1可定李筱筱他汀類藥物的肌肉不良反應(yīng)1可定李筱筱他汀類藥物的肌肉不良反應(yīng)提綱他汀類藥物誘發(fā)肌肉毒性的機(jī)制2他汀誘發(fā)肌病的臨床處置和對(duì)策4他汀類藥物的肌肉毒性的定義和發(fā)生率31親水性他汀更好的安全性以及CORONA研究、流行病學(xué)數(shù)據(jù)33他汀相關(guān)肌病發(fā)生的危險(xiǎn)因素、高危人群35提綱他汀類藥物誘發(fā)肌肉毒性的機(jī)制2他汀誘發(fā)肌病的臨床處置和對(duì)背景他汀類藥物最嚴(yán)重的不良反應(yīng)----肌病表現(xiàn)為肌痛或肌無力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限的10倍以上，也可有發(fā)熱和全身不適的癥狀，并可測(cè)得增高的血清他汀類藥物濃度發(fā)生率肌肉癥狀2-5%,橫紋肌溶解<1/百萬(1)且與劑量相關(guān);臨床常用的他汀發(fā)生嚴(yán)重肌病的比例相當(dāng)危害肌病未能及時(shí)被發(fā)現(xiàn)，仍舊繼續(xù)用藥，則可能導(dǎo)致橫紋肌溶解和急性腎功能衰竭FDA數(shù)據(jù)背景他汀類藥物最嚴(yán)重的不良反應(yīng)----肌病表現(xiàn)為肌痛或肌無力肌肉癥狀的定義5.PasternakRetal.Circulation2002;106:1024–28.UcarMetal.DrugSaf2000;22:441–57疾病定義（5）發(fā)生率肌病肌肉的任何疾病21個(gè)臨床試驗(yàn)薈萃顯示，肌病比率5/10萬人/年.大劑量他汀治療研究中10.5%的患者報(bào)告肌肉癥狀，高于臨床對(duì)照試驗(yàn)中觀察到的1-5%,(1)肌痛肌肉疼痛或疲軟不伴CK升高門診患者發(fā)生率為7%(2)，是停藥的主要原因(3)肌炎有肌肉癥狀伴CK升高,無肌酐升高。發(fā)生率為0.1%－0.5%(4)肌溶解有肌肉癥狀伴CK顯著升高

(以超過正常值上限10倍以上，并伴肌酐升高為典型)21個(gè)臨床試驗(yàn)薈萃顯示，橫紋肌溶解1.6/10萬人/年.他汀類藥物致死性橫紋肌溶解癥的發(fā)生率為<1/100萬處方.BruckertEetal.CardiovascDrugsTher.2005;19(6):403-14.UcarMetal.DrugSaf.2000;22:441-57.CorsiniA.CardiovascDrugsTher.2003;17:265-85.BruckertEetal.JClinEpidemiol.1999;52:589-94.肌肉癥狀的定義疾病定義（5）發(fā)生率肌病肌肉的任何疾病21個(gè)臨

他汀類藥物誘發(fā)肌病的發(fā)生率他汀類藥物誘發(fā)肌病的發(fā)生率TrialParticipantswithDisorder(n)ElevatedCK‖Participants(N)Rhabdomyolysis?Myopathy?MinorMuscle

Pain§Single

Measure2ConsecutiveMesuresStudy*RxPIStatinDuration(yr)RxPIRxPIRxPIRxPIRxPIHPS1026910267S5.353495033303359----EXCEL65821663L0.90050512125177--ASCOT51685137A3.310LIPID45124502P6.100810------AFCAPS/TexCAPS33043301L5.212119--212100WOSCOPS33023293P4.9002019778331--PROSPER28912913P3.2003632--00--4S22212223S5.41011871646100CARE20812078P5.00004--127--MIRACL15381548A0.300--------LIPS844833F3.900----03--GREACE800800A3.000--------PMSG530532P0.50023--00--ACAPS460459L3.000--------REGRESS450434P2.00010--00--FLARE409425F0.80073--00---KAPS224223P3.0--00------LRT203201L0.5------30--MAAS193188S4.000--------Rieggeretal187178F2.500----01--LCAS157164F0.900----12--AlltrialsIncidenceper100,000person-yrs4.42.8979251504960836000Treatedminusplacebo,per100,000person-yrs

