中藥藥理學專論

唐春萍

藥物(drugs)用于治療、預防和診斷疾病的化學物質。藥理學(pharmacology)研究藥物與機體相互作用及其規(guī)律的學科。

緒言——

任務

藥物效應動力學(pharmacodynamics，藥效學)藥物代謝動力學(pharmacokinetics，藥動學)

藥效學：研究藥物對機體(病原體）的作用及作用機制的科學。藥動學：研究機體對藥物的作用，包括藥物在體內的吸收、分布、生物轉化和排泄過程以及藥物效應與血藥濃度隨時間消長規(guī)律的科學。藥物效應動力學（Pharmacodynamics）藥物代謝動力學（Pharmacokinetics）作用、作用機制吸收、分布、代謝、排泄

緒言——

研究

目的

充分發(fā)揮藥物的治療效果，提高用藥安全性，為臨床合理用藥提供依據；為開發(fā)研究新藥或新劑型提供實驗資料；闡明藥物作用機制，進一步了解機體功能的生理生化過程的本質。緒言——研究內容

闡明藥物對機體（包括病原體）的作用和作用機制臨床主要適應癥不良反應禁忌證藥物的體內過程和用法緒言——新藥的藥理學研究臨床前藥理學研究藥效學研究一般藥理學研究藥代動力學研究新藥毒理學研究

臨床藥理學研究

Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗

I期臨床試驗（健康志愿者，20～50例）初步的臨床藥理學人體安全性評價試驗，觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學，提供給藥方案。II臨床試驗（病例100例）隨機雙盲對照臨床試驗，對新藥有效性及安全性作出初步評價，確定劑量

