京新藥業(yè)市場部陳丹

新昌人民醫(yī)院心內(nèi)科主任陳愛民京新藥業(yè)市場部陳丹內(nèi)容提要一、指南&專家共識進(jìn)展二、療效

1.降LDL-C療效

2.逆轉(zhuǎn)斑塊、最終獲益

3.PCI圍手術(shù)期應(yīng)用三、安全性

1.聯(lián)合用藥安全性

2.肝臟安全性

3.肌肉安全性

4.腎臟安全性

5.對血糖的影響四、不良反應(yīng)處理方法內(nèi)容提要一、指南&專家共識進(jìn)展內(nèi)容提要一、指南&專家共識進(jìn)展二、療效

1.降LDL-C療效

2.逆轉(zhuǎn)斑塊、最終獲益

3.PCI圍手術(shù)期應(yīng)用三、安全性

1.聯(lián)合用藥安全性

2.肝臟安全性

3.肌肉安全性

4.腎臟安全性

5.對血糖的影響四、不良反應(yīng)處理方法內(nèi)容提要一、指南&專家共識進(jìn)展既往循證探索，始終聚焦于膽固醇NCEPATPI

啟動(dòng)藥物治療的最低閾值：LDL-C≥160mg/dL最低LDL-C目標(biāo)<130mg/dL19881989199119901992Framingham心臟研究,MRFIT,f非他汀類藥物臨床終點(diǎn)研究NCEPATPIII啟動(dòng)藥物治療的最低閾值：

LDL-C≥130mg/dL最低LDL-C目標(biāo)：<100mg/dL199819992001200020024S(1994)WOSCOPS(1995)CARE(1996)LIPID(1998)AFCAPS/TexCAPS(1998)MIRACL(2001)NKFKDOQI(2007)diabetes+CKD(1-4期)患者理想的LDL-C目標(biāo)：<70mg/dLAHA/ACC(2006)LDL-C<70mg/dL是“合理的”ADA2005DM+CVD患者理想的LDL-C目標(biāo)：<70mg/dLNCEPATPIII更新理想的LDL-C目標(biāo)：

<70mg/dL2003HPS(2002)PROSPER(2002)ALLHAT-LLT(2002)ASCOT-LLA(2003)HPSdiabetes(2003)CARDS(2004)20042005PROVEIT(2004)20072006TNT(2005)IDEAL(2005)NCEPATPII啟動(dòng)藥物治療的最低閾值：LDL-C≥130mg/dL最低LDL-C目標(biāo)：≤100mg/dL19931994199619951997Helsinki心臟研究,

影像學(xué)研究、薈萃分析1601501401301201101009080706050LDL既往循證探索，始終聚焦于膽固醇NCEPATPI19881.JClinLipidol.

2014Jan-Feb;8(1)29-602.StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.0023.patient-centered4.中華心血管病雜志，2014年8月，第42卷，第8期，633-636降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)和事件被指南一致推薦為治療的最終目標(biāo)ASCVD2014年CCEP血脂異常防治專家建議4中華心血管病雜志2014年8月第42卷第8期ChinJCardiol，August2014，Vol.42No.8·指南與共識·2014中國膽固醇教育計(jì)劃血脂異常防治專家建議2014年中國膽固醇教育計(jì)劃血脂異常防治建議專家組中華心血管病雜志編輯委員會血脂與動(dòng)脈粥樣硬化循證工作組中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會流行病學(xué)組2013IAS全球血脂異常診治建議12013ACC/AHA降低成人ASCVD風(fēng)險(xiǎn)膽固醇治療指南22014NLA血脂異常管理建議(草案)3直到2013年，ASCVD成為指南管理的新焦點(diǎn)1.JClinLipidol.

2014Jan-Fe3.

ASCVD高危人群中-高強(qiáng)度他汀LDL-C目標(biāo)值<100mg/dL2.糖尿病人群：糖尿病+ASCVD糖尿病+高血壓或其他危險(xiǎn)因素糖尿病中-高強(qiáng)度他汀LDL-C目標(biāo)值<70mg/dLLDL-C目標(biāo)值<70mg/dLLDL-C目標(biāo)值<100mg/dL1.確診ASCVD人群：急性冠脈綜合征心肌梗死的病史穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛冠狀動(dòng)脈血管重建術(shù)動(dòng)脈粥樣硬化源性的卒中或TIA或外周動(dòng)脈疾病中-高強(qiáng)度他汀LDL-C目標(biāo)值<70mg/dL疾病管理患者教育疾病管理患者教育疾病管理患者教育1.StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.0022DiabetesCareVolume2014;37Suppl1:S14-803.patient-centered識別治療管理識別治療管理識別治療管理高血壓+一項(xiàng)其他危險(xiǎn)因素慢性腎?。?或4期）聚焦ASCVD和ASCVD高危人群1.StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.0022.DiabetesCareVolume2014;37Suppl1:S14-803./patient-centered3.ASCVD高危人群中-高強(qiáng)度他汀2.糖尿病人群：糖尿病血脂異常的治療進(jìn)入了預(yù)防ASCVD的新時(shí)代降低膽固醇降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)血脂異常的治療進(jìn)入了預(yù)防ASCVD的新時(shí)代降低膽固醇降低內(nèi)容提要一、指南&專家共識進(jìn)展二、療效

1.降LDL-C療效

2.逆轉(zhuǎn)斑塊、最終獲益

3.PCI圍手術(shù)期應(yīng)用三、安全性

1.聯(lián)合用藥安全性

2.肝臟安全性

3.肌肉安全性

4.腎臟安全性

5.對血糖的影響四、不良反應(yīng)處理方法內(nèi)容提要一、指南&專家共識進(jìn)展StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.黑體加粗他汀或劑量是基于本指南入選RCTs評估的。這些RCTs均顯示出主要心血管事件的減少。斜體他汀或劑量是通過美國FDA批準(zhǔn)，但并未在入選評估的RCTs中驗(yàn)證。?僅來自一項(xiàng)RCT的證據(jù)：IDEAL研究中若無法耐受阿托伐他汀80mg劑量則遞減劑量?盡管RCTs評估的是辛伐他汀80mg劑量，但是因肌病(橫紋肌溶解癥)風(fēng)險(xiǎn)增加FDA并不推薦辛伐他汀初始80mg或遞增至80mg劑量 高強(qiáng)度他汀治療中強(qiáng)度他汀治療低強(qiáng)度他汀治療每日劑量平均約降低LDL-C≥50%每日劑量平均約降低LDL-C30%~<50%每日劑量平均約降低LDL-C<30%阿托伐他汀(40?)-80mg瑞舒伐他汀20(40)mg阿托伐他汀10(20)mg瑞舒伐他汀(5）-10mg辛伐他汀20–40mg?

