第八章主要組織相容性復(fù)合體

及其編碼分子中南大學(xué)免疫學(xué)教研室黎明MHC的發(fā)現(xiàn)前言組織相容性（histocompatibility）：在不同個體間進行組織或器官移植時，受者與供者雙方相互接受的程度。移植排斥反應(yīng)→移植抗原→主要組織相容性抗原→MHC（主要組織相容性復(fù)合體）組織相容性抗原（移植抗原）：代表個體特異性的組織抗原。前言主要組織相容性復(fù)合體（MajorHistocompatibilityComplex,MHC)是位于脊椎動物某一染色體上的一組緊密連鎖的基因群,其產(chǎn)物是參與抗原提呈和T細(xì)胞激活的關(guān)鍵分子,在免疫應(yīng)答的啟動和免疫調(diào)節(jié)、免疫監(jiān)視中發(fā)揮重要作用.前言主要組織相容性復(fù)合體：小鼠的MHC稱為H-2人的MHC稱為人類白細(xì)胞抗原

HumanLeukocyteAntigen,HLA

基因—HLA基因/HLA基因復(fù)合體編碼產(chǎn)物—HLA分子/HLA抗原前言主要組織相容性復(fù)合體：兩個重要特性多基因性多態(tài)性

基因：有遺傳信息的DNA片段,是控制生物性狀的基本遺傳單位。等位基因：同源染色體上同一位置，控制相對性狀的不同形態(tài)的基因基因型:指生物的遺傳型，即控制性狀的基因組合類型。表型：又稱性狀，是基因型和環(huán)境共同作用的結(jié)果。純合子指同一位點(locus)上的兩個等位基因相同的基因型個體,即遺傳因子組成相同,如AA,aa雜合子指同一位點上的兩個等位基因不相同的基因型個體，如Aa第一節(jié)MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性ABAOABO血型系統(tǒng)BO

OO

純合子雜合子基因型表現(xiàn)型(血型）ABABO等位基因A、B、O基因型AOBO多基因性：基因復(fù)合體由多個緊密相鄰的基因座位組成，其編碼產(chǎn)物具有相同或相似的功能。MHC組成:

經(jīng)典的I類基因編碼產(chǎn)物參與抗原提呈經(jīng)典的II類基因T細(xì)胞活化、免疫調(diào)控免疫功能相關(guān)基因參與及調(diào)控固有免疫第一節(jié)MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性一、經(jīng)典的MHCI類基因和II類基因

小鼠H-2：17號染色體HLA基因復(fù)合體：6號染色體短臂（6p21)

全長3600-4000kb224個基因座位(128個功能基因,96個假基因）經(jīng)典典HLAI類基基因因：：HLA-B、C、A（編編碼碼HLAI類分分子子））免疫疫功功能能相相關(guān)關(guān)基基因因：：HLA-F、G、H、E(非經(jīng)經(jīng)典典HLAI類基基因因)HLAI類基基因因區(qū)區(qū)遠(yuǎn)著著絲絲粒粒端端HLAI類基基因因序序列列及及編編碼碼產(chǎn)產(chǎn)物物b2m由15號染染色色體體基基因因編編碼碼HLAI類分分子子結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)4:結(jié)合合抗抗原原肽肽結(jié)合合CD8分子子穩(wěn)定定MHCI分子子結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)MHCI類分分子子CD8TargetcellCTLHLAI類分分子子抗抗原原結(jié)結(jié)合合凹凹槽槽模模式式圖圖抗原原結(jié)結(jié)合合凹凹槽槽結(jié)合合的的抗原原肽肽HLAI類分分子的組織織表達(dá)達(dá)1.HLA-I類分分子表達(dá)于于絕大大多數(shù)數(shù)有核核細(xì)胞胞表面面.以糖蛋蛋白形形式分分布在在細(xì)胞胞膜表表面.不同組組織,細(xì)胞表表達(dá)水水平有有差異異.淋巴細(xì)細(xì)胞表表達(dá)量量最高高.2.滋養(yǎng)層層細(xì)胞胞,神經(jīng)元元細(xì)胞胞不表表達(dá)經(jīng)經(jīng)典HLAI類分子子.HLAII類基因因區(qū)經(jīng)典HLAII類基因因:DP、DQ、DR（由A、B基因組組成））編碼HLAII類分子子免疫功功能相相關(guān)基基因：：TAP亞區(qū)PSMB亞區(qū)DM亞區(qū)HLAII類基因因序列列及編編碼產(chǎn)產(chǎn)物HLAII類分子子結(jié)構(gòu)構(gòu)結(jié)合抗抗原肽肽結(jié)合CD4分子HLAII類分子子的組組織表表達(dá)生理狀狀態(tài)下下HLAII類分子子主要要表達(dá)達(dá)在抗抗原遞遞呈細(xì)細(xì)胞:巨噬細(xì)細(xì)胞樹突狀狀細(xì)胞胞成熟B細(xì)胞激活的T細(xì)胞及單核核細(xì)胞表達(dá)達(dá)HLAII類分子.HLA-I/II類分子的結(jié)結(jié)構(gòu)肽結(jié)合區(qū)Ig樣區(qū)跨膜區(qū)胞漿區(qū)HLAI類和II類抗原的特特點HLA抗原分子結(jié)構(gòu)肽結(jié)合結(jié)構(gòu)域表達(dá)特點組織分布功能