臨床藥理試驗

中藥藥效學研究概論第一一節(jié)節(jié)中中藥藥藥藥效效學學研研究究的的意意義義中藥藥是是指指在在中醫(yī)醫(yī)藥藥理理論論指導導下下，，用用于于預預防防、、治治療療疾疾病病的的物物質質(包包括括植植物物藥藥、、動動物物藥藥和和礦礦物物藥藥)。。中藥藥藥藥效效學學是是研研究究中中藥藥對對機機體體的的作作用用、、作作用用機機制制以以及及產產生生作作用用的的物質質基基礎礎(化化學學成成分分)，，闡闡明明中中藥藥防防治治疾疾病病原原理理的的科科學學。。第一一節(jié)節(jié)中中藥藥藥藥效效學學研研究究的的意意義義1、、對推進進中中藥藥現現代代化化，，促促進進中中醫(yī)醫(yī)藥藥的的發(fā)發(fā)展展具具有有重重要要意意義義。。中藥藥功功效效是是幾幾千千年年臨臨床床實實踐踐經經驗驗的的總總結結，，如如果果用用現現代代科科學學方方法法研研究究和和闡闡釋釋中中藥藥功功效效，，那那么么既既可可以以溝溝通通中中西西醫(yī)醫(yī)間間的的學學術術思思想想，，闡闡明明中中醫(yī)醫(yī)藥藥理理論論，，又又可可以以提提高高臨臨床床療療效效，，促促進進中中醫(yī)醫(yī)藥藥的的發(fā)發(fā)展展。。第一一節(jié)節(jié)中中藥藥藥藥效效學學研研究究的的意意義義2中藥藥藥藥效效學學是是中中藥藥新新藥藥研研究究的的重重要要內內容容2.1現代科科學最最基本本的方方法是是實驗驗方法法藥效學學試驗驗研究究，可可嚴格格控制制試驗驗條件件，排排除各各種干干擾因因素，，進行行單因因素分分析，，獲得得詳細細準確確的結結果，，發(fā)現現某些些內在在的規(guī)規(guī)律。。第一節(jié)節(jié)中中藥藥藥效效學研研究的的意義義2.2動物試試驗可可獲得得大量量在人人體無無法獲獲得的的信息息動物試試驗可可反復復進行行在人人體無無法進進行的的傷害害性試試驗，，獲得得大量在人人體無無法獲獲得的的信息息。2.3為新藥藥的臨臨床研研究奠奠定基基礎在不了了解新新藥的的安全全性、、有效效性的的情況況下，，進行行人體體試用用、臨臨床研研究，，有可可能對對試用用者造造成危危害。。因此此在新新藥試試用于于人體體之前前，對對其有有效性性及安安全性性應有有必要要的了了解，，為臨臨床研研究提提供可可靠的的試驗驗依據據，確確保試試驗者者不至至延誤誤病情情，產產生不不良后后果。。沙立度度胺反應停停Thalidomide反應停慘案反應停停（Thalidomide）是是催眠眠鎮(zhèn)靜靜藥，，尤其其適用用于妊妊娠婦婦女的的嘔吐吐、煩煩躁和和失眠眠。一一般毒毒性很很低，，半數數致死死量測測不出出來，，當時時曾有有人服服大量量反應應停自自殺未未果。。錯誤的的導向向驅使使大量量孕婦婦服用用反應應停止止嘔，，結果果于1959-1962年間間在西西德、、英、、加、、澳和和日等等17國出出現12000余名名“海海豹””畸形形嬰兒兒，特特點是是這些些嬰兒兒缺臂臂少腿腿，或或手足足直接接與軀軀體相相連。。這萬萬余名名畸形形兒中中有一一半存存活，，而且且智力力正常常。這無疑疑給這這些畸畸人造造成終終生痛痛苦，，給家家庭和和社會會帶來來沉重重負擔擔。反反應停停慘案案出現現，一一是當當時沒沒有進進行完完善各各種動動物標標準的的致畸畸試驗驗，二二是藥藥審也也無此此要求求。扶正祛祛邪調節(jié)平平衡扶正祛邪補其偏偏衰損其偏偏盛第二節(jié)中藥的基本作用第三三節(jié)節(jié)中藥藥藥理作作用的的特點點與中藥藥功效效的關關系1.作作用的的多效效性2.量量效關關系的的相對對不規(guī)規(guī)則性性3.雙向調調節(jié)性性4.作作用相相對溫溫和、、緩慢慢中藥藥藥理作作用的的特點點中藥藥藥理作作用與與中藥藥功效效的關關系具有相相關性性存在差差異性性豐富了了對中中藥功功效的的認識識第四節(jié)中中藥藥藥效學學研究究的特特點1以中醫(yī)藥藥基本本理論論為指導導，注注意結結合中中藥功功效設設計藥藥理試試驗2中藥組組成復復雜傳統(tǒng)中中藥及及其方方劑，，其成成分復復雜，，往往往是多成分分、多多環(huán)節(jié)節(jié)、多多靶點點的整合合作用用。中中藥方方劑有有其內內在規(guī)規(guī)律和和科學學基礎礎，不不單是是藥物物功效效的相相加或或相減減，而而更具具有減減毒增增效，，優(yōu)化化組合合的作作用。。研究究中藥藥藥理理作用用時要要根據據每個個中藥藥或方方劑的的特點點開展展研究究。第四節(jié)中中藥藥藥效學學研究究的特特點3整體與與離體體實驗驗相結結合，，注意意中藥藥多種種成分分和多多方面面藥理理作用用中醫(yī)學學以整整體思思想體體系為為基礎礎，重重視宏宏觀調調控。。中藥藥作用用起效效往往往較慢慢，藥藥理試試驗常常常要要多次次給藥藥或預預防給給藥才才有效效，有有些成成分是是在體體內經經過化化學變變化才才發(fā)揮揮作用用。4合理處處置試試驗中中藥，，注意意避免免中藥藥藥理理研究究出現現假陽陽性或或假陰陰性結結果中藥包包括化化學成成分復復雜的的單味味中藥藥及中中藥復復方。。影響響中藥藥藥理理作用用的因因素很很多，，如中中藥品品種、、產地地、采采收季季節(jié)、、貯存存保管管、炮炮制方方法、、提取取方法法和生生產工工藝不不同等等，都都可影影響實實驗結結果。。中藥藥化學學成分分復雜雜，大大量雜雜質及及各種種無機機離子子干擾擾，也也可影影響實實驗結結果。。第四節(jié)中中藥藥藥效學學研究究的特特點第四節(jié)中中藥藥藥效學學研究究的特特點5建立““證””動物物模型型以研研究中中藥藥藥效辨證論論治，，就是是應用用中醫(yī)醫(yī)藥理理論對對患者者表現現的癥癥狀、、體征征進行行綜合合分析析，辨辨別為為何種種證候候，在在此基基礎上上擬定定出治治療措措施的的過程程。故故中藥藥藥理理研究究要根根據臨臨床應應用特特點，，盡可可能建建立““證””的動動物模模型。。我國已經研制制建立了“陰陰虛”、““陽虛”、、“氣虛”、、“血虛”、、“血瘀”、、“脾虛”、、“’旨虛””、“厥脫癥癥”等許多““證”的動物物模型。第五節(jié)中藥藥藥效學研究的的基本思路1根據中藥及其其方劑的傳統(tǒng)功效和主主治研究其作用及及作用機制。。例如附子及四四逆湯(附子子、干姜、甘甘草)具有回回陽救逆功效效，主治亡陽陽證?，F代研研究發(fā)現亡陽陽證與心力衰衰竭、微循環(huán)環(huán)障礙有關，，因此即針對對“亡陽證””的上述病理理改變開展附附子及四逆湯湯中藥藥效學學研究，藥效效學研究證明明它們有強心心、改善微循循環(huán)、抗休克克作用，且復復方的作用效效果增強，毒毒性降低。第五節(jié)中藥藥藥效學研究的的基本思路2以特定藥效作作用或某種疾疾病動物模型型，對天然藥藥物進行篩選選和分離，從從而開發(fā)出新新的藥物。用特定藥效作作用或某種疾疾病動物模型型，從一系列列中藥或天然然藥物中篩選選出一個作用用明顯的成分分。西方國家家大多以這種種思路研究中中藥，在我國國也有一部分分研究者采用用這種思路研研究中藥，例例如有關喜樹樹堿、三尖杉杉堿的研究。。（香鱗毛蕨蕨）第六節(jié)中藥藥效學研研究的基本要要求與方法