(95%CI)1.6(-2.4~5.5)5

(-17~27)190

(-38~410)23

(-4~50)0Participantsin21randomizedtrialswhodevelopedmuscledisorders,elevatedcreatinekinase(CK）LawM,RudnickaAR.AmJCardiol.2006;97(8A):52C-60C.他汀類藥物誘發(fā)肌病的發(fā)生率他汀類藥物誘發(fā)肌病的發(fā)生率Tri他汀類藥物的肌毒性的特點(diǎn)1.在極少的情況下，肌病會(huì)導(dǎo)致橫紋肌溶解，并可能危及生命。2.他汀類藥物引起肌肉毒性不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性很低，但這種危險(xiǎn)在某些高危人群會(huì)增加.3.高危人群常存在合并用藥的情況，這使得他汀類藥物和其他藥物間發(fā)生相互作用的危險(xiǎn)增加。3.他汀劑量與肌病的發(fā)生相關(guān)。2005年法國(guó)Bruckert等對(duì)7924例高脂血癥患者使用高劑量他汀類藥物治療后出現(xiàn)肌肉癥狀及危險(xiǎn)因素進(jìn)行觀察研究（PRIMO研究）：發(fā)生率由高到低依次為辛伐他?。?8.2%）>阿托伐他汀（14.9%）>普伐他?。?0.9%）>氟伐他?。?.1%）。(1)(1)BruckertEetal.CardiovascDrugsTher.2005;19(6):403-14他汀類藥物的肌毒性的特點(diǎn)1.在極少的情況下，肌病會(huì)導(dǎo)致橫紋肌他汀類藥物誘發(fā)肌病的機(jī)制他汀誘發(fā)肌病的機(jī)制他汀類藥物抑制HMGCoA還原酶CoQ10合成減少，肌細(xì)胞能量代謝異常膽固醇合成減少，導(dǎo)致肌細(xì)胞膜功能異常影響了與細(xì)胞分裂增值相關(guān)的物質(zhì)的合成他汀類藥物誘發(fā)肌病的機(jī)制他汀誘發(fā)肌病的機(jī)制他汀誘發(fā)肌病的機(jī)制HMG-CoA膽固醇↓LDL-C泛醌(輔酶Q)↓肌細(xì)胞復(fù)制肝臟效應(yīng)肌肉效應(yīng)甲羥戊酸他汀類異戊烯腺嘌呤HMG-CoA還原酶多萜醇肌細(xì)胞膜功能異常肌細(xì)胞能量代謝異常Myopathyisaclasseffectofstatins,associatedwithstatinDoseandBloodLevel,butNOTwiththedegreeofreductionofLDL-C--byNLSSchachterM.FundamClinPharmacol.2005;19(1):117-25.EvansM,ReesA.DrugSaf.2002;25(9):649-63.他汀誘發(fā)肌病的機(jī)制HMG-CoA膽固醇↓LDL-C泛醌↓他汀類藥物的肌肉不良反應(yīng)課件他汀類對(duì)骨骼肌的選擇性研究顯示：

親水性他汀對(duì)骨骼肌影響較小McTaggartFetal.AmJCardiol.2001;87(Suppl):28B-32B.培養(yǎng)的人骨骼肌細(xì)胞中不同他汀類藥物對(duì)膽固醇合成的抑制作用比較抑制（%）濃度（nM）0.11101001000104105

100806040200西立伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀他汀類對(duì)骨骼肌的選擇性研究顯示：

親水性他汀對(duì)骨骼肌影響較小他汀類藥物的肌肉不良反應(yīng)課件他汀類藥物的肌肉不良反應(yīng)課件他汀類藥物的肌肉不良反應(yīng)課件2022/12/11患者數(shù)量(n=5011)慢性缺血性收縮性心力衰竭，給予最優(yōu)化的心衰治療方案（利尿劑、ACEI、ARB、β受體阻滯劑）射血分?jǐn)?shù)≤0.40(紐約心功能分級(jí)III/IV級(jí))

或≤0.35(紐約心功能分級(jí)II級(jí))年齡≥60歲瑞舒伐他汀10mg(n=2514)安慰劑(n=2497)研究終點(diǎn):發(fā)生心源性死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中的時(shí)間總體死亡率訪視:周數(shù):1–到–22–4到–230465–213個(gè)月最終~3年一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的研究，將瑞舒伐他汀用于慢性收縮性心力衰竭的患者CORONA

