小球特異性、

在足細(xì)胞內(nèi)表達(dá)、

異常表達(dá)可能與腎小球腎病有關(guān)。Dendrin

Ehd3；Sh2d4a；Plekhh22310066E14RikJAmSocNephrol18:689-697,2007

PodocyteInjuryandProteinuria腎小球性蛋白尿是腎小球受損的標(biāo)志；正常情況下，分子量比白蛋白大的蛋白質(zhì)不能夠通過濾過屏障，而低分子量蛋白質(zhì)能通過，且部分在近端小管被重吸收；正常情況下每日排出的尿蛋白為0－150mg；蛋白尿的定義為通過丟失在尿中的蛋白質(zhì)每日超過150mg。3(or3.5)g/每天的蛋白尿被定義為”腎病范圍的蛋白尿”（nephrotic-rangeproteinuria）。許多腎小球疾病的蛋白尿的產(chǎn)生是因為足細(xì)胞受損或與之關(guān)聯(lián)。足細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整性受損可以導(dǎo)致嚴(yán)重的蛋白尿甚至出現(xiàn)高血壓；電鏡可以發(fā)現(xiàn)足突消失，足細(xì)胞扁平，裂孔隔膜缺失；嚴(yán)重者可見足細(xì)胞空泡、偽包囊形成和足細(xì)胞基底膜分離。由于高度分化的足細(xì)胞很難（幾乎不能）復(fù)制，隨著時間的推移，可以出現(xiàn)足細(xì)胞耗竭，腎小球硬化＆慢性腎衰竭。在足突有兩種機動蛋白群：細(xì)胞膜下的薄皮層肌動蛋白和足突中心的稠密的肌動蛋白束。肌動蛋白在足突弓部形成一個環(huán)狀束,弓部的這些蛋白束位于足突的中心部位，并通過微管相關(guān)蛋白鏈接微管。在外周,肌動蛋白束錨鏈在靠近足細(xì)胞底部細(xì)胞膜的胞漿中。足細(xì)胞結(jié)構(gòu)的完整對于維護(hù)裂孔隔膜和足細(xì)胞－基質(zhì)之間的連接的穩(wěn)定性非常關(guān)鍵。保持濾過裂孔的開放和足細(xì)胞與毛細(xì)血管之間的黏附，足突內(nèi)形成一些專門的細(xì)胞骨架。其主要的功能就是維系這些裂孔膜多蛋白復(fù)合物和毛細(xì)血管基底膜之間的黏附；腎小球的濾過是一個動態(tài)的過程，需要機械力和濾過膜的通透性。足細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞骨架保證了足細(xì)胞的收縮以適應(yīng)濾過時的毛細(xì)血管擴(kuò)張。F-actinFormstheStructuralSupportinPodocyteFootProcesses

Microfilamentsarethepredominantcytoskeletalconstituentofthefootprocess.Theindividualsubunitsofactinareknownasglobularactin(G-actin),whereasthefilamentouspolymercomposedofG-actinsubunits(amicrofilament),iscalledF-actin.Themicrofilamentsarethethinnestcomponentofthecytoskeleton,measuring7nmindiameter.Similartomicrotubules,actinfilamentsarepolar,witharapidlygrowingplus(+)orbarbedendandaslowlygrowingminus(-)orpointedend.[36]Thetermsbarbedandpointedendareadaptedfromthearrow-likeshapeofmicrofilamentswiththeassociatedmotordomainofmyosinasseeninelectronmicrographs.Filamentselongateapproximately10timesfasterattheplus(+)thanattheminus(-)end.Thisphenomenonisknownasthetreadmilleffect.Theprocessofactinpolymerization,nucleation,startswiththeassociationofthreeG-actinmonomersintoatrimer.ATP-actinthenbindstheplus(+)end,andtheATPissubsequentlyhydrolyzed(halftime～2seconds)andtheinorganicphosphatereleased(halftime～6minutes),whichreducesthebindingstrengthbetweenneighboringunitsandgenerallydestabilizesthefilament.ADP-actindissociatesfromtheminusendandtheincreaseinADP-actinstimulatestheexchangeofboundADPforATP,leadingtomoreATP-actinunits.Thisrapidturnoverisimportantforthecell'smovementandsupportsthedynamicfeaturesofthefootprocesses.End-cappingproteinssuchasCapZpreventtheadditionorlossofmonomersattheendofthefilamentwhereactinturnoverisunfavorable.遺傳性蛋白尿綜合征HereditaryProteinuriaSyndromes