一中藥藥效學研究的基本目的要求中藥藥效學研研究的基本目目的中藥新藥的基基本要求是安安全、有效、、可控和穩(wěn)定定1通過藥效學研研究確定有效效性通過藥效學研研究可以初步步明確新藥是是否有效，作作用的強弱，，與同類藥比比較在藥效上上的優(yōu)缺點和和特色，確定定有無實用價價值及開發(fā)前前景，結合毒毒理學研究結結果，確定可可否進行人體體試驗及臨床床研究。中藥藥效學研研究的基本目目的2提高臨床療效效通過作用機制制研究及配伍伍規(guī)律研究，，揭示藥物作作用的物質基基礎和作用原原理，使臨床床使用充分發(fā)發(fā)揮藥物特色色，提高臨床床療效。中藥藥效學研研究的基本目目的中藥新藥的藥效學研究究應充分運用用現代科學特特別是現代醫(yī)醫(yī)學的理論、、方法和手段段，制定科學學、嚴密、具具有中醫(yī)藥特特點的試驗計計劃。根據新新藥的特點、、功能主治、、臨床實踐經經驗及近年研研究成果，合合理選用試驗驗方法，建立立與臨床相符符的“病”、“癥”或“證證”相似的動動物模型與指指標，對新藥藥的有效性作作出科學的評評價。對天然藥物及中中藥中提出的的單一化合物物研究不強求用中醫(yī)醫(yī)藥理論來指指導。中藥藥效學研研究的基本要要求1試驗負責人應具有藥理、、毒理專業(yè)高高級職稱和有有較高理論水水平、工作經經驗與資歷的的人員。確保保試驗設計合合理，數據可可靠，結論判判斷準確。試試驗報告應有有試驗負責人人簽名及單位蓋蓋章。2受試藥物處方固定、制制備工藝及質質量基本穩(wěn)定定（一般為中中試產品）。。中藥藥效學研研究的基本要要求3研究單位從事新藥安全全性研究和藥藥理研究的實實驗室應符合合國家《藥品品非臨床研究究質量管理規(guī)規(guī)范》(GoodLaboratoryPractice)的的要求。具有有較高的科研研水平、技術術實力，組織織管理能力，，具有較好的的實驗條件，其實實驗室、儀儀器設備、、藥品試劑劑等均應符符合要求。。4實驗動物種屬、性別別、年齡、、健康狀況況、飼養(yǎng)條條件、動物等級、特殊模型型動物等，，均應符合合國家規(guī)定定的試驗要求。。中藥藥效學學研究的基基本要求5試驗記錄5.1記錄要求實驗記錄應應真實、完完整、詳細細、準確、、規(guī)范（每只動物的的原始記錄錄、數據、、圖譜等），防止漏記記和隨意涂改，試驗中出出現的特殊殊現象、矛矛盾結果等等,均應應詳細記錄錄。描記和和形態(tài)學檢檢查應有記記錄圖和照照片。不得得偽造、編編造數據。。記錄應符符合國家《《藥品研究究實驗記錄錄暫行規(guī)定定》的要求求。中藥藥效學學研究的基基本要求實驗室的溫溫度、濕度度(必要時時氣壓)，，實驗的時時間(必要要時注明白白日或黑夜夜)，以及及可能影響響試驗的環(huán)環(huán)境因素，，均應詳細細記錄。實驗負責人人、參加者者、單位等等亦應記錄錄。所有試驗記記錄，均應應妥善保存存，保管人人姓名、單單位。隨時時準備上級級檢查。中藥藥效學學研究的基基本要求5.2記錄內容實驗名稱每項實驗首首先記錄課課題名稱及及實驗名稱稱。實驗方案實驗方案是是進行實驗驗的依據。。實驗首頁頁應有一份份詳細的實實驗設計及及方案。實驗日期每次實驗須須記下年、、月、日及及時間。試驗動物種屬、性別別、年齡、、數量、健健康狀況、、提供單位位、合格證證，動物等等級或特殊殊模型動物物、飼養(yǎng)管管理、試驗驗前觀察與與處理，隨隨機分組的的方法。中藥藥效學學研究的基基本要求試驗用藥與儀器品種、學名名、產地，，提取工藝藝，藥物含含量、濃度度，給藥劑劑量與容積積，給藥途途徑、次數數、時間。。陽性對照藥藥的選擇依依據、處方方、功能主主治，生產產廠家名稱稱，批準文文號，生產產批號及出出廠日期。實驗前預處處理，有無無特殊溶媒媒、基質、、防腐劑、、助溶劑、、填加劑等等。試驗用用其它藥品品試劑的品品名、規(guī)格格、生產廠廠家、批號號等。主要儀器及及試驗用品品：型號、、規(guī)格、性性能、生產產廠家及批批號等。