研究設(shè)計(jì)符合入選條件開始給予最優(yōu)化的心力衰竭治療方案隨訪時(shí)間中位數(shù)為2.7年安慰劑導(dǎo)入KjekshusJetal.EurJHeartFail2005;7:1059-10692022/12/10患者數(shù)量(n=5011)瑞舒伐他汀2022/12/11CORONA是在心衰患者中進(jìn)行的一項(xiàng)新穎并充滿挑戰(zhàn)性的研究，它第一次將他汀類藥物加入優(yōu)化的心力衰竭治療方案，并評(píng)價(jià)了其對(duì)患者發(fā)病率及死亡率方面的作用在這組接受強(qiáng)化治療的老年心力衰竭患者中，瑞舒伐他汀10mg未能改善主要復(fù)合心血管事件結(jié)果和全因死亡率。原因可能如下：研究中患者的主要死亡原因不是他汀類藥物能改善的急性冠狀動(dòng)脈缺血性病變，而是無法修復(fù)的心肌損害主要復(fù)合終點(diǎn)-心源性死亡、心肌梗死或卒中在治療組降低了8％(p=0.12)，這可能與動(dòng)脈粥樣硬化事件減少有關(guān)（如卒中、心肌梗死）(p=0.05)CORONA–總結(jié)2022/12/10CORONA是在心衰患者中進(jìn)行的一項(xiàng)新2022/12/11與安慰劑組相比，瑞舒伐他汀組的住院率顯著降低(無論是由于各種原因(p=0.007),心血管疾病原因(p<0.001)或是心力衰竭惡化(p=0.01)在這組老年心力衰竭患者中，超過2,500名患者對(duì)瑞舒伐他汀10mg耐受良好，安全性方面的數(shù)據(jù)與安慰劑組相似與安慰劑組相比，瑞舒伐他汀組無明顯肌肉癥狀/肌酸激酶升高，無肝臟轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，也沒有腎功能的惡化。CORONA–總結(jié)2022/12/10與安慰劑組相比，瑞舒伐他汀組的住院率顯著CORONA耐受性和安全性數(shù)據(jù)中斷服藥1 546 490

不良事件2 302 241

患者不想繼續(xù) 162 187

其他原因 82 62

安慰劑組 瑞舒伐他汀組 [n=2497]

[n=2514]

患者數(shù) 患者數(shù)1危險(xiǎn)比0.88;95％可信區(qū)間0.78-0.99;p=0.03

2危險(xiǎn)比0.78;95％可信區(qū)間

0.66-0.92;p=0.004KjekshusJetal.NEngJMed2007;357doi10.1056/NEJMoa0706201CORONA耐受性和安全性數(shù)據(jù)中斷服藥1 5462022/12/11CORONA實(shí)驗(yàn)室安全性數(shù)據(jù)肌酸激酶>正常上限的10倍

肌酸激酶>正常上限的10倍 3 1

肌酸激酶>正常上限的10倍并伴肌肉癥狀 1 0

丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）>正常上限的3倍至少出現(xiàn)一次 24 25>1次 5 3血肌酐血肌酐數(shù)值翻倍 32 23基線水平mg/dL(μmol/L) 1.30(115)1 1.30(115)2末次隨訪mg/dL(μmol/L) 1.45(128)1 1.41(125)2

安慰劑組 瑞舒伐他汀組 [n=2497]

[n=2514]

患者數(shù) 患者數(shù)1n=15532n=1619KjekshusJetal.NEngJMed2007;357doi10.1056/NEJMoa07062012022/12/10CORONA實(shí)驗(yàn)室安全性數(shù)據(jù)肌酸激NLA數(shù)據(jù)庫研究：不良事件發(fā)病率

（每10,000人-年）肌肉肝臟腎臟阿托伐他汀2.4(1.9-3.1)9.8(8.7-11.1)31.0(28.8-33.2)氟伐他汀1.6(0.2-5.7)6.3(2.7-12.5)29.3(20.6-40.3)洛伐他汀2.3(0.8-4.5)6.1(3.5-9.9)29.9(23.6-37.3)普伐他汀3.4(2.1-5.2)10.7(8.3-13.6)31.4(27.3-36.1)瑞舒伐他汀2.4(0.3-8.8)8.5(3.4-17.6)26.8(16.8-40.5)辛伐他汀3.5(2.1-5.5)12.9(10-16.3)54.6(48.6-61.2)西立伐他汀10.6(3.4-24.7)6.4(1.3-18.6)31.8(17.8-52.4)NLA數(shù)據(jù)庫研究：不良事件發(fā)病率