普伐他汀40(80)mg洛伐他汀40mg氟伐他汀XL80mg氟伐他汀40mgbid匹伐他汀2–4mg辛伐他汀10mg普伐他汀10–20mg洛伐他汀20mg氟伐他汀20-40mg匹伐他汀1mg他汀強(qiáng)度定義

—2013年ACC/AHA指南、2014NLA建議、2014CCEP建議

強(qiáng)效降脂StoneNJ,etal.JACC.2013,d1.ReinerZ,etal.EurHeartJ.2011;32(14):1769-8182./drugs/drugsafety/ucm256581.htm.瑞舒伐他汀最大治療劑量

強(qiáng)效降低LDL-C>50%1.ReinerZ,etal.EurHeartJ.GaoF，etal.PLoSOne,2013,8:e47681組間比較：P<0.0001LDL-C達(dá)標(biāo)率（%）瑞舒伐他汀能幫助更多患者達(dá)到LDL-C目標(biāo)REALITY-CHINA調(diào)查了中國19個(gè)省市、84個(gè)中心的12,244例門診患者，評估其降LDL-C達(dá)標(biāo)率（基于ATPⅢ指南推薦的LDL-C目標(biāo)，反映現(xiàn)實(shí)中國門診的患者降脂現(xiàn)狀。GaoF，etal.PLoSOne,2013,811瑞舒伐他汀擁有堅(jiān)實(shí)的、全身性的斑塊證據(jù)動(dòng)脈粥樣硬化是全身性、系統(tǒng)性疾病顱內(nèi)動(dòng)脈

SookyungRyoo,etal.2014

Episteme研究SAMMPRIS

研究勁動(dòng)脈

METEOR研究

ORION研究

CHARON研究

REACH研究

JART研究

CHALLENGER研究

．．．．．．主動(dòng)脈弓

KanekoK,etal.2014冠狀動(dòng)脈

ASTEROID研究

COSMOS研究

SATURN研究

ARTMAP研究

YELLOW研究

CHALLENGER研究

．．．．．．2007年11月8日，由于METEOR研究的結(jié)論，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了瑞舒伐他汀延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展適應(yīng)癥瑞舒伐他汀擁有堅(jiān)實(shí)的、全身性的斑塊證據(jù)動(dòng)脈粥樣硬化是全身性、12瑞舒伐他汀已在36個(gè)國家及地區(qū)獲批

延緩動(dòng)脈粥樣硬化適應(yīng)癥（10個(gè)亞太地區(qū)市場）國家片劑批準(zhǔn)日期文萊達(dá)魯莎蘭國5、20mg2009.03.0310mg2009.10.13柬埔寨5、10、20、40mg2008.04.04香港5、10、20、40mg2008.08.27澳門5、10、20、40mg2009.10.07印度10、20mg2008.11.205mg2008.12.30韓國5、10、20mg2008.05.15馬來西亞5、10、20mg2008.02.28菲律賓5、10、20、40mg2007.07.04泰國5、10、20、40mg2007.12.12越南5、10、20、40mg2008.04.01瑞舒伐他汀已在36個(gè)國家及地區(qū)獲批

延緩動(dòng)脈粥樣硬化適應(yīng)癥（13JART延長研究背景：JART研究結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀強(qiáng)化降脂治療12個(gè)月較普伐他汀的常規(guī)治療更有效延緩IMT進(jìn)展目的：評估瑞舒伐他汀強(qiáng)化降脂治療24個(gè)月是否可逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度方法：主要終點(diǎn)—平均IMT自基線至24個(gè)月的變化高血脂癥患者：LDL-C≥140mg/dL；最大IMT≥1.1mm；≥20歲；排除在研究開始前1個(gè)月內(nèi)曾接受他汀治療的患者瑞舒伐他汀組

7.7mg平均日劑量目標(biāo)LDL-C：一級預(yù)防<80mg/dL二級預(yù)防<70mg/dL普伐他汀組

14.5mg平均日劑量目標(biāo)LDL-C：基于2007年日本動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會（JAS）指南隨機(jī)化研究停止瑞舒伐他汀組*目標(biāo)LDL-C：一級預(yù)防<80mg/dL二級預(yù)防<70mg/dL鍛煉和飲食治療0每個(gè)時(shí)間點(diǎn)評估：IMT、血脂、GSM、SBP/SBP、安全性導(dǎo)入期判斷患者合格NoharaR,etal.CircJ.2013;77:1526-331224逆轉(zhuǎn)斑塊-頸動(dòng)脈JART延長研究背景：JART研究結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀強(qiáng)化JART延長研究結(jié)果：

常規(guī)劑量瑞舒伐他汀有效逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展NoharaR,etal.CircJ.2012;76(1):221-9NoharaR,etal.CircJ.2013;77:1526-33瑞舒伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀的平均日治療劑量=7.9mgJART延長研究結(jié)果：

常規(guī)劑量瑞舒伐他汀有效逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬ARTMAP研究：研究設(shè)計(jì)主要指標(biāo)：斑塊總體積（TAV）變化百分比次要指標(biāo)：TAV變化、PAV變化、最嚴(yán)重的10mm節(jié)段斑塊總體積（TAV）變化10mg瑞舒伐他汀(n=128

例進(jìn)行IVUS分析)n=355例

18歲以上具有PCI臨床指征一支冠狀動(dòng)脈管腔狹窄20%-50%及損傷長度大于10mm

以往4周無他汀治療對基線膽固醇水平無特殊要求隨訪:周:基線指標(biāo)脂質(zhì)耐受性IVUS

QCA

耐受性脂質(zhì)耐受性

12034412526合格評估IVUS

QCA

脂質(zhì)20mg阿托伐他汀(n=143例進(jìn)行IVUS分析)2012ElsevierInc.Allrightsreserved.(AmJCardiol2012)；doi:10.1016/j.amjcard.2012.01.399逆轉(zhuǎn)斑塊-冠狀動(dòng)脈ARTMAP研究：研究設(shè)計(jì)主要指標(biāo)：斑塊總體積（TAV）變化16LeeCW,etal.AmJCardiol.2012Jun15;109(12):1700-4斑塊體積百分比（PAV）斑塊總體積（TAV）病變最嚴(yán)重10mm節(jié)段斑塊體積P=0.001P=0.359P<0.001P<0.001P<0.001P<0.001ARTMAP研究：

瑞舒伐他汀10mg治療6個(gè)月可真正逆轉(zhuǎn)斑塊進(jìn)展LeeCW,etal.AmJCardiol.2017瑞舒伐他汀20mg早期干預(yù)

可改善急性卒中患者顱內(nèi)動(dòng)脈硬化瑞舒伐他汀20mg/d（n=15）急性卒中患者顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化結(jié)果：瑞舒伐他汀20mg/d早期干預(yù)可顯著改善癥狀性顱內(nèi)粥樣硬化斑塊，使顱內(nèi)粥樣硬化斑塊負(fù)擔(dān)和活化均減退，與治療前相比，作為斑塊負(fù)擔(dān)標(biāo)志的管壁面積在治療后顯著減少（5.74±2.63mm2vs.4.64±2.58mm2;P=0.027）；作為斑塊活化標(biāo)志物的管壁內(nèi)面積增強(qiáng)亦在治療后顯著減少(P=0.013)。隨訪期間無患者終止他汀治療。在治療前和治療后3-6個(gè)月使用高分辨MRI評估他汀對癥狀性顱內(nèi)斑塊的影響逆轉(zhuǎn)斑塊-顱內(nèi)動(dòng)脈瑞舒伐他汀20mg早期干預(yù)

可改善急性卒中患者顱內(nèi)動(dòng)脈硬化瑞18JUPITER研究：

有效減少主要終點(diǎn)事件的發(fā)生*以Altman和Anderson的方法為基礎(chǔ)外推的數(shù)據(jù)一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的多中心研究，共26個(gè)國家的1315個(gè)中心參加，入選17,802名患者，分析瑞舒伐他汀20mg長期治療是否能降低心臟事件、卒中和其他主要心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。

最終獲益JUPITER研究：

有效減少主要終點(diǎn)事件的發(fā)生*以AltJUPITER卒中亞組：

瑞舒伐他汀20mg可預(yù)防多種類型卒中EverettBM,etal.