中藥藥效學學研究的基基本要求試驗方法說明參考文文獻的來源源，主要操操作程序(動物麻醉醉、固定、、手術、觀觀測等)，，觀測指標標(取樣、、測試、記記錄、計算算、統(tǒng)計等等)試驗結果制表、繪圖圖，分析判判斷，獲得得準確可靠靠的結論中藥藥效學學研究的基基本要求6統(tǒng)計處理試驗結果應應進行正確確的統(tǒng)計學學處理，統(tǒng)統(tǒng)計方法應應說明。數數據表格應應規(guī)范。資資料整理應應簡明扼要要，注意科科學性、嚴嚴密性、邏邏輯性，真真實可靠地地反映出試試驗所獲得得的各種信信息與結果果。二中藥藥藥效學研研究的方法法1實驗設計原原則應該符合中中藥特點；；符合國家家新藥研究究申報的有有關規(guī)定；；遵守“隨機、對照照、重復”的原則。。2動物選擇2.1．種類動物選擇敏敏感動物，，對藥物的的反應與人人體近似，，以進化程程度較高，，解剖、生生理、習性性及反應性性與人相近近的動物為為佳。常用用動物物：小鼠鼠和和大大鼠鼠：易繁繁殖殖和和飼飼養(yǎng)養(yǎng)、、價價廉廉、、耗耗藥藥量量少少。。豚鼠鼠：易于于致致敏敏，，對對組組胺胺非非常常敏敏感感，，適適于于做做過過敏敏試試驗驗。。家兔兔：對體體溫溫變變化化十十分分靈靈敏敏，，常常用用于于熱熱原原檢檢查查和和解解熱熱試試驗驗。。貓、、犬犬、、大大鼠鼠：血壓壓穩(wěn)穩(wěn)定定，，常常作作為為血血壓壓試試驗驗。。大鼠鼠和和犬犬：常用用于于毒毒理理學學研研究究。。豬：由于于解解剖剖和和生生理理上上與與人人相相似似，，近近日日選選用用逐逐漸漸增多多。。2.2品系系不同同品品系系動動物物對對藥藥物物的的敏敏感感性性不不一一。。目目前前最最常常用用動動物物為為昆昆明明種種小小鼠鼠、、NIH小小鼠鼠，，Wistar大大鼠鼠、、SD大大鼠鼠，，新新西西蘭蘭兔兔和和日日本本大大白白兔兔、、豚豚鼠鼠等等。。2．3動物物等等級級實驗驗動動物物應應選選用用符符合合等等級級要要求求的的健健康康動動物物，并有有供應應單單位位合合格格證證。我國國將將實實驗驗動動物物分分為為4級級：：一級級動動物物即即普普通通動動物物(CV)；；二級級動動物物即即清清潔潔動動物物(CL)；；三級級動動物物即即無無特特定定病病原原體體動動物物(SPF)；；四級級動動物物即即無無菌菌動動物物(GF)和和悉悉生生動動物物(GN)。。目前前我我國國藥藥理理學學實實驗驗大大多多采采用用普普通通級級動動物物(CV動動物物)和和清清潔潔級級動動物物(SPF動動物物)。。2.4年齡齡常用性性成熟熟年齡齡動物物，小小鼠為為6——8周周齡，，大鼠鼠8——9周周齡，，豚鼠鼠6——10周齡齡，兔兔4——5月月，貓貓6——8月月，犬犬6——8月月。常選用用成年年小鼠鼠體重重為18——22g，，大鼠鼠200g(150—250g)，家家兔2kg(1．．5——2．．5kg)，貓貓2——3kg，，犬8一lOkg，，猴8—15kg。。必要要時選選用特特定年年齡、、體重重動物物2.5性別一般試試驗選選用雌雌雄各各半動動物。。某些些試驗驗選一一個性性別動動物，，例如如熱板板法鎮(zhèn)鎮(zhèn)痛試試驗選選用雌雌性小小鼠，，而不不用雄雄性小小鼠。。2.6數量每組試試驗動動物數數應符符合統(tǒng)統(tǒng)計學學要求求。藥藥效學學計量量學統(tǒng)統(tǒng)計試試驗每每組試試驗動動物，，一般般小鼠鼠不得得少于于10只，，大鼠鼠為8只，，貓、、犬為為4只只以上上，以以便進進行統(tǒng)統(tǒng)計學學處理理。用用小鼠鼠、大大鼠計計數資資料試試驗動動物數數則要要求更更多。。二中中藥藥藥效效學研研究的的方法法3方法選選擇3.1根據主主治，，參考考功能能，選選擇試試驗方方法適用于于多數數中藥藥的基基本經經驗。。個別別情況況下也也可根根據功功能選選擇試試驗方方法。。但要要注意意，目目的性性明確確、針針對性性強，，避免免盲目目選作作大量量無關關或關關系不不大的的試驗驗。