（每10,000人-多數(shù)據(jù)庫的他汀類的藥物流行病學(xué)研究GarcíaRodríguezLAetal.PharmacoepidemiolDrugSaf.2010;19(12):1218-24.PatientdemographicsacrossthestudiesUSACanadaTheNetherlandsUKRosuvastatin[N=11249,n(%)]Otherstatins[N=37282,n(%)]Rosuvastatin[N=10384,n(%)]Otherstatins[N=14854,n(%)]Rosuvastatin[N=10147,n(%)]Otherstatins[N=37396,n(%)]Rosuvastatin[N=10289,n(%)]Otherstatins[N=117102,n(%)]Demographics>60yr3299(29.3)10701(28.7)5390(51.9)8010(53.9)5135(50.6)20321(54.3)6669(64.8)79269(67.7)Meanage(yr)54.253.963.364.359.560.760.261.1Male6539(58.1)21327(57.2)5665(54.6)8184(55.1)5695(56.1)20391(54.5)5239(50.9)63378(53.2)多數(shù)據(jù)庫的他汀類的藥物流行病學(xué)研究GarcíaRodríg基于多數(shù)據(jù)庫的他汀類的藥物流行病學(xué)研究，瑞舒伐他汀和其它他汀藥物一樣安全GarcíaRodríguezLAetal.PharmacoepidemiolDrugSaf.2010;19(12):1218-24.基于多數(shù)據(jù)庫的他汀類的藥物流行病學(xué)研究，瑞舒伐他汀和其它他汀ThompsonPDetal.AmJCardiol.2006;97(8A):69C-76C.他汀誘發(fā)肌病的臨床處置和對(duì)策（1）開始服用他汀類藥物時(shí)最好有一個(gè)基線水平的CK值，特別是有腎臟或肝臟疾病時(shí)或合用其它存在代謝競(jìng)爭(zhēng)的藥物時(shí)；初次服藥時(shí)應(yīng)囑咐患者隨時(shí)注意其肌痛、肌無力等癥狀，尤其在開始后的1個(gè)月內(nèi)確診為由他汀類藥物引起的橫紋肌溶解癥后，應(yīng)立即停藥，并給予對(duì)癥處理和保護(hù)腎功能；ThompsonPDetal.AmJCardioThompsonPDetal.AmJCardiol.2006;97(8A):69C-76C.他汀誘發(fā)肌病的臨床處置和對(duì)策（2）建議具有癥狀性肌病的患者測(cè)定甲功，因?yàn)榧诇p時(shí)他汀代謝減慢；不建議服用CoQ10來預(yù)防和治療他汀相關(guān)肌??；如果患者能夠耐受肌病癥狀，而且CK不高或CK<10倍ULN，建議可以原劑量或減量繼續(xù)服用；避免誘發(fā)他汀相關(guān)肌病的危險(xiǎn)因素ThompsonPDetal.AmJCardioPRIMO：他汀相關(guān)肌病發(fā)生的危險(xiǎn)因素OR

95%CIPvalueHistoryofmusclewithanotherLLT10.128.23-12.45<0.0001Unexplainedcramps4.143.46-4.95<0.0001HistoryofelevatedCK2.041.55-2.68<0.0001Familyhistoryofmuscularsymptoms1.931.10-3.340.022FamilyhistoryofmuscularsymptomswithLLT1.891.12-3.170.017Hypothyroidism1.711.10-2.650.017DurationofstatintreatmentMorethan3months0.280.21-0.37<0.0001Treatmentwithantidepressants0.510.35-0.740.0004TypeofstatinaAtorvastatin1.281.02-1.600.035Simvastatin1.781.39-2.99<0.0001FluvastatinXL0.330.26-0.42<0.0001CI,con?denceinterval;CK,creatinekinase;LLT,lipid-loweringtherapy;OR,oddsratio;Multivariatelogisticregressionwasperformedtocalculatetheadjustedoddsratioswith95%con?denceintervals.aOddsratioswerecalculatedusingpravastatinasthereferenceBruckertEetal.CardiovascDrugsTher.2005;19(6):403-14.PRIMO：他汀相關(guān)肌病發(fā)生的危險(xiǎn)因素OR95%CIP肌病的高風(fēng)險(xiǎn)人群1.老年及女性患者2.系統(tǒng)疾病：如甲狀腺功能減低、糖尿病、慢性肝腎功能不全3.特殊人群：如既往降脂治療有肌痛癥狀史或肌痛家族史、曾有CK升高史等4.特殊狀態(tài)：如嚴(yán)重感染、圍手術(shù)期、創(chuàng)傷、強(qiáng)體力勞動(dòng)等5.特殊藥物的合用（影響CYP代謝藥物及皮質(zhì)激素）6.飲食：大量西柚汁、酗酒等7.高劑量他汀或與其他降脂藥物聯(lián)合治療（尤其是吉非貝齊）ThompsonPDetal.AmJCardiol.2006;97(8A):69C-76C.肌病的高風(fēng)險(xiǎn)人群1.老年及女性患者ThompsonPD合并用藥對(duì)他汀的影響辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀經(jīng)CYP3A4代謝---抑制CYP3A4酶活性的藥物主要包括大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、唑類抗真菌藥、抗抑郁藥萘法唑酮、環(huán)孢菌素、非二氫吡啶類鈣拮抗劑如維拉帕米和地爾硫、胺碘酮。氟伐他汀和瑞舒伐他汀經(jīng)CYP2C9代謝---經(jīng)由CYP2C9代謝藥物主要為組織胺H2受體阻滯劑和質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑，但后者與他汀發(fā)生臨床交互作用很少。貝特類尤其是吉非貝齊能抑制他汀類藥物葡萄醛酸化而影響其清除，合用增加肌病風(fēng)險(xiǎn)。ThompsonPDetal.AmJCardiol.2006;97(8A):69C-76C.合并用藥對(duì)他汀的影響辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀經(jīng)CYP3WilliamsS,etal.Psychosomatics2007;48(6):537-547HornJR,etal.PharmacyTimes.2004:57-58BaettaR,etal.Drugs2011;71(11):1441-1467可定?不經(jīng)CYP4503A4代謝，更少與抗凝、降壓等心血管常用藥物發(fā)生藥物相互作用