Circulation.2010;121:143-150.JUPITER卒中亞組：

瑞舒伐他汀20mg可預(yù)防多種類型卒JUPITER卒中亞組：

瑞舒伐他汀降LDL-C<70mg/dL或≥50%可有更多心血管獲益RidkerPM,etal.Lancet2009;373:1175-82rate:：血管事件發(fā)生率JUPITER卒中亞組：

瑞舒伐他汀降LDL-C<70mg一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的多中心研究，共25個(gè)國家的280個(gè)醫(yī)學(xué)中心參加，入選2776名50-80歲行持續(xù)性血液透析患者，觀察主要心血管事件（非致死性心梗、非致死性中風(fēng)或心源性死亡）發(fā)生的時(shí)間、全因死亡、獨(dú)立的心臟和血管事件，其中糖尿病患者有731名。AURORA研究：瑞舒伐他汀可顯著降低糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)HoldaasH,etal.JAmSocNephrol.2011Jul;22(7):1335-41.一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的多中心研究，共25個(gè)國家的28022歐美人群亞洲人群ROMA1ROMA22Korean-30d3Korean-12m4Primitivestudy5ZhengzhongWang,etal6YuanGao,etal7瑞舒伐他汀40mgvs.安慰劑瑞舒伐他汀40mgvs.阿托伐他汀80mg瑞舒伐他汀40mgvs.安慰劑瑞舒伐他汀40mgvs.安慰劑瑞舒伐他汀20mgvs.瑞舒伐他汀2.5mg瑞舒伐他汀20mgvs.安慰劑瑞舒伐他汀20mg+10mgVs.阿托伐他汀80mg+40mgP=0.003P=0.003P=0.001P=0.035P=0.002P=0.037P<0.01P=0.017P=0.0181.SardellaG,etal.CatheterCardiovascInterv.2013Jan1;81(1):E3-432.SardellaG,etal.IntJCardiol.2013Oct9;168(4):3715-203.YunKH,etal.IntJCardiol.2009Nov12;137(3):246-514.YunKH,etal.IntJCardiol.2011Jan7;146(1):68-725.TakanoH,etal.AmJCardiol.2013Jun15;111(12):1688-936.ZWang,etal.JournalofCardiovascularPharmacologyandTherapeutics201318(4):327-337.高遠(yuǎn),等.中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào).2013,42(3):235-239PCI圍手術(shù)期瑞舒伐他汀強(qiáng)化治療研究匯總急性冠脈綜合征歐美人群亞洲人群ROMA1ROMA22Korean-30d23中國單中心、前瞻性、隨機(jī)對照研究主要目的：評估不同負(fù)荷劑量的瑞舒伐他汀與阿托伐他汀治療對非ST段抬高ACS患者PCI圍手術(shù)期應(yīng)用的效果終點(diǎn)：6個(gè)月隨訪天數(shù):RPCI術(shù)前12h瑞舒伐他汀20mg+PCI術(shù)前2h瑞舒伐他汀10mg+PCI術(shù)后瑞舒伐他汀10mg/d(N=94)PCI術(shù)前12h阿托伐他汀80mg+PCI術(shù)前2h阿托伐他汀40mg+PCI術(shù)后阿托伐他汀40mg/d(N=94)PCI24hCKMB、cTNI、hs-CRP、IL-1、IL-6、TNF-aCKMB、cTNI、hs-CRP、IL-1、IL-6、TNF-a心臟不良事件研究納入了203例患者：非ST段抬高的ACS患者之前未接受過他汀治療高遠(yuǎn),等.中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào).2013,42(3):235-2393個(gè)月心臟不良事件心臟不良事件定義為：心臟性死亡、再發(fā)心肌梗死、靶血管血運(yùn)重建（PCI或外科CABG治療）頭對頭急性冠脈綜合征患者應(yīng)用負(fù)荷劑量

的瑞舒伐他汀與阿托伐他汀的效果對比急性冠脈綜合征中國單中心、前瞻性、隨機(jī)對照研究終點(diǎn)：隨訪天數(shù):RPCI術(shù)前24主要結(jié)果主要終點(diǎn)結(jié)果：瑞舒伐他汀組與阿托伐他汀組相比，圍PCI術(shù)期心肌損傷的發(fā)生率更低。P=0.023P=0.009高遠(yuǎn),等.中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào).2013,42(3):235-239急性冠脈綜合征主要結(jié)果主要終點(diǎn)結(jié)果：瑞舒伐他汀組與阿托伐他汀組相比，圍PC25主要結(jié)果主要終點(diǎn)結(jié)果：瑞舒伐他汀組與阿托伐他汀組相比，術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月患者的心臟不良事件發(fā)生率更低，主要表現(xiàn)為減少再發(fā)心肌梗死的發(fā)生率。瑞舒伐他汀組(n=94)阿托伐他汀組(n=94)P值3個(gè)月

死亡001.00

MI1.06%(1)7.45%(7)0.030

靶血管血運(yùn)重建1.06%(1)3.19%(3)0.613

MACE2.13%(2)10.64%(10)0.0176個(gè)月

死亡001.00

MI2.13%(2)10.64%(10)0.017

靶血管血運(yùn)重建3.19%(3)5.32%(5)0.470

MACE5.32%(5)15.96%(15)0.018高遠(yuǎn),等.中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào).2013,42(3):235-239急性冠脈綜合征主要結(jié)果主要終點(diǎn)結(jié)果：瑞舒伐他汀組與阿托伐他汀組相比，術(shù)后326內(nèi)容提要一、指南&專家共識進(jìn)展二、療效

1.降LDL-C療效

2.逆轉(zhuǎn)斑塊、最終獲益

3.PCI圍手術(shù)期應(yīng)用三、安全性

1.聯(lián)合用藥安全性

2.肝臟安全性

3.肌肉安全性

4.腎臟安全性

5.對血糖的影響四、不良反應(yīng)處理方法內(nèi)容提要一、指南&專家共識進(jìn)展從藥代動(dòng)力學(xué)看藥品安全性問題產(chǎn)品名稱說明書聯(lián)合用藥安全性肝臟安全性腎臟安全性阿托伐他汀代謝：由細(xì)胞色素P4503A4代謝成鄰位和對位羥基衍生物及其它氧化物清除：主要經(jīng)肝臟和/或肝外代謝后經(jīng)膽汁清除；肝功能不全患者：慢性酒精性肝病患者中阿托伐他汀及其活性產(chǎn)物的血漿濃度顯著升高（Cmax約16倍，AUC約11倍）腎功能不全患者：腎臟疾病對阿托伐他汀及其活性代謝產(chǎn)物的血漿濃度及降脂效果無任何影響瑞舒伐他汀代謝：發(fā)生有限代謝（約10%），瑞舒伐他汀是細(xì)胞色素P450代謝的弱底物，參與代謝的主要同工酶是CYP2C9代謝：發(fā)生有限代謝（約10%）排泄：10%通過尿液排出，尿中約5%為原形特殊人群-腎功能不全：嚴(yán)重腎功能損害（肌酐清除率<30ml/min）患者的血藥濃度增加3倍，血液透析患者穩(wěn)態(tài)學(xué)藥濃度比健康志愿者高約50%從藥代動(dòng)力學(xué)看藥品安全性問題產(chǎn)品名稱說明書聯(lián)合用藥安全性肝臟CYP3A4是他汀藥物相互作用的最重要原因，