3.2首選具具有中中藥特特點的的試驗驗方法法及動動物模模型首選符符合中中醫(yī)理理論，，具有有中藥藥特點點的試試驗方方法及及動物物模型型，其其次可可選用用現代代醫(yī)藥藥學合合適的的方法法及模模型。。3.3主要藥藥效為為主，，配合合輔助助試驗驗以直接接證實實主要要藥效效的核核心試試驗(或主主要試試驗)為必必作項項目，，可選選作不不同模模型、、方法法、動動物及及給藥藥途徑徑的試試驗2—3項。。以間接接證實實主要要藥效效或次次要治治療作作用的的外圍圍試驗驗(或或輔助助試驗驗)為為選作作項目目，可可根據據新藥藥的特特點，，功能能主治治及已已有的的臨床床經驗驗，酌酌情選選作幾幾個方方面的的藥效效試驗驗，每每個方方面選選作1—2項試試驗即即可。。3.4試驗方方法的的選擇擇試驗方法的選選擇應強調科科學性、先進進性、重復性性、目的性，，必須有針對對性的精選試試驗，不可盲盲目的以多取取勝。3.5整體和離體方方法選擇中藥由于成分分復雜，特別別是復方粗制制劑，為多種種化學成分(或有效部位位)的混合體體，除有效成成分外，尚有有一些無關成成分及干擾成成分。中藥粗制劑藥藥效學試驗應應以體內試驗為主主，體外試驗為輔輔，以消化道給給藥為主，其其它給藥途徑徑為輔。二中藥藥藥效學研究的的方法4指標的選擇選擇符合要求求的觀測指標標，才能反映映出藥物對機機體的影響，，進行新藥有有效性的評價價。指標符合合以下要求：：4.1特異性強任何試驗都應應選用針對性性強，專屬性性好，能夠反反映變化本質質及主要藥效效的指標。4.2敏感性高指標要敏感，，對于病情及及癥候的任何何變化，對于于藥物的防治治作用，能夠夠敏感、準確確的反映出來來。二中藥藥藥效學研究的的方法4.3重現性好指標要穩(wěn)定，，重現性好．．結果才可靠靠。若重現性性差，則應查查找原因。4.4客觀性主觀檢測的指指標，誤差較較大，不夠準準確，例如肉肉眼觀測血二中藥藥藥效學研究的的方法4.5定量指標為了準確判斷藥物的作作用及機體的的變化，必須須有量的概念念、量的比較較，選用可測測量的定量指指標(即計量量指標)；質反應指標只只能反映是與與否、死與不不死、陰性與與陽性，只能能用計數指標標。有的指標目前前尚無計量方方法，可用分分級定度打分分的辦法，使使之定量化。。二中藥藥藥效學研究的的方法4.6多指標綜合運運用為了準確、全全面地判斷新新藥的有效性性，常以生理、生化、、形態(tài)等各類類指標合理搭搭配，綜合運運用，則試驗驗結果更為全全面、準確、、可靠。有些指標單一一使用即可達達到試驗目的的，滿足要求求，則不必為為“多而全””而勉強采用用多指標觀測測。應具體情情況具體分析析，根據試驗驗目的與要求求，優(yōu)選指標標，不是“越越多越好”，，而是“越說明問題越越好”。二中藥藥藥效學研究的的方法5、藥物的要求求供試藥物，應應處方固定，，各味藥材經經過品種鑒定定，生產工藝藝基本定型，，質量標準及及穩(wěn)定性試驗驗基本符合要要求，與臨床床用藥基本相相同的劑型與與質量。凡是藥材未經經鑒定，處方方、生產工藝藝、質量、劑劑型等尚未固固定，或有變變動者，不宜宜用作藥效學學試驗。5.1消化道給藥包括灌胃、胃胃管、十二指指腸給藥等，，可用制劑或或提取物進行行藥效學試驗驗。前者與臨臨床用藥更為為相似，更合合理，但因制制劑含有大量量糊精、蔗糖糖等賦形劑，，水溶后呈黏黏稠狀，灌胃胃不便，且體體積大，含藥藥量低，無法法濃縮提高含含藥量，因而而難于提高動動物用量。在較多情況下下，常用中藥提取取物進行試驗。5.2注射給藥及試試管內給藥應是化學純品品或精制的中中藥制劑，盡盡量除去雜質質、不溶成分分及無關成分分，其溶解性性、粒度、滲滲透壓、酸堿堿度、無機離離子(鈉、鉀鉀、鈣、鎂等等)含量以及及可能干擾試試驗結果的各各種因素，均均應控制在生生理范圍內或或符合注射劑劑基本要求,否則，注射給給藥將引起機機體非特異性性反應，產生生一系列假象象，誤認為藥5.3包括擦劑、洗劑、貼劑、膏藥等。一類是用于治療體表或局部疾患，如皮膚病、跌打損傷或局部腫痛、骨折等；另一類則是局部用藥治療全身性疾患，例如局部或穴位貼藥治療哮喘、冠心病、高血壓等。