經(jīng)CYP4503A4代謝的藥物降壓藥物抗心律失?？鼓?抗血小板藥物降糖藥物地爾硫卓硝苯地平維拉帕米尼莫地平卡維地洛胺碘酮奎尼丁氯吡格雷 華法林阿加曲班西洛他唑那格列奈瑞格列那吡格列酮沙格列汀WilliamsS,etal.Psychosomat他汀類藥物的肌肉不良反應(yīng)課件小結(jié)目前的資料認(rèn)為，目前的他汀藥物是安全的他汀副作用多數(shù)是類效應(yīng)與藥物有關(guān)藥物的特性（代謝、分布、脂溶性）與藥物劑量有關(guān)（大劑量易誘發(fā)）與藥物相互作用有關(guān)（CYP代謝，如合用吉非貝齊加重脂溶性他汀的肌肉毒性）與患者的病理生理狀態(tài)有關(guān)基礎(chǔ)疾?。篊K升高，肝病，腎病等；易感性：如肌病與甲減、運(yùn)動(dòng)等有關(guān)小結(jié)目前的資料認(rèn)為，目前的他汀藥物是安全的AURORA：瑞舒伐他汀在透析患者

中應(yīng)用耐受性和安全性良好0.990.20.2肌酸激酶>5XULN0.283.94.8肝臟疾病0.401.00.7新發(fā)糖尿病0.750.40.4ALT>4XULN0.350.81.2與藥物相關(guān)的SAE0.8084.182.1任何嚴(yán)重不良事件(SAE)0.7832.131.5需要永久停止使用研究藥物的SAE0.4948.046.1導(dǎo)致死亡的不良事件橫紋肌溶解新診斷的癌癥肌病發(fā)生不良事件的患者比例（%）0.27.722.3瑞舒伐他汀

(n=1389)0.18.624.9安慰劑

(n=1378)0.660.410.21P值0.790.40.5肌酸激酶3-5XULN0.5696.796.3任何不良事件在超過2700例終末期腎病患者使用中，可定治療組的不良事件發(fā)生率與安慰劑相似(P=0.56)Fellstr?mBCetal.NEnglJMed.2009;360(14):1395-407.目的：評(píng)估瑞舒伐他汀10mg在接受常規(guī)血液透析患者中應(yīng)用的療效與安全性設(shè)計(jì)：納入2750例接受血液透析治療≥3個(gè)月、50-80歲的終末期腎病患者，隨機(jī)接受瑞舒伐他汀10mg/d或安慰劑治療，治療共4.6年，評(píng)估生存和心血管事件。AURORA：瑞舒伐他汀在透析患者

中應(yīng)用耐受性和安全性良好31可定李筱筱他汀類藥物的肌肉不良反應(yīng)1可定李筱筱他汀類藥物的肌肉不良反應(yīng)提綱他汀類藥物誘發(fā)肌肉毒性的機(jī)制2他汀誘發(fā)肌病的臨床處置和對(duì)策4他汀類藥物的肌肉毒性的定義和發(fā)生率31親水性他汀更好的安全性以及CORONA研究、流行病學(xué)數(shù)據(jù)33他汀相關(guān)肌病發(fā)生的危險(xiǎn)因素、高危人群35提綱他汀類藥物誘發(fā)肌肉毒性的機(jī)制2他汀誘發(fā)肌病的臨床處置和對(duì)背景他汀類藥物最嚴(yán)重的不良反應(yīng)----肌病表現(xiàn)為肌痛或肌無力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限的10倍以上，也可有發(fā)熱和全身不適的癥狀，并可測(cè)得增高的血清他汀類藥物濃度發(fā)生率肌肉癥狀2-5%,橫紋肌溶解<1/百萬(1)且與劑量相關(guān);臨床常用的他汀發(fā)生嚴(yán)重肌病的比例相當(dāng)危害肌病未能及時(shí)被發(fā)現(xiàn)，仍舊繼續(xù)用藥，則可能導(dǎo)致橫紋肌溶解和急性腎功能衰竭FDA數(shù)據(jù)背景他汀類藥物最嚴(yán)重的不良反應(yīng)----肌病表現(xiàn)為肌痛或肌無力肌肉癥狀的定義5.PasternakRetal.Circulation2002;106:1024–28.UcarMetal.DrugSaf2000;22:441–57疾病定義（5）發(fā)生率肌病肌肉的任何疾病21個(gè)臨床試驗(yàn)薈萃顯示，肌病比率5/10萬人/年.大劑量他汀治療研究中10.5%的患者報(bào)告肌肉癥狀，高于臨床對(duì)照試驗(yàn)中觀察到的1-5%,(1)肌痛肌肉疼痛或疲軟不伴CK升高門診患者發(fā)生率為7%(2)，是停藥的主要原因(3)肌炎有肌肉癥狀伴CK升高,無肌酐升高。發(fā)生率為0.1%－0.5%(4)肌溶解有肌肉癥狀伴CK顯著升高