造成肌肉、腎臟、肝臟不良反應(yīng)顯著增加1.R?tzBravoAE,etal.DrugSaf.2005;28(3):263-752.CzirakyMJ,etal.AmJCardiol.2006;97(8A):61C-68C65%他汀相關(guān)的藥物相互作用歸咎于與CYP4503A4抑制劑合用95%CIP值肌痛藥物相關(guān)腎臟不良事件藥物相關(guān)肝臟不良事件一項(xiàng)回顧性觀察研究2：他汀+CYP4503A4抑制劑vs.他汀(n=473,343)2.08-17.380.0011.62-3.230.0001.35-2.010.001相對風(fēng)險(xiǎn)

安全性-聯(lián)合用藥CYP3A4是他汀藥物相互作用的最重要原因，

造成肌肉、腎與其他通過CYP3A4代謝的他汀類藥物相比，瑞舒伐他汀與臨床常用藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)很少發(fā)生藥物間相互作用1.BallantyneCetal.ArchInternMed2003;163:553–5642.CorsiniA.CardiovascDrugsTher2003;17:257–277代謝途徑獨(dú)特，確保極少發(fā)生藥物間相互作用與其他通過CYP3A4代謝的他汀類藥物相比，瑞舒伐他汀與臨床302014年《他汀類藥物安全性評價(jià)專家共識》中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院

趙水平中國是乙肝大國，肝臟安全性不容忽視與歐美國家不同，我國約有2千萬人患有慢性乙型肝炎，在這些人群中他汀的肝臟安全性值得臨床醫(yī)生關(guān)注。鑒于醫(yī)學(xué)法律問題，除非市售他汀處方說明書做出更改，否則目前不建議停止監(jiān)測肝功能。

安全性-肝臟2014年《他汀類藥物安全性評價(jià)專家共識》中國是乙肝大國，肝31肝酶增高發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與他汀劑量關(guān)系對55項(xiàng)雙臂的與安慰劑對比的研究和80項(xiàng)雙臂或多個(gè)活性對照組的研究，共246,955例患者進(jìn)行分析，評估不同他汀在安慰劑對照或活性對照中的危害。NaciH,etal.CircCardiovascQualOutcomes.2013Jul1;6(4):390-9≤5mg>5-≤10mg>10-≤20mg>20mg肝酶增高發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與他汀劑量關(guān)系對55項(xiàng)雙臂的與32瑞舒伐他汀最大治療劑量，不增加

肝酶增高的患者比例肝轉(zhuǎn)氨酶>3×ULN患者比例（%）阿托伐他汀80mg/d（N=1538）安慰劑（N=1548）肝轉(zhuǎn)氨酶>3×ULN患者比例（%）阿托伐他汀80mg/d（N=2365）安慰劑（N=2366）ALT>3×ULN患者比例（%）瑞舒伐他汀20mg/d（N=8901）安慰劑（N=8901）MIRACL研究1SPARCL研究2JUPITER研究3P<0.001P<0.001P=0.341.SchwartzGG,etal.JAMA.2001Apr4;285(13):1711-8.2.

AmarencoP,etal.NEnglJMed2006;355:549-59.3.RidkerPM,etal.NEnglJMed.2008Nov20;359(21):2195-207瑞舒伐他汀最大治療劑量，不增加

肝酶增高的患者比例肝轉(zhuǎn)氨酶>33肌痛：出現(xiàn)不伴CK（肌酸激酶）升高的肌肉疼痛表現(xiàn)為肌肉疼痛；肌肉酸軟；肌肉僵直；肌肉壓痛；運(yùn)動(dòng)時(shí)或運(yùn)動(dòng)不久后肌肉痙攣（非夜間痙攣）。肌炎：伴CK升高的肌肉疼痛。（1）輕度：大于3×ULN

（2）中度：大于或等于10×ULN

（3）重度：大于或等于50×ULN臨床橫紋肌溶解：肌壞死伴肌紅蛋白尿或急性腎衰竭（血清肌酸酐升高≥0.5mg/dl）。他汀類藥物相關(guān)肌肉不良事件的種類

安全性-肌肉他汀類藥物相關(guān)肌肉不良事件的種類安全性-肌肉高齡患者（尤其大于80歲），女性多見；體型瘦小、虛弱者；多系統(tǒng)疾?。ㄈ缏阅I功能不全尤以糖尿病性腎功能不全多見）；特殊狀態(tài)：感染、創(chuàng)傷、圍手術(shù)期、強(qiáng)體力勞動(dòng)；

多種藥物合用或飲食（如酗酒）：他汀多數(shù)經(jīng)過肝臟細(xì)胞色素CYP450酶系代謝，能抑制CYP3A4酶活性的藥物理論上可阻礙他汀代謝，提高他汀的血藥濃度，增加肌病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這些藥物主要包括奈法唑酮、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、吡咯類抗真菌藥、環(huán)孢素、維拉帕米、胺碘酮、蛋白酶抑制劑等及大量西柚汁（＞1.14L/d）；他汀用量：大劑量他汀較小劑量他汀導(dǎo)致CK嚴(yán)重升高（大于10倍ULN）的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加；

特殊人群：甲狀腺功能減退者、曾有CK升高史、既往降脂治療有肌痛史或肌肉癥狀家族史以及治療過程中出現(xiàn)無法解釋的肌肉痙攣等；遺傳因素：有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1（OATP1B1）因單核苷酸多態(tài)性引發(fā)功能缺陷，可導(dǎo)致他汀藥效和毒副作用存在個(gè)體差異，已明確為重要遺傳影響因素。他汀相關(guān)肌病的易患因素：他汀相關(guān)肌病的易患因素：

他汀主要均經(jīng)過肝臟細(xì)胞色素

(CYP)P-450酶系代謝，能抑制CYP3A4酶活性的藥物理論上可阻礙他汀代謝，提高他汀的血藥濃度，增加肌病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

接受他汀治療的患者出現(xiàn)肌炎及嚴(yán)重的橫紋肌溶解是罕見的，且往往發(fā)生于合并多種疾病和（或）聯(lián)合使用多種藥物的患者。因此，選擇藥物相互作用相對較小的他汀，可能降低肌病風(fēng)險(xiǎn)。

2014年《他汀類藥物安全性評價(jià)專家共識》中華心血管病雜志

趙水平

安全性-肌肉他汀主要均經(jīng)過肝臟細(xì)胞色素(CYP)P-450酶系36

美國FDA及新藥申請局的數(shù)據(jù)表明，現(xiàn)有他汀類藥物均無明顯的腎毒性他汀所引起的尿蛋白應(yīng)是一種類效應(yīng)。有報(bào)道提及瑞舒伐他汀應(yīng)用伴隨蛋白尿增加，但經(jīng)多項(xiàng)研究反復(fù)證實(shí)，此種蛋白尿?yàn)橐贿^性，延長服用者蛋白尿可消失，即使是大劑量、長時(shí)期服用瑞舒伐他汀，也不會對腎功能造成損害!