兩者用藥目的不同，試驗方法及給藥方式也不完全相同。兩者均可用制劑(含基質的成品)或中藥提取物(不含基質的半成品)進行試驗，以外用給藥的方式為主，可依涂藥面積大小，或含藥濃度高低，或給藥次數多少等方式，設立高、中、低給藥劑量組。

“內病外治者者”，外用藥應進進行透皮吸收收試驗，了解解藥物滲透吸吸收的速度與與數量，有助助于準確評價價其藥效。以口服的復方方中藥，改為為內病外治，，應與口服進進行藥效學對對照比較。外用藥以制劑劑進行試驗者者，若制劑中中含有特殊溶溶媒或基質者者，除設空白白對照外，尚尚應設溶媒或或基質對照，，以了解其作作用和對主要要藥效的影響響。5.4其它眼、耳、鼻、、吸人劑及腔腔道內給藥(如直腸、陰陰道、氣管內內、腹腔、胸胸腔等)對藥藥物也有嚴格格要求，特別別是氣霧劑、、吸入劑及腔腔道內給藥，，供試藥物的的要求基本與與注射劑相同同。二中藥藥藥效學研究的的方法6給藥途徑給藥途徑應與與臨床相同。如有困難可可選用其它相相似給藥途徑徑進行試驗，，但應該說明明原因。例如口服藥進進行心臟血流流動力學試驗驗難于顯示結結果，可改用用注射給藥(粗制劑可適適當精制后，，皮下、肌內內或腹腔注入入，不宜靜脈脈給藥，除非二中藥藥藥效學研究的的方法7給藥容量根據用藥劑量量而定。但應應當適宜。容容量過大、過過小易出現實實驗誤差甚至至假陽性或動動物死亡。小鼠：常用灌胃(ig)容量0．1-0．2ml／／10g體重重，不超過0．4ml／／10g體重重，最大為lml／只；；皮下(sc)、腹腔(ip)、靜靜脈注射(iV)不超過過0．5ml／只。大鼠鼠：灌胃胃容容量量一一般般為為1——2ml／／100g(體體重重)，，最最大大一一般般不不超超過過5ml／／只只；；腹腹腔腔注注射射1．．5ml／／只只；；皮皮下下和和靜靜脈脈注注射射不不超超過過lml／／只只；；肌肌內內注注射射0．．4ml／／只只。。兔和和貓貓：：灌胃胃20ml／／只只，，皮皮下下、、肌肌內內注注射射2ml／／只只，，腹腹腔腔注注射射5ml／／只只，，靜靜脈脈注注射射10ml／／只只。。二中中藥藥藥藥效效學學研研究究的的方方法法8試驗驗組組給給藥藥劑劑量量試驗驗至至少少設設3個劑劑量量組組，，大大動動物物(猴猴、、犬犬等等)試試驗驗或或特特殊殊情情況況下下，，可可適適當當減減少少劑劑量量組組。。劑量量選選擇擇應應合合理理，，盡盡量量反反映映量量效效和和／／或或時時效效關關系系。。劑劑量量偏偏低低難難于于顯顯示示藥藥效效；；劑劑量量過過高高，，甚甚至至超超過過毒毒理理試試驗驗劑劑量量，，其其試試驗驗結結果果沒沒有有意意義義，，甚甚至至是是中中毒毒效效應應被被誤誤認認為為治治療療作作用用。。8.1根據半數數致死量量(LD50)計算凡是能夠夠測出LD50者，可用用其1／／10、、1／20、1／40等相近近劑量，，作為藥藥效學試試驗的高高、中、、低劑量量組。8.2根據臨床床用量計計算根據人用用量的數數倍至幾幾十倍，，用作動動物試驗驗劑量，，可根據據人用劑劑量按千千克體重重(g或或mg生生藥／kg體重重)來折折算動物物用量。。其粗略的的等效倍倍數為1(人)、3(犬、猴猴)、5(貓、、兔)、、7(大大鼠、豚豚鼠)、、10一一11(小鼠)。例如如大鼠的的一個劑劑量可選選用相當當于臨床床劑量的的3—7倍(小小鼠可10一15倍)。8.3根據文獻獻估計劑劑量文獻中相相似藥物物的用量量，若處處方、提取工藝藝相似，，可作為為參考8.4根據體表表面積估估計劑量量對一些安安全系數數小的藥藥物，如如抗癌藥藥、強心心苷等藥藥物按體體表面積積計算動動物用量量。不論以何何種方法法選用的的給藥劑劑量，都都應該通過預試試，摸索到到出現藥藥理效應應的適當當劑量，，再確定定正式試試驗劑量量。9給藥方式式根據藥物物特點及及試驗要要求，可可采用：：①預防性給藥(即先給給藥若干干天或若若干次，，使藥物物在動物物體內達達到有效效濃度后后再造模模型)觀觀察藥物物的保護護作用；；②治療性給藥(即先造造成動物物病理模模型，然然后給藥藥)觀察察藥物的的治療作作用。