(以超過正常值上限10倍以上，并伴肌酐升高為典型)21個(gè)臨床試驗(yàn)薈萃顯示，橫紋肌溶解1.6/10萬人/年.他汀類藥物致死性橫紋肌溶解癥的發(fā)生率為<1/100萬處方.BruckertEetal.CardiovascDrugsTher.2005;19(6):403-14.UcarMetal.DrugSaf.2000;22:441-57.CorsiniA.CardiovascDrugsTher.2003;17:265-85.BruckertEetal.JClinEpidemiol.1999;52:589-94.肌肉癥狀的定義疾病定義（5）發(fā)生率肌病肌肉的任何疾病21個(gè)臨

他汀類藥物誘發(fā)肌病的發(fā)生率他汀類藥物誘發(fā)肌病的發(fā)生率TrialParticipantswithDisorder(n)ElevatedCK‖Participants(N)Rhabdomyolysis?Myopathy?MinorMuscle

Pain§Single

Measure2ConsecutiveMesuresStudy*RxPIStatinDuration(yr)RxPIRxPIRxPIRxPIRxPIHPS1026910267S5.353495033303359----EXCEL65821663L0.90050512125177--ASCOT51685137A3.310LIPID45124502P6.100810------AFCAPS/TexCAPS33043301L5.212119--212100WOSCOPS33023293P4.9002019778331--PROSPER28912913P3.2003632--00--4S22212223S5.41011871646100CARE20812078P5.00004--127--MIRACL15381548A0.300--------LIPS844833F3.900----03--GREACE800800A3.000--------PMSG530532P0.50023--00--ACAPS460459L3.000--------REGRESS450434P2.00010--00--FLARE409425F0.80073--00---KAPS224223P3.0--00------LRT203201L0.5------30--MAAS193188S4.000--------Rieggeretal187178F2.500----01--LCAS157164F0.900----12--AlltrialsIncidenceper100,000person-yrs4.42.8979251504960836000Treatedminusplacebo,per100,000person-yrs

(95%CI)1.6(-2.4~5.5)5

(-17~27)190

(-38~410)23

(-4~50)0Participantsin21randomizedtrialswhodevelopedmuscledisorders,elevatedcreatinekinase(CK）LawM,RudnickaAR.AmJCardiol.2006;97(8A):52C-60C.他汀類藥物誘發(fā)肌病的發(fā)生率他汀類藥物誘發(fā)肌病的發(fā)生率Tri他汀類藥物的肌毒性的特點(diǎn)1.在極少的情況下，肌病會(huì)導(dǎo)致橫紋肌溶解，并可能危及生命。2.他汀類藥物引起肌肉毒性不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性很低，但這種危險(xiǎn)在某些高危人群會(huì)增加.3.高危人群常存在合并用藥的情況，這使得他汀類藥物和其他藥物間發(fā)生相互作用的危險(xiǎn)增加。3.他汀劑量與肌病的發(fā)生相關(guān)。2005年法國(guó)Bruckert等對(duì)7924例高脂血癥患者使用高劑量他汀類藥物治療后出現(xiàn)肌肉癥狀及危險(xiǎn)因素進(jìn)行觀察研究（PRIMO研究）：發(fā)生率由高到低依次為辛伐他?。?8.2%）>阿托伐他?。?4.9%）>普伐他?。?0.9%）>氟伐他汀（5.1%）。(1)(1)BruckertEetal.CardiovascDrugsTher.2005;19(6):403-14他汀類藥物的肌毒性的特點(diǎn)1.在極少的情況下，肌病會(huì)導(dǎo)致橫紋肌他汀類藥物誘發(fā)肌病的機(jī)制他汀誘發(fā)肌病的機(jī)制他汀類藥物抑制HMGCoA還原酶CoQ10合成減少，肌細(xì)胞能量代謝異常膽固醇合成減少，導(dǎo)致肌細(xì)胞膜功能異常影響了與細(xì)胞分裂增值相關(guān)的物質(zhì)的合成他汀類藥物誘發(fā)肌病的機(jī)制他汀誘發(fā)肌病的機(jī)制他汀誘發(fā)肌病的機(jī)制HMG-CoA膽固醇↓LDL-C泛醌(輔酶Q)↓肌細(xì)胞復(fù)制肝臟效應(yīng)肌肉效應(yīng)甲羥戊酸他汀類異戊烯腺嘌呤HMG-CoA還原酶多萜醇肌細(xì)胞膜功能異常肌細(xì)胞能量代謝異常Myopathyisaclasseffectofstatins,associatedwithstatinDoseandBloodLevel,butNOTwiththedegreeofreductionofLDL-C--byNLSSchachterM.FundamClinPharmacol.2005;19(1):117-25.EvansM,ReesA.DrugSaf.2002;25(9):649-63.他汀誘發(fā)肌病的機(jī)制HMG-CoA膽固醇↓LDL-C泛醌↓他汀類藥物的肌肉不良反應(yīng)課件他汀類對(duì)骨骼肌的選擇性研究顯示：