I

類

（A,B,C)a鏈(45KD)b2m(12KD)a1+a2共顯性所有有核細(xì)胞表面提呈內(nèi)源性抗原肽；結(jié)合CD8；對CTL的識別起限制作用II類(DR，DP,DQ)a鏈(35KD)b鏈（28KD）a1+b1共顯性APC,活化的T細(xì)胞提呈外源性抗原肽；結(jié)合CD4；對Th的識別起限制作用HLA分子共顯性性表達(dá)同源染色體體上對應(yīng)座座位上的兩兩個基因都都表達(dá)基因組成：：HLAIII類基因HLAI類基因中免疫疫功能相關(guān)關(guān)基因HLAII類基因中免免疫功能相相關(guān)基因三、免疫功功能相關(guān)基基因（一）血清清補體成分分的編碼基基因（（經(jīng)典HLAIII類基因）表達(dá)產(chǎn)物為為C4B、C4A、Bf、C2等補體成分分。三、免疫功功能相關(guān)基基因（二）抗原原加工提呈呈相關(guān)基因因（（HLAII類基因區(qū)免免疫相關(guān)基基因）蛋白酶體b亞單位基因因（PSMB/LMP):編碼蛋白酶體b亞單位，參參與內(nèi)源性性抗原提呈呈?？乖庸は嘞嚓P(guān)轉(zhuǎn)運物物(TAP):參與內(nèi)源性性抗原的轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運。HLA-DM基因：參與與外源性抗抗原的加工工提呈三、免疫功功能相關(guān)基基因32溶酶體MIICIi:Ia-associatedinvariantchainMIIC:MHCclassIIcompartmentCLIP:classII-associatedinvariantchainpeptide（三）非經(jīng)經(jīng)典I類基因HLA-E：編碼HLA-E分子——NK細(xì)胞C型凝集素受受體家族（CD94/NKG2)的專一性配配體三、免疫功功能相關(guān)基基因（四）炎癥癥相關(guān)基因因腫瘤壞死因因子基因家家族：TNF轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基基因家族：：IκBMHCI類相關(guān)基因因家族：MIC-A,MIC-BMIC分子是NK細(xì)胞激活性性受體的配配體三、免疫功功能相關(guān)基基因前言主要組織相相容性復(fù)合合體：兩個重要特特性多基因性多態(tài)性HLA的遺傳特點點高度多態(tài)性性單倍型遺傳傳連鎖不平衡衡第二節(jié)MHC的多態(tài)性1）復(fù)等位基基因(multiplealleles)位于一對同同源染色體體上對應(yīng)位位置的一對對基因稱為為等位基因因（allele）；由于群群體中的突突變，同一一座的基因因系列稱為為復(fù)等位基基因。A2A10B40B16A1A2B8B35多態(tài)性(Polymorphism)：群體中在同一個HLA基因座位上上存在兩個或兩個個以上等位基因。一隨機婚配配的群體中中，染色體體同一基因因座有兩種種以上基因因型，即可可編碼二種種以上的產(chǎn)產(chǎn)物。多態(tài)性：群體中各座位等等位基因數(shù)數(shù)量眾多多基因性：：一個個體MHC基因座位多多一、多態(tài)性性的基本概概念表8-2呈現(xiàn)多態(tài)性性的HLA基因座位及已獲正式式命名的等等位基因數(shù)數(shù)（2006年7月）