Cochrane薈萃分析表明，他汀對CKD患者的腎功能無不良影響，他汀在CKD人群中使用是安全的，且不同種類他汀在對CKD患者腎功能的影響方面無差異!2014年《他汀類藥物安全性評價(jià)專家共識》中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院

趙水平

安全性-腎臟美國FDA及新藥申請局的數(shù)據(jù)表明，現(xiàn)有他汀類藥物均無明顯37檢測到的不良事件，數(shù)量（發(fā)生率）任何嚴(yán)重不良事件肌無力/僵硬/疼痛肌病橫紋肌溶解

癌癥胃腸病腎病變出血肝病JUPITER研究：瑞舒伐他汀長期強(qiáng)化治療不影響患者腎功能JAmCollCardiol2010;55:1266–73在JUPITER試驗(yàn)基礎(chǔ)上進(jìn)行的二級分析：比較中度慢性腎病患者（N=3267）和基線eGFR≥60ml/min/1.73m2（

N=14528）患者的心血管和終點(diǎn)結(jié)果。平均隨訪時(shí)間1.9年（最長達(dá)5年）。檢測到的不良事件，數(shù)量（發(fā)生率）JUPITER研究：瑞舒伐他38中國學(xué)者進(jìn)行的Meta分析：

瑞舒伐他汀與阿托伐他汀對GFR的影響相似WUYetal.CircJ.2012Apr25;76(5):1259-66對照組更好瑞舒伐他汀組更好瑞舒伐他汀組VS對照組（安慰劑，無他汀，或常規(guī)治療）瑞舒伐他汀組（治療組）VS阿托伐他汀組（對照組）一項(xiàng)比較瑞舒伐他汀和阿托伐他汀對腎功能影響的薈萃分析，入組了16項(xiàng)研究的24278例患者，其中包括瑞舒伐他汀與安慰劑比較、瑞舒伐他汀與阿托伐他汀比較、以及阿托伐他汀與安慰劑比較研究。中國學(xué)者進(jìn)行的Meta分析：

瑞舒伐他汀與阿托伐他汀對GFR39意大利學(xué)者進(jìn)行的薈萃分析：

瑞舒伐他汀對腎臟影響與阿托伐他汀相似*一項(xiàng)薈萃分析納入23項(xiàng)關(guān)于阿托伐他汀或瑞舒伐他汀的隨機(jī)試驗(yàn)，共入組29,147例患者，平均隨訪52.56周，評估其對GFR和新發(fā)蛋白尿的影響。SavareseG,etal.IntJCardiol2012May25常用劑量的瑞舒伐他汀與阿托伐他汀具有相似的腎臟保護(hù)作用

經(jīng)瑞舒伐他汀治療后的新發(fā)蛋白尿風(fēng)險(xiǎn)與阿托伐他汀相似*ARIES(2006)DISCOVERY(2004)IRIS(2007)MERCURY(2005)R20mgvs.A10mgR20mgvs.A20mgPATROL(2011)SOLAR(2007)總體(P=0.473)0.0066611501.60(0.74,3.47)6.10(0.25,150.19)5.06(0.24,105.64)0.33(0.01,8.00)4.02(0.45,36.13)0.33(0.01,8.28)0.20(0.01,4.14)1.51(0.83,2.74)58.711.662.798.555.598.3814.12100.00OR(95%CI)權(quán)重%研究阿托伐他汀更好瑞舒伐他汀更好意大利學(xué)者進(jìn)行的薈萃分析：

瑞舒伐他汀對腎臟影響與阿托伐他汀40他汀致新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加是他汀的類效應(yīng)；他汀類藥物增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn)主要局限于糖尿病高危人群中【即至少有一項(xiàng)糖尿病危險(xiǎn)因素的患者，如空腹血糖受損、BMI>30、代謝綜合征或HbA1C（糖化血紅蛋白）>6%（42mmol/mol）】。患者基線年齡與新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加強(qiáng)相關(guān)；他汀與糖尿病的關(guān)系受他汀類藥物劑量和效能的影響，強(qiáng)化他汀治療組較中等劑量治療組糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加12%。對血糖的影響2014年《他汀類藥物安全性評價(jià)專家共識》中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院

趙水平他汀致新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加是他汀的類效應(yīng)；對血糖的影響2014412010年薈萃分析結(jié)果顯示：他汀9%增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)Lancet.

2010;375(9716):735-42平均隨訪4年中，新發(fā)糖尿病發(fā)生率2010年薈萃分析結(jié)果顯示：他汀9%增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)Lan42PreissD,etal.JAMA2011;305(24):2556-2564.大劑量他汀每治療1000例，增加2例新發(fā)糖尿病比值比(95%CI)大劑量他汀的糖尿病事件率更高0.51.02.0OR(95%CI)1.01(0.76-1.34)1.37(0.94-2.01)1.19(1.02-1.38)1.15(0.95-1.40)1.07(0.95-1.21)1.12(1.04-1.22)中劑量他汀99/1688(5.9)47/1736(2.7)358/3797(9.4)209/3724(5.6)587/5399(10.9)1300/16344(8.0)大劑量他汀101/1707(5.9)65/1768(3.7)418/3798(11.0)240/3737(6.4)625/5398(11.6)1449/16408(8.8)新發(fā)糖尿病PROVEIT-TIMI222004AtoZ2004TNT2005IDEAL2005SEARCH2010OR異質(zhì)性：I2=0%；P=0.60事件/總體，N(%)中劑量他汀的糖尿病事件率更高比值比(95%CI)大劑量他汀的糖尿病事件率更高0.51.02.0OR(95%CI)1.01(0.76-1.34)1.37(0.94-2.01)1.19(1.02-1.38)1.15(0.95-1.40)1.07(0.95-1.21)1.12(1.04-1.22)中劑量他汀99/1688(5.9)47/1736(2.7)358/3797(9.4)209/3724(5.6)587/5399(10.9)1300/16344(8.0)大劑量他汀101/1707(5.9)65/1768(3.7)418/3798(11.0)240/3737(6.4)625/5398(11.6)1449/16408(8.8)新發(fā)糖尿病PROVEIT-TIMI222004AtoZ2004TNT2005IDEAL2005SEARCH2010OR異質(zhì)性：I2=0%；P=0.60事件/總體，N(%)中劑量他汀的糖尿病事件率更高2011年薈萃分析：強(qiáng)化他汀治療引起新發(fā)糖尿病

風(fēng)險(xiǎn)升高(5項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)，n=32752)PreissD,etal.JAMA2011;3043Lancet2010;376(9753):1670–1681

5項(xiàng)強(qiáng)化vs.常規(guī)他汀隨機(jī)試驗(yàn)(PROVEIT,A-to-Z,TNT,IDEAL,SEARCH)強(qiáng)化vs.常規(guī)他汀治療(1年時(shí)LDL-C差值0.51mmol/L)：

冠脈死亡和非致死性心?！?3%(P<0.0001)

冠脈血運(yùn)重建↓19%(P<0.0001)

缺血性卒中↓16%(P=0.005)2010年最新薈萃分析顯示：

強(qiáng)化降低LDL-C帶來更多的臨床獲益Lancet2010;376(9753):1670–144每225例患者使用他汀4年1：1.Lancet.

2010;375(9716):735-42.2.Lancet.2010Feb27;375(9716):700-1.預(yù)防5.4例死亡或心梗發(fā)生1例新發(fā)糖尿病如果將他汀對預(yù)防卒中和冠脈血運(yùn)重建的作用也考慮進(jìn)去，他汀預(yù)防血管事件的獲益vs.他汀增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)2=9:1他汀對心血管事件的獲益遠(yuǎn)大于

其新增糖尿病風(fēng)險(xiǎn)新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)每225例患者使用他汀4年1：1.Lancet.