親水性他汀對(duì)骨骼肌影響較小McTaggartFetal.AmJCardiol.2001;87(Suppl):28B-32B.培養(yǎng)的人骨骼肌細(xì)胞中不同他汀類藥物對(duì)膽固醇合成的抑制作用比較抑制（%）濃度（nM）0.11101001000104105

100806040200西立伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀他汀類對(duì)骨骼肌的選擇性研究顯示：

親水性他汀對(duì)骨骼肌影響較小他汀類藥物的肌肉不良反應(yīng)課件他汀類藥物的肌肉不良反應(yīng)課件他汀類藥物的肌肉不良反應(yīng)課件2022/12/11患者數(shù)量(n=5011)慢性缺血性收縮性心力衰竭，給予最優(yōu)化的心衰治療方案（利尿劑、ACEI、ARB、β受體阻滯劑）射血分?jǐn)?shù)≤0.40(紐約心功能分級(jí)III/IV級(jí))

或≤0.35(紐約心功能分級(jí)II級(jí))年齡≥60歲瑞舒伐他汀10mg(n=2514)安慰劑(n=2497)研究終點(diǎn):發(fā)生心源性死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中的時(shí)間總體死亡率訪視:周數(shù):1–到–22–4到–230465–213個(gè)月最終~3年一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的研究，將瑞舒伐他汀用于慢性收縮性心力衰竭的患者CORONA

研究設(shè)計(jì)符合入選條件開始給予最優(yōu)化的心力衰竭治療方案隨訪時(shí)間中位數(shù)為2.7年安慰劑導(dǎo)入KjekshusJetal.EurJHeartFail2005;7:1059-10692022/12/10患者數(shù)量(n=5011)瑞舒伐他汀2022/12/11CORONA是在心衰患者中進(jìn)行的一項(xiàng)新穎并充滿挑戰(zhàn)性的研究，它第一次將他汀類藥物加入優(yōu)化的心力衰竭治療方案，并評(píng)價(jià)了其對(duì)患者發(fā)病率及死亡率方面的作用在這組接受強(qiáng)化治療的老年心力衰竭患者中，瑞舒伐他汀10mg未能改善主要復(fù)合心血管事件結(jié)果和全因死亡率。原因可能如下：研究中患者的主要死亡原因不是他汀類藥物能改善的急性冠狀動(dòng)脈缺血性病變，而是無法修復(fù)的心肌損害主要復(fù)合終點(diǎn)-心源性死亡、心肌梗死或卒中在治療組降低了8％(p=0.12)，這可能與動(dòng)脈粥樣硬化事件減少有關(guān)（如卒中、心肌梗死）(p=0.05)CORONA–總結(jié)2022/12/10CORONA是在心衰患者中進(jìn)行的一項(xiàng)新2022/12/11與安慰劑組相比，瑞舒伐他汀組的住院率顯著降低(無論是由于各種原因(p=0.007),心血管疾病原因(p<0.001)或是心力衰竭惡化(p=0.01)在這組老年心力衰竭患者中，超過2,500名患者對(duì)瑞舒伐他汀10mg耐受良好，安全性方面的數(shù)據(jù)與安慰劑組相似與安慰劑組相比，瑞舒伐他汀組無明顯肌肉癥狀/肌酸激酶升高，無肝臟轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，也沒有腎功能的惡化。CORONA–總結(jié)2022/12/10與安慰劑組相比，瑞舒伐他汀組的住院率顯著CORONA耐受性和安全性數(shù)據(jù)中斷服藥1 546 490

不良事件2 302 241

患者不想繼續(xù) 162 187

其他原因 82 62

安慰劑組 瑞舒伐他汀組 [n=2497]

[n=2514]