后后者符合合臨床實實際情況況，更為為合理。。③兩種給藥藥方式，，以治療療性給藥藥為主，，部分試試驗可根根據需要要采用預預防性給給藥，但但不可全全部試驗驗均用預預防性給給藥。10對照藥的的選擇10.1陽性對照照藥即已知有有效藥，，其目的有二：檢檢查試驗驗體系是是否可靠靠，可用用西藥作作陽性對對照藥；；陽性對照照藥的選選擇應注注意：(1)可比性其功效、、主治、、劑型、、給藥途途徑應與與新藥相相似，便便于比較較新藥的的優(yōu)劣與與特點。。(2)合法性陽性藥應應是《中中國藥典典》或部部頒標準準，或新新批準生生產的合合法藥物物，否則則不可作作為陽性性對照藥藥。(3)擇優(yōu)選用用有多種同同類藥可可供選用用時，應應擇優(yōu)選選用當前前學術界界或社會會公認有有效的、、有代表表性的““好”藥藥，作為為陽性對對照藥；；而勿選選用療效效差，不不良反應應嚴重，，甚至即即將淘汰汰的藥物物。10.2原劑型對照照改劑型新藥藥的陽性對對照藥，應應以該藥的的原劑型為為對照藥，，進行藥效效試驗，以以了解新藥藥(新劑型型)在那些些方面優(yōu)于于原劑型。。10.3空白對照品品空白對照包包括正常動動物及模型型動物的空空白對照，，可用生理理鹽水、蒸蒸餾水、注注射用水或或食用水，，據試驗要要求選用。。新藥若含含有特殊溶溶媒或基質質者，應作作溶媒(或或基質)對對照。中藥復復方藥理研究概況中藥復方：：由兩味及及兩味以上上中藥以中醫(yī)藥理論論為指導，按按照“君臣臣佐使”組組方原則及及配伍理論論而組成的的方劑。優(yōu)點：療效效強、毒性性低中藥復方藥藥理研究1.闡明明復方作用用的現代科科學內涵（作用、機機制）2.改改造老方、、創(chuàng)制新方方3.開開發(fā)現代復復方制劑4.揭揭示復方配配伍關系5.探探索藥效物物質基礎研究目的和和內容整方研究法法拆方研究法法單味藥研究究法撤藥分析研研究法藥物組間關關系研究法法正交設計研研究法均勻設計研研究法析因分析法法研究方法一、研究藥藥理作用及及作用機制制傳統(tǒng)古方研研究主要探探討復方作作用及作用用機制，并并闡明中醫(yī)醫(yī)藥理論的的科學性，發(fā)現新功能能，提高臨臨床應用的的療效。由于藥效是是復方整體體起作用，，則研究復復方藥效一一般首先進進行全方研研究。如黃黃芩湯對醋醋酸引起的的小鼠扭體體反應有顯顯著抑制作作用，而組組成藥味黃黃芩、芍藥藥、甘草、、大棗單用用卻無明顯顯影響。全方研究有有助于藥效效學的研究究，反映配配伍效應與與主治“證證”之間的的內在聯系系。但在揭揭示中藥復復方的組成成規(guī)律方面面還存在不不足。建立立適宜的主主治“證””模型，是是中藥復方方全方研究究的關鍵。。一、研究藥藥理作用及及作用機制制二、研究復復方配伍理理論和規(guī)律律1．單味研究法法中藥復方各各組成藥物物分別與全全方進行比比較可發(fā)現現起主要作作用的藥物物。2．藥對研究法法藥對是復方方最小的組組方單位，，具有復方方基本的主主治功能。。3．藥物組間關關系研究法法指中藥復方方按功效、、性味關系系分成不同同組分，可可探討藥物物組與組之之間作用關關系和組方方理論。如如六味地黃黃湯可分成成“三補””和“三瀉瀉”兩種組組方。4．撤藥分析法法從復方中撤撤出一味或或一組藥物物后進行實實驗，用以以判斷撤出出的藥味對對原方功效效影響的研研究方法。。5．聚類分析法法是通過對同同類功效的的中藥復方方的數理統(tǒng)統(tǒng)計分析、、建立多元元回歸方程程來揭示同同類方的組組方規(guī)律。6．正交設設計法以最小的實實驗次數得得出盡可能能最佳的配配伍關系、、最佳應用用劑量，并并可分析主主要藥、次次要藥、藥藥物之間的的交互作用用。7．均勻設設計法按一定的均均勻設計表表安排，均均勻設計的的實驗次數數與各因素素所取水平平數相等，，有利于進進行量效實實驗。8．量效關系法法如四君子湯及及其拆方對小小鼠腹腔巨噬噬細胞吞噬功功能的影響，，當全方中藥藥黨參、白術術、茯苓、甘甘草以1：1：1：0．．