2010;45哪些糖尿病患者應(yīng)積極啟動(dòng)他汀治療

以降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)？心肌梗死急性冠脈綜合征穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛冠脈或其他血管重建手術(shù)短暫性腦缺血發(fā)作缺血性卒中外周動(dòng)脈粥樣硬化性疾病其他動(dòng)脈粥樣硬化性疾病，如頸動(dòng)脈斑塊影像學(xué)研究確認(rèn)動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)，如：冠狀動(dòng)脈或CT血管造影等糖尿病患者有ASCVD1,2無ASCVD

年齡超過40歲并有≥1項(xiàng)危險(xiǎn)因素3,4注：早發(fā)性心血管疾病家族史、高血壓、吸煙、血脂紊亂、蛋白尿LDL-C目標(biāo)3,4：<1.8mmo/L(70mg/dl)LDL-C目標(biāo)3,4：<2.6mmo/L(100mg/dl)1.JAmCollCardiol.2014;63(25PtB):2889-2934.2./patient-centered.3.DiabetesCare.2014;37Suppl1:S14-80.4.中華糖尿病雜志.2014,6(7):447-498.哪些糖尿病患者應(yīng)積極啟動(dòng)他汀治療

以降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)？心肌46內(nèi)容提要一、指南&專家共識進(jìn)展二、療效

1.降LDL-C療效

2.逆轉(zhuǎn)斑塊、最終獲益

3.PCI圍手術(shù)期應(yīng)用三、安全性

1.聯(lián)合用藥安全性

2.肝臟安全性

3.肌肉安全性

4.腎臟安全性

5.對血糖的影響四、不良反應(yīng)處理方法內(nèi)容提要一、指南&專家共識進(jìn)展藥物安全性問題不良反應(yīng)處理方法神經(jīng)系統(tǒng)異常（頭痛、頭暈）；胃腸道異常（便秘、惡心、腹痛）癥狀往往較輕，可逐漸自行緩解，大多能耐受，很少需停藥，若停藥，不良反應(yīng)均能消失。對骨骼肌的影響（肌痛、肌無力、肌?。┐蠖鄶?shù)病例是輕度的、無癥狀的和短暫的。若CK水平升高（<5×ULN），應(yīng)將藥物減量；若CK水平升高（>5×ULN），應(yīng)中止治療。對肝臟的影響（肝酶異常）大多數(shù)病例是輕度的、無癥狀的和短暫的，多發(fā)生在開始用藥的3個(gè)月之內(nèi)，在減少用藥劑量或停藥后可恢復(fù)至基礎(chǔ)水平。若血清轉(zhuǎn)氨酶輕度升高小于正常上限3倍（多數(shù)），此時(shí)不需減少劑量，但需要密切觀察轉(zhuǎn)氨酶的變化。嚴(yán)密監(jiān)測肝功能，并同時(shí)加用保肝藥物和輔酶Q10；若升高大于正常上限3倍以上，應(yīng)立即停藥，并加用保肝藥物治療。對腎臟的影響（蛋白尿）在少數(shù)患者中觀察到蛋白尿，且大多數(shù)病例，繼續(xù)治療后蛋白尿自動(dòng)減少或消失。對輕、重度腎功能損害的患者無需調(diào)整劑量，對重度腎功能損害的患者禁用本品。與其他他汀類降脂藥一樣，瑞舒伐他汀也存在以下不良反應(yīng)：藥物安全性問題不良反應(yīng)處理方法神經(jīng)系統(tǒng)異常（頭痛、頭暈）；胃謝謝您的聆聽！謝謝您的聆聽！49京新藥業(yè)市場部陳丹

新昌人民醫(yī)院心內(nèi)科主任陳愛民京新藥業(yè)市場部陳丹內(nèi)容提要一、指南&專家共識進(jìn)展二、療效

1.降LDL-C療效

2.逆轉(zhuǎn)斑塊、最終獲益

3.PCI圍手術(shù)期應(yīng)用三、安全性

1.聯(lián)合用藥安全性

2.肝臟安全性

3.肌肉安全性

4.腎臟安全性

5.對血糖的影響四、不良反應(yīng)處理方法內(nèi)容提要一、指南&專家共識進(jìn)展內(nèi)容提要一、指南&專家共識進(jìn)展二、療效

1.降LDL-C療效

2.逆轉(zhuǎn)斑塊、最終獲益

3.PCI圍手術(shù)期應(yīng)用三、安全性

1.聯(lián)合用藥安全性

2.肝臟安全性

3.肌肉安全性

4.腎臟安全性

5.對血糖的影響四、不良反應(yīng)處理方法內(nèi)容提要一、指南&專家共識進(jìn)展既往循證探索，始終聚焦于膽固醇NCEPATPI

啟動(dòng)藥物治療的最低閾值：LDL-C≥160mg/dL最低LDL-C目標(biāo)<130mg/dL19881989199119901992Framingham心臟研究,MRFIT,f非他汀類藥物臨床終點(diǎn)研究NCEPATPIII啟動(dòng)藥物治療的最低閾值：

LDL-C≥130mg/dL最低LDL-C目標(biāo)：<100mg/dL199819992001200020024S(1994)WOSCOPS(1995)CARE(1996)LIPID(1998)AFCAPS/TexCAPS(1998)MIRACL(2001)NKFKDOQI(2007)diabetes+CKD(1-4期)患者理想的LDL-C目標(biāo)：<70mg/dLAHA/ACC(2006)LDL-C<70mg/dL是“合理的”ADA2005DM+CVD患者理想的LDL-C目標(biāo)：<70mg/dLNCEPATPIII更新理想的LDL-C目標(biāo)：

<70mg/dL2003HPS(2002)PROSPER(2002)ALLHAT-LLT(2002)ASCOT-LLA(2003)HPSdiabetes(2003)CARDS(2004)20042005PROVEIT(2004)20072006TNT(2005)IDEAL(2005)NCEPATPII啟動(dòng)藥物治療的最低閾值：LDL-C≥130mg/dL最低LDL-C目標(biāo)：≤100mg/dL19931994199619951997Helsinki心臟研究,

影像學(xué)研究、薈萃分析1601501401301201101009080706050LDL既往循證探索，始終聚焦于膽固醇NCEPATPI19881.JClinLipidol.

2014Jan-Feb;8(1)29-602.StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.0023.patient-centered4.中華心血管病雜志，2014年8月，第42卷，第8期，633-636降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)和事件被指南一致推薦為治療的最終目標(biāo)ASCVD2014年CCEP血脂異常防治專家建議4中華心血管病雜志2014年8月第42卷第8期ChinJCardiol，August2014，Vol.42No.8·指南與共識·2014中國膽固醇教育計(jì)劃血脂異常防治專家建議2014年中國膽固醇教育計(jì)劃血脂異常防治建議專家組中華心血管病雜志編輯委員會血脂與動(dòng)脈粥樣硬化循證工作組中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會流行病學(xué)組2013IAS全球血脂異常診治建議12013ACC/AHA降低成人ASCVD風(fēng)險(xiǎn)膽固醇治療指南22014NLA血脂異常管理建議(草案)3直到2013年，ASCVD成為指南管理的新焦點(diǎn)1.JClinLipidol.

2014Jan-Fe3.