芬蘭型先天性腎病綜合征芬蘭型先天性腎病綜合征（CongenitalNephroticSyndromeoftheFinnishType，CNF)：由于nephrin基因突變所引起，在芬蘭這種疾病在新生兒發(fā)病率為1/8200，全球均有發(fā)??；大量蛋白尿、和腎病綜合征；出生前既有CNF；出生體重與正常新生兒相差25％；出生后迅速出現(xiàn)典型的低蛋白血癥；電鏡顯示組細(xì)胞融合、狹小裂縫和裂膜膜缺失。激素抵抗腎病綜合征，Corticosteroid-ResistantNephroticSyndrome

家族性抵抗型腎病綜合征（Familialautosomalrecessivecorticosteroid-resistantnephrotic

syndrome，SRNS,orNPHS2），在兒童早些時候就出現(xiàn)蛋白尿，免疫調(diào)節(jié)治療無效，較早進(jìn)展到腎小球輕微改變和FSGS；病因為NPHS2突變；NPHS2

突變還可以出現(xiàn)家族性遲發(fā)FSGS；所有形式的由于NPHS2突變導(dǎo)致的腎病激素均無效。Pierson'sSyndrome

Pierson‘ssyndrome是一種少見的先天性的常染色體隱性遺傳性疾病；臨床為新生兒大量蛋白尿、腎病綜合征，在2個月內(nèi)因為進(jìn)展到明顯的腎衰竭而死亡；病理為彌漫性系膜增生,特征性的視覺異常，由于瞳孔固定、縮小所致。突變的基因位于染色體3p21,純合子或兼雜合子的突變；上述基因突變導(dǎo)致LM-β2鏈異常，導(dǎo)致LM-11(α5:β2:γ1)

GBM功能改變.LM-β2鏈缺失小鼠

表現(xiàn)為類似于人的病變。甲-臏綜合征Nail–PatellaSyndrome

常染色體顯性遺傳，存活新生兒發(fā)生率1/50,000同時出現(xiàn)指甲、骨骼、眼和腎臟相對稱性的病變；腎病的發(fā)作和預(yù)后差別很大，從兒童早期就出現(xiàn)腎衰竭到終生無明顯的腎病臨床癥狀。特征性的病例改變?yōu)槟I小球基底膜增厚、斷裂，伴隨纖維絲沉積。發(fā)病原因是：LMX1B

突變，功能喪失；LMX1B

在腎臟由足細(xì)胞表達(dá)，作為一種轉(zhuǎn)錄因子，參與大多數(shù)足細(xì)胞蛋白質(zhì)表達(dá)的調(diào)節(jié)。例如：nephrin,podocin,

CD2AP,and3(IV)and4(IV)膠原鏈。

足細(xì)胞基因失調(diào)，被認(rèn)為是甲-臏綜合征的腎病發(fā)生的關(guān)鍵機制。常染色體顯性遺傳性局灶節(jié)段性腎小球硬化

AutosomalDominantFocalSegmentalGlomerulosclerosis

常染色體顯性遺傳性FSGS是一組在青春期和在成人后早些時候發(fā)病的一組異質(zhì)性的遺傳性疾??；主要表現(xiàn)為輕度蛋白尿起病，逐漸進(jìn)展到節(jié)段性硬化，最終進(jìn)入ESRD。已經(jīng)描繪出其病變基因，２個位點：FSGS1：染色體19q13(OMIMnumber603278)FSGS２：染色體

11q21–22(OMIMnumber603965).FSGS1是由于ACTN4突變所致，導(dǎo)致輔肌動蛋白actinin-4.編碼異常，輔肌動蛋白（Actinins）是肌動蛋白纖維－十字鏈接蛋白，廣泛分布于全身不同組織；-Actinin-4在足細(xì)胞內(nèi)大量表達(dá)，形成足突上F-actin

絲；疾病狀態(tài)下

-actinin-4與F-actin親和力增加，干擾了足細(xì)胞內(nèi)肌動蛋白的正常組裝；

表達(dá)類似高親和力的

-actinin-4則出現(xiàn)類似于人的ＦＳＧＳ改變；缺少-actinin-4則出現(xiàn)足細(xì)胞斷裂和ＥＳＲＤ。TRPC6基因,編碼陽離子通道６(TRPC6)瞬時型感受器，F(xiàn)SGS2的發(fā)生與之有關(guān)；TRPC6屬于非選擇性陽離子通道，參與激活Ｇ－蛋白匹配受體和激