5的比例配配方，可以提提高吞噬功能能，當炙甘草草量增加到1／3，則明明顯減弱其功功能。三、研究中藥藥復方藥效物物質基礎中藥復方藥效效物質和作用用機制研究是是中藥現代化化基礎研究的的關鍵，可從從本質上闡明明復方配伍的的科學內涵；；并解決長期期以來復方中中藥缺乏被國國際認可和接接受的客觀、、嚴格的標準準和規(guī)范這個個關鍵問題；；以藥效引導中中藥復方進行行化學成分的的分離，尋找找到有效成分分或有效成分分群，是近期期中藥復方研研究的熱點。。在單味中藥的的化學成分分分析基礎上，，有目的地對對中藥復方的的活性物質進進行定性定量量研究，依據據中藥復方中中所含成分及及其含量范圍圍進一步做藥藥理實驗，與與全方比較主主要藥效作用用，在復方藥藥理研究及分分析復方中各各藥味已知化化學成分藥理理作用的基礎礎上，進行藥藥效作用機制制研究，這些些研究可在整整體、離體、、細胞、分子子生物學等水水平上進行，，從而發(fā)現主主要藥效成分分。對炙甘草湯研研究其活性成成分，首先對對炙甘草湯中中皂苷及皂苷苷元成分進行行定性定量分分析，初步認認為炙甘草湯湯抗心律失常常的主要有效效成分或部位位為甘草酸單單胺鹽、人參參總皂苷和麥麥冬總皂苷，，并按0．4：0．16：0．12配伍有明顯顯協同作用，，從而為進一一步闡明炙甘甘草湯抗心律律失常的作用用機制及開發(fā)發(fā)出五類新藥藥。(一）從單味藥有效效成分分析研研究分析研究復方方作用的物質質基礎(二)將中藥藥復方視作一一個整體分析析其有效物質質基礎將中藥復方視視作一個整體體，運用對單單味藥的研究究經驗、既往往基礎和現代代高新技術設設備的使用，，對中藥復方方的有效物質質基礎進行確確定。把復方分離為為性質相近的的化合物群(如皂苷類、、黃酮類、生生物堿類等)，即復方有有效部分。運運用現代分離離方法提取有有效部分，通通過指紋圖譜譜定性、指標標成分定量等等方法，可使使含有幾百種種化合物的中中藥復方分成成十多類，每每類又含有可可定量的幾十十種化合物，，從而達到質質量控制?？煽蓪⒅兴帍头椒接行Р课谎醒兄瞥芍兴幬逦孱愋滤?，同同時還可望在在研究中發(fā)現現強活性化學學單體，為研研究中藥一類類新藥奠定基基礎，使復方方中藥與國際際醫(yī)藥標準接接軌，為中醫(yī)醫(yī)藥走向國際際醫(yī)藥市場找找到切入點。。從中醫(yī)理論和和臨床實踐出出發(fā)，運用現現代科技手段段，結合抗流流感病毒活性性追蹤，從銀銀翹散整個復復方中篩選，，分離出高效效低毒的有效部位(抗病毒、解解熱、鎮(zhèn)痛、、抗炎)和化學成分，建立其TLC和HPLC指紋圖譜譜，對有效成成分進行確定定和結構鑒定定，并建立HPLC含量量測定的方法法。在此基礎礎上深入研究究有效成分及及其量的變化化與配伍、藥藥效學的關系系。有望得到到活性成分群群間相互作用用發(fā)揮最大藥藥效時，其藥藥量的最佳比比例，最佳配配伍(藥味數數優(yōu)化)、最最佳藥味量的的優(yōu)化方。銀翹散(三)中藥化化學和藥理學學結合系統(tǒng)研研究中藥復方方中藥復方系統(tǒng)統(tǒng)研究應該以以臨床療效為為中心，圍繞繞臨床，藥理理與化學相結結合。即中藥藥復方從臨床床選方，再由由藥效指導，，進行篩選有有效成分的化化學研究，目目標活性成分分再配伍后的的藥理研究，，直至制劑的的形成，形成成一套系統(tǒng)化化的研究步驟驟。血清藥理采用用經給藥后，，在一定時間間采集血液、、分離血清，，以含此藥物物成分的血清清進行體外實實驗的這種血血清藥理學方方法，客觀地地模擬了藥物物與機體相互互作用過程，，比較符合體體內環(huán)境中產產生藥理效應應的真實過程程。其血清所所含的藥物成成分也是經過過體內一系列列生物轉化后后真正發(fā)揮作作用的有效成成分及藥物作作用下機體所所產生的內生生性有效成分分，并通過測測定血清的藥藥物成分，有有利于尋找到到機體內真正正發(fā)揮作用的的有效物質基基礎。第三節(jié)中中藥復方藥效效研究新技術術新方法一、建立中醫(yī)醫(yī)藥信息系統(tǒng)統(tǒng)建立中中