ASCVD高危人群中-高強(qiáng)度他汀LDL-C目標(biāo)值<100mg/dL2.糖尿病人群：糖尿病+ASCVD糖尿病+高血壓或其他危險(xiǎn)因素糖尿病中-高強(qiáng)度他汀LDL-C目標(biāo)值<70mg/dLLDL-C目標(biāo)值<70mg/dLLDL-C目標(biāo)值<100mg/dL1.確診ASCVD人群：急性冠脈綜合征心肌梗死的病史穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛冠狀動(dòng)脈血管重建術(shù)動(dòng)脈粥樣硬化源性的卒中或TIA或外周動(dòng)脈疾病中-高強(qiáng)度他汀LDL-C目標(biāo)值<70mg/dL疾病管理患者教育疾病管理患者教育疾病管理患者教育1.StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.0022DiabetesCareVolume2014;37Suppl1:S14-803.patient-centered識別治療管理識別治療管理識別治療管理高血壓+一項(xiàng)其他危險(xiǎn)因素慢性腎?。?或4期）聚焦ASCVD和ASCVD高危人群1.StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.0022.DiabetesCareVolume2014;37Suppl1:S14-803./patient-centered3.ASCVD高危人群中-高強(qiáng)度他汀2.糖尿病人群：糖尿病血脂異常的治療進(jìn)入了預(yù)防ASCVD的新時(shí)代降低膽固醇降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)血脂異常的治療進(jìn)入了預(yù)防ASCVD的新時(shí)代降低膽固醇降低內(nèi)容提要一、指南&專家共識進(jìn)展二、療效

1.降LDL-C療效

2.逆轉(zhuǎn)斑塊、最終獲益

3.PCI圍手術(shù)期應(yīng)用三、安全性

1.聯(lián)合用藥安全性

2.肝臟安全性

3.肌肉安全性

4.腎臟安全性

5.對血糖的影響四、不良反應(yīng)處理方法內(nèi)容提要一、指南&專家共識進(jìn)展StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.黑體加粗他汀或劑量是基于本指南入選RCTs評估的。這些RCTs均顯示出主要心血管事件的減少。斜體他汀或劑量是通過美國FDA批準(zhǔn)，但并未在入選評估的RCTs中驗(yàn)證。?僅來自一項(xiàng)RCT的證據(jù)：IDEAL研究中若無法耐受阿托伐他汀80mg劑量則遞減劑量?盡管RCTs評估的是辛伐他汀80mg劑量，但是因肌病(橫紋肌溶解癥)風(fēng)險(xiǎn)增加FDA并不推薦辛伐他汀初始80mg或遞增至80mg劑量 高強(qiáng)度他汀治療中強(qiáng)度他汀治療低強(qiáng)度他汀治療每日劑量平均約降低LDL-C≥50%每日劑量平均約降低LDL-C30%~<50%每日劑量平均約降低LDL-C<30%阿托伐他汀(40?)-80mg瑞舒伐他汀20(40)mg阿托伐他汀10(20)mg瑞舒伐他汀(5）-10mg辛伐他汀20–40mg?

普伐他汀40(80)mg洛伐他汀40mg氟伐他汀XL80mg氟伐他汀40mgbid匹伐他汀2–4mg辛伐他汀10mg普伐他汀10–20mg洛伐他汀20mg氟伐他汀20-40mg匹伐他汀1mg他汀強(qiáng)度定義

—2013年ACC/AHA指南、2014NLA建議、2014CCEP建議

強(qiáng)效降脂StoneNJ,etal.JACC.2013,d1.ReinerZ,etal.EurHeartJ.2011;32(14):1769-8182./drugs/drugsafety/ucm256581.htm.瑞舒伐他汀最大治療劑量

強(qiáng)效降低LDL-C>50%1.ReinerZ,etal.EurHeartJ.GaoF，etal.PLoSOne,2013,8:e47681組間比較：P<0.0001LDL-C達(dá)標(biāo)率（%）瑞舒伐他汀能幫助更多患者達(dá)到LDL-C目標(biāo)REALITY-CHINA調(diào)查了中國19個(gè)省市、84個(gè)中心的12,244例門診患者，評估其降LDL-C達(dá)標(biāo)率（基于ATPⅢ指南推薦的LDL-C目標(biāo)，反映現(xiàn)實(shí)中國門診的患者降脂現(xiàn)狀。GaoF，etal.PLoSOne,2013,860瑞舒伐他汀擁有堅(jiān)實(shí)的、全身性的斑塊證據(jù)動(dòng)脈粥樣硬化是全身性、系統(tǒng)性疾病顱內(nèi)動(dòng)脈

SookyungRyoo,etal.2014

Episteme研究SAMMPRIS

研究勁動(dòng)脈

METEOR研究

ORION研究

CHARON研究

REACH研究

JART研究

CHALLENGER研究

．．．．．．主動(dòng)脈弓

KanekoK,etal.2014冠狀動(dòng)脈

ASTEROID研究

COSMOS研究

SATURN研究

ARTMAP研究

YELLOW研究

CHALLENGER研究

．．．．．．2007年11月8日，由于METEOR研究的結(jié)論，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了瑞舒伐他汀延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展適應(yīng)癥瑞舒伐他汀擁有堅(jiān)實(shí)的、全身性的斑塊證據(jù)動(dòng)脈粥樣硬化是全身性、61瑞舒伐他汀已在36個(gè)國家及地區(qū)獲批

延緩動(dòng)脈粥樣硬化適應(yīng)癥（10個(gè)亞太地區(qū)市場）國家片劑批準(zhǔn)日期文萊達(dá)魯莎蘭國5、20mg2009.03.0310mg2009.10.13柬埔寨5、10、20、40mg2008.04.04香港5、10、20、40mg2008.08.27澳門5、10、20、40mg2009.10.07印度10、20mg2008.11.205mg2008.12.30韓國5、10、20mg2008.05.15馬來西亞5、10、20mg2008.02.28菲律賓5、10、20、40mg2007.07.04泰國5、10、20、40mg2007.12.12越南5、10、20、40mg2008.04.01瑞舒伐他汀已在36個(gè)國家及地區(qū)獲批

延緩動(dòng)脈粥樣硬化適應(yīng)癥（62JART延長研究背景：JART研究結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀強(qiáng)化降脂治療12個(gè)月較普伐他汀的常規(guī)治療更有效延緩IMT進(jìn)展目的：評估瑞舒伐他汀強(qiáng)化降脂治療24個(gè)月是否可逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度方法：主要終點(diǎn)—平均IMT自基線至24個(gè)月的變化高血脂癥患者：LDL-C≥140mg/dL；最大IMT≥1.1mm；≥20歲；排除在研究開始前1個(gè)月內(nèi)曾接受他汀治療的患者瑞舒伐他汀組

7.7mg平均日劑量目標(biāo)LDL-C：一級預(yù)防<80mg/dL二級預(yù)防<70mg/dL普伐他汀組

14.5mg平均日劑量目標(biāo)LDL-C：基于2007年日本動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會（JAS）指南隨機(jī)化研究停止瑞舒伐他汀組*目標(biāo)LDL-C：一級預(yù)防<80mg/dL二級預(yù)防<70mg/dL鍛煉和飲食治療0每個(gè)時(shí)間點(diǎn)評估：IMT、血脂、GSM、SBP/SBP、安全性導(dǎo)入期判斷患者合格NoharaR,etal.CircJ.2013;77:1526-331224逆轉(zhuǎn)斑塊-頸動(dòng)脈JART延長研究背景：JART研究結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀強(qiáng)化JART延長研究結(jié)果：

常規(guī)劑量瑞舒伐他汀有效逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展NoharaR,etal.CircJ.2012;76(1):221-9NoharaR,etal.CircJ.2013;77:1526-33瑞舒伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀的平均日治療劑量=7.9mgJART延長研究結(jié)果：

常規(guī)劑量瑞舒伐他汀有效逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬ARTMAP研究：研究設(shè)計(jì)主要指標(biāo)：斑塊總體積（TAV）變化百分比次要指標(biāo)：TAV變化、PAV變化、最嚴(yán)重的10mm節(jié)段斑塊總體積（TAV）變化10mg瑞舒伐他汀(n=128