經(jīng)典Ⅰ類基因經(jīng)典Ⅱ類基因免疫功能相關(guān)基因其它*合計ABCDRADRB1DRB3DQA1DQB1DPA1DPB1EGMICATAP基因數(shù)47880525635272334732312592361111902641HLA復(fù)合體的每每一座位存存在為數(shù)眾眾多的復(fù)等等位基因，，由于各個個座位基因因是隨機組組合的，故故人群中的的基因型可可達(dá)108之多。2)共顯性表達(dá)達(dá)(codominance):一對等位基基因同為顯顯性稱為共共顯性。在在雜合子狀狀態(tài)下，等等位基因均均表達(dá)出相相應(yīng)產(chǎn)物。。一、多態(tài)性性的基本概概念共顯性大大大增加了人人群中HLA表型的多樣性。復(fù)等位基因因和共顯性性導(dǎo)致了HLA的多態(tài)性。一、多態(tài)性性的基本概概念MHC多態(tài)性的的意義：：擴大種群群對抗原原肽的提提呈范圍圍，有利利于維持持種群的的生存與與延續(xù)。。（HLA產(chǎn)物的多多態(tài)性主主要表現(xiàn)現(xiàn)在抗原原結(jié)合槽槽的氨基基酸殘基基在組成成和序列列上不同同）；不利于器器官移植植中供體體的選擇擇。第二節(jié)MHC的多態(tài)性性二、單體型遺傳HLA復(fù)合體是是一組緊緊密連鎖鎖的基因因群。這這些連鎖鎖在一條條染色體體上的等等位基因因很少發(fā)發(fā)生同源源染色體體間的交交換，構(gòu)構(gòu)成了一一個單體體型，HLA基因在同同一條染染色體上上的組合合稱為單單體型（（haplotype）。A1B8A2B35單倍型:A1、B8/A2、B35生物的每每一個細(xì)細(xì)胞均由由兩個同同源染色色體組成成，分別別來自父父母雙方方。故子子女的HLA單倍型也也是一個個來自父父方，一一個來自自母方。。這一遺遺傳特點點在器官移植植供者的的選擇和法醫(yī)的的親子鑒定定中得到了了應(yīng)用。。二、單體型遺傳在隨機婚婚配群體體中,位于不同同基因座座位上的的兩個(或以上)等位基因因連鎖在一條單體型上的實際頻率和預(yù)期頻率有差異，，并有統(tǒng)統(tǒng)計學(xué)上上的意義義。LD產(chǎn)生的可可能機制制：自然然選擇壓壓力。三、連鎖不平平衡Linkagedisequilibrium,LD基因的分分配不是是完全隨隨機和完完全自由由的。有有些基因因常常連連接在一一起，即即連鎖。。這種連連鎖很不不均一，，結(jié)果導(dǎo)導(dǎo)致某些些基因同同時出現(xiàn)現(xiàn)在一條條染色體體上的幾幾率大大大提高，，這就是是連鎖不不平衡。。三、連鎖不平平衡Linkagedisequilibrium,LD小結(jié)不同的MHC等位基因可以以提呈結(jié)構(gòu)不不同的抗原肽肽，并誘導(dǎo)出出特異性和強強度不同的免免疫應(yīng)答。MHC多態(tài)性從基因因的儲備上，，可以造就各各式各樣的個個體，他們對對抗原（病原原體）入侵的的反應(yīng)性和易易感性不一致致，這一現(xiàn)象象的群體效應(yīng)應(yīng)賦予物種極極大的應(yīng)變能能力。MHC高度多態(tài)性具具有強大生命命，是長期自自然選擇的結(jié)結(jié)果。MHC多態(tài)性和自然然選擇舉例：：白人和黃種人人中中非非洲人群非非洲瘧疾患患者B53頻率＜＜1%28~40%17%結(jié)論：HLA-B53在抗瘧疾流行行中的作用——帶B53的黑人較不易易患瘧疾，有有保護作用。。在進化過程中中，各人種均均有相似的機機會因變異出出現(xiàn)新的的等等位基因，經(jīng)經(jīng)過自然選擇擇固定下來。?！