例進(jìn)行IVUS分析)n=355例

18歲以上具有PCI臨床指征一支冠狀動(dòng)脈管腔狹窄20%-50%及損傷長度大于10mm

以往4周無他汀治療對基線膽固醇水平無特殊要求隨訪:周:基線指標(biāo)脂質(zhì)耐受性IVUS

QCA

耐受性脂質(zhì)耐受性

12034412526合格評估IVUS

QCA

脂質(zhì)20mg阿托伐他汀(n=143例進(jìn)行IVUS分析)2012ElsevierInc.Allrightsreserved.(AmJCardiol2012)；doi:10.1016/j.amjcard.2012.01.399逆轉(zhuǎn)斑塊-冠狀動(dòng)脈ARTMAP研究：研究設(shè)計(jì)主要指標(biāo)：斑塊總體積（TAV）變化65LeeCW,etal.AmJCardiol.2012Jun15;109(12):1700-4斑塊體積百分比（PAV）斑塊總體積（TAV）病變最嚴(yán)重10mm節(jié)段斑塊體積P=0.001P=0.359P<0.001P<0.001P<0.001P<0.001ARTMAP研究：

瑞舒伐他汀10mg治療6個(gè)月可真正逆轉(zhuǎn)斑塊進(jìn)展LeeCW,etal.AmJCardiol.2066瑞舒伐他汀20mg早期干預(yù)

可改善急性卒中患者顱內(nèi)動(dòng)脈硬化瑞舒伐他汀20mg/d（n=15）急性卒中患者顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化結(jié)果：瑞舒伐他汀20mg/d早期干預(yù)可顯著改善癥狀性顱內(nèi)粥樣硬化斑塊，使顱內(nèi)粥樣硬化斑塊負(fù)擔(dān)和活化均減退，與治療前相比，作為斑塊負(fù)擔(dān)標(biāo)志的管壁面積在治療后顯著減少（5.74±2.63mm2vs.4.64±2.58mm2;P=0.027）；作為斑塊活化標(biāo)志物的管壁內(nèi)面積增強(qiáng)亦在治療后顯著減少(P=0.013)。隨訪期間無患者終止他汀治療。在治療前和治療后3-6個(gè)月使用高分辨MRI評估他汀對癥狀性顱內(nèi)斑塊的影響逆轉(zhuǎn)斑塊-顱內(nèi)動(dòng)脈瑞舒伐他汀20mg早期干預(yù)

可改善急性卒中患者顱內(nèi)動(dòng)脈硬化瑞67JUPITER研究：

有效減少主要終點(diǎn)事件的發(fā)生*以Altman和Anderson的方法為基礎(chǔ)外推的數(shù)據(jù)一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的多中心研究，共26個(gè)國家的1315個(gè)中心參加，入選17,802名患者，分析瑞舒伐他汀20mg長期治療是否能降低心臟事件、卒中和其他主要心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。

最終獲益JUPITER研究：

有效減少主要終點(diǎn)事件的發(fā)生*以AltJUPITER卒中亞組：

瑞舒伐他汀20mg可預(yù)防多種類型卒中EverettBM,etal.

Circulation.2010;121:143-150.JUPITER卒中亞組：

瑞舒伐他汀20mg可預(yù)防多種類型卒JUPITER卒中亞組：

瑞舒伐他汀降LDL-C<70mg/dL或≥50%可有更多心血管獲益RidkerPM,etal.Lancet2009;373:1175-82rate:：血管事件發(fā)生率JUPITER卒中亞組：

瑞舒伐他汀降LDL-C<70mg一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的多中心研究，共25個(gè)國家的280個(gè)醫(yī)學(xué)中心參加，入選2776名50-80歲行持續(xù)性血液透析患者，觀察主要心血管事件（非致死性心梗、非致死性中風(fēng)或心源性死亡）發(fā)生的時(shí)間、全因死亡、獨(dú)立的心臟和血管事件，其中糖尿病患者有731名。AURORA研究：瑞舒伐他汀可顯著降低糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)HoldaasH,etal.JAmSocNephrol.2011Jul;22(7):1335-41.一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的多中心研究，共25個(gè)國家的28071歐美人群亞洲人群ROMA1ROMA22Korean-30d3Korean-12m4Primitivestudy5ZhengzhongWang,etal6YuanGao,etal7瑞舒伐他汀40mgvs.安慰劑瑞舒伐他汀40mgvs.阿托伐他汀80mg瑞舒伐他汀40mgvs.安慰劑瑞舒伐他汀40mgvs.安慰劑瑞舒伐他汀20mgvs.瑞舒伐他汀2.5mg瑞舒伐他汀20mgvs.安慰劑瑞舒伐他汀20mg+10mgVs.阿托伐他汀80mg+40mgP=0.003P=0.003P=0.001P=0.035P=0.002P=0.037P<0.01P=0.017P=0.0181.SardellaG,etal.CatheterCardiovascInterv.2013Jan1;81(1):E3-432.SardellaG,etal.IntJCardiol.2013Oct9;168(4):3715-203.YunKH,etal.IntJCardiol.2009Nov12;137(3):246-514.YunKH,etal.IntJCardiol.2011Jan7;146(1):68-725.TakanoH,etal.AmJCardiol.2013Jun15;111(12):1688-936.ZWang,etal.JournalofCardiovascularPharmacologyandTherapeutics201318(4):327-337.高遠(yuǎn),等.中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào).2013,42(3):235-239PCI圍手術(shù)期瑞舒伐他汀強(qiáng)化治療研究匯總急性冠脈綜合征歐美人群亞洲人群ROMA1ROMA22Korean-30d72中國單中心、前瞻性、隨機(jī)對照研究主要目的：評估不同負(fù)荷劑量的瑞舒伐他汀與阿托伐他汀治療對非ST段抬高ACS患者PCI圍手術(shù)期應(yīng)用的效果終點(diǎn)：6個(gè)月隨訪天數(shù):RPCI術(shù)前12h瑞舒伐他汀20mg+PCI術(shù)前2h瑞舒伐他汀10mg+PCI術(shù)后瑞舒伐他汀10mg/d(N=94)PCI術(shù)前12h阿托伐他汀80mg+PCI術(shù)前2h阿托伐他汀40mg+PCI術(shù)后阿托伐他汀40mg/d(N=94)PCI24hCKMB、cTNI、hs-CRP、IL-1、IL-6、TNF-aCKMB、cTNI、hs-CRP、IL-1、IL-6、TNF-a心臟不良事件研究納入了203例患者：非ST段抬高的ACS患者之前未接受過他汀治療高遠(yuǎn),等.中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào).2013,42(3):235-2393個(gè)月心臟不良事件心臟不良事件定義為：心臟性死亡、再發(fā)心肌梗死、靶血管血運(yùn)重建（PCI或外科CABG治療）頭對頭急性冠脈綜合征患者應(yīng)用負(fù)荷劑量

的瑞舒伐他汀與阿托伐他汀的效果對比急性冠脈綜合征中國單中心、前瞻性、隨機(jī)對照研究終點(diǎn)：隨訪天數(shù):RPCI術(shù)前73主要結(jié)果主要終點(diǎn)結(jié)果：瑞舒伐他汀組與阿托伐他汀組相比，圍PCI術(shù)期心肌損傷的發(fā)生率更低。P=0.023P=0.009高遠(yuǎn),等.中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào).2013,42(3):235-239急性冠脈綜合征主要結(jié)果主要終點(diǎn)結(jié)果：瑞舒伐他汀組與阿托伐他汀組相比，圍PC74主要結(jié)果主要終點(diǎn)結(jié)果：瑞舒伐他汀組與阿托伐他汀組相比，術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月患者的心臟不良事件發(fā)生率更低，主要表現(xiàn)為減少再發(fā)心肌梗死的發(fā)生率。瑞舒伐他汀組(n=94)阿托伐他汀組(n=94)P值3個(gè)月