险{(diào)群體抗病病的免疫能力力。第三節(jié)MHC分子和抗原肽肽的相互作用用抗原肽和HLA分子相互作用用的基礎(chǔ)——錨定位和錨定定殘基錨定位：抗原肽與MHC分子凹槽相結(jié)結(jié)合的特定部部位。錨定殘基：錨定位上的氨氨基酸殘基。。一、抗原肽和和HLA分子相互作用用的基礎(chǔ)錨定位123456781.專一一性性（（相相對對選選擇擇性性））HLA分子對對抗原原肽的的識識別別具具有有一一定定的的特特異異性性。。表表現(xiàn)現(xiàn)在在錨錨定定位位和和錨錨定定殘殘基基相相對對恒恒定定。。意義義：：MHC多態(tài)態(tài)性性參參與與調(diào)調(diào)控控免免疫疫應(yīng)應(yīng)答答不同同等等位位基基因因產(chǎn)產(chǎn)物物可可能能提提呈呈同同一一Ag不同同表表位位不同同個個體體對對同同一一抗原原的應(yīng)應(yīng)答答強強弱弱不不等等二、、抗抗原原肽肽與與MHC分子子相相互互作作用用的的特特點點2.包容容性性（（Flexibility)：MHC分子子識識別別一一群群帶帶有有特特定定共共同同基基序序的的肽肽段段。。特定定MHC分子子所所選選擇擇的的錨錨定定殘殘基基并并非非專專一一，，導(dǎo)導(dǎo)致致相相當(dāng)當(dāng)數(shù)數(shù)量量的的肽肽段段可可符符合合共共同同基基序序的的條條件件；；不同同MHC分子子所所結(jié)結(jié)合合的的抗抗原原肽肽，，可可擁擁有有相相似似的的共共同同基基序序（（X可變化）。二、抗原肽與與MHC分子相互作用用的特點作為抗原提呈呈分子參與適適應(yīng)性免疫應(yīng)應(yīng)答T細(xì)胞以其TCR實現(xiàn)對抗原肽肽和MHC分子的雙重識識別。被MHC分子結(jié)合并提提呈的成分，，可以是自身身抗原，甚至至是MHC分子本身；參參與T淋巴細(xì)胞在胸胸腺中的發(fā)育育。MHC是疾病易感性性個體差異的的主要決定者者。MHC參與構(gòu)成種群群基因結(jié)構(gòu)的的異質(zhì)性。第四節(jié)MHC分子的生物學(xué)學(xué)功能參與T細(xì)胞限制性識識別T細(xì)胞在識別抗抗原肽的同時時，還需識別別與抗原肽結(jié)結(jié)合的同基因因型的MHC分子作為抗原提呈呈分子參與適適應(yīng)性免疫應(yīng)應(yīng)答T細(xì)胞以其TCR實現(xiàn)對抗原肽肽和MHC分子的雙重識識別。被MHC分子結(jié)合并提提呈的成分，，可以是自身身抗原，甚至至是MHC分子本身；參參與T淋巴細(xì)胞在胸胸腺中的發(fā)育育。MHC是疾病易易感性個個體差異異的主要要決定者者。MHC參與構(gòu)成成種群基基因結(jié)構(gòu)構(gòu)的異質(zhì)質(zhì)性。第四節(jié)MHC分子的生生物學(xué)功功能疾病HLA抗原相對風(fēng)險率強直性脊柱炎B2755~376急性前葡萄膜炎B2710.0腎小球性腎炎咯血綜合征DR215.9多發(fā)性硬化癥DR24.8乳糜瀉DR310.8突眼性甲狀腺腫DR33.7系統(tǒng)性紅斑狼瘡DR35.8胰島素依賴性糖尿病DR3/DR425.0類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎DR44.2尋常天皰瘡DR414.4淋巴瘤性甲狀腺腫DR53.2表8-3和HLA呈強關(guān)聯(lián)聯(lián)的一些些自身免免疫病作為抗原原提呈分分子參與與適應(yīng)性性免疫應(yīng)應(yīng)答T細(xì)胞以其其TCR實現(xiàn)對抗抗原肽和和MHC分子的雙雙重識別別。被MHC分子結(jié)合合并提呈呈的成