患者數(shù) 患者數(shù)1危險(xiǎn)比0.88;95％可信區(qū)間0.78-0.99;p=0.03

2危險(xiǎn)比0.78;95％可信區(qū)間

0.66-0.92;p=0.004KjekshusJetal.NEngJMed2007;357doi10.1056/NEJMoa0706201CORONA耐受性和安全性數(shù)據(jù)中斷服藥1 5462022/12/11CORONA實(shí)驗(yàn)室安全性數(shù)據(jù)肌酸激酶>正常上限的10倍

肌酸激酶>正常上限的10倍 3 1

肌酸激酶>正常上限的10倍并伴肌肉癥狀 1 0

丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）>正常上限的3倍至少出現(xiàn)一次 24 25>1次 5 3血肌酐血肌酐數(shù)值翻倍 32 23基線水平mg/dL(μmol/L) 1.30(115)1 1.30(115)2末次隨訪mg/dL(μmol/L) 1.45(128)1 1.41(125)2

安慰劑組 瑞舒伐他汀組 [n=2497]

[n=2514]

患者數(shù) 患者數(shù)1n=15532n=1619KjekshusJetal.NEngJMed2007;357doi10.1056/NEJMoa07062012022/12/10CORONA實(shí)驗(yàn)室安全性數(shù)據(jù)肌酸激NLA數(shù)據(jù)庫研究：不良事件發(fā)病率

（每10,000人-年）肌肉肝臟腎臟阿托伐他汀2.4(1.9-3.1)9.8(8.7-11.1)31.0(28.8-33.2)氟伐他汀1.6(0.2-5.7)6.3(2.7-12.5)29.3(20.6-40.3)洛伐他汀2.3(0.8-4.5)6.1(3.5-9.9)29.9(23.6-37.3)普伐他汀3.4(2.1-5.2)10.7(8.3-13.6)31.4(27.3-36.1)瑞舒伐他汀2.4(0.3-8.8)8.5(3.4-17.6)26.8(16.8-40.5)辛伐他汀3.5(2.1-5.5)12.9(10-16.3)54.6(48.6-61.2)西立伐他汀10.6(3.4-24.7)6.4(1.3-18.6)31.8(17.8-52.4)NLA數(shù)據(jù)庫研究：不良事件發(fā)病率

（每10,000人-多數(shù)據(jù)庫的他汀類的藥物流行病學(xué)研究GarcíaRodríguezLAetal.PharmacoepidemiolDrugSaf.2010;19(12):1218-24.PatientdemographicsacrossthestudiesUSACanadaTheNetherlandsUKRosuvastatin[N=11249,n(%)]Otherstatins[N=37282,n(%)]Rosuvastatin[N=10384,n(%)]Otherstatins[N=14854,n(%)]Rosuvastatin[N=10147,n(%)]Otherstatins[N=37396,n(%)]Rosuvastatin[N=10289,n(%)]Otherstatins[N=117102,n(%)]Demographics>60yr3299(29.3)10701(28.7)5390(51.9)8010(53.9)5135(50.6)20321(54.3)6669(64.8)79269(67.7)Meanage(yr)54.253.963.364.359.560.760.261.1Male6539(58.1)21327(57.2)5665(54.6)8184(55.1)5695(56.1)20391(54.5)5239(50.9)63378(53.2)多數(shù)據(jù)庫的他汀類的藥物流行病學(xué)研究GarcíaRodríg基于多數(shù)據(jù)庫的他汀類的藥物流行病學(xué)研究，瑞舒伐他汀和其它他汀藥物一樣安全GarcíaRodríguezLAetal.PharmacoepidemiolDrugSaf.2010;19(12):1218-24.基于多數(shù)據(jù)庫的他汀類的藥物流行病學(xué)研究，瑞舒伐他汀和其它他汀ThompsonPDetal.AmJCardiol.2006;97(8A):69C-76C.他汀誘發(fā)肌病的臨床處置和對(duì)策（1）開始服用他汀類藥物時(shí)最好有一個(gè)基線水平的CK值，特別是有腎臟或肝臟疾病時(shí)或合用其它存在代謝競(jìng)爭(zhēng)的藥物時(shí)；初次服藥時(shí)應(yīng)囑咐患者隨時(shí)注意其肌痛、肌無力等癥狀，尤其在開始后的1個(gè)月內(nèi)確診為由他汀類藥物引起的橫紋肌溶解癥后，應(yīng)立即停藥，并給予對(duì)癥處理和保護(hù)腎功能；ThompsonPDetal.AmJCardioThompsonPDetal.AmJCardiol.2006;97(8A):69C-76C.他汀誘發(fā)肌病的臨床處置和對(duì)策（2）建議具有癥狀性肌病的患者測(cè)定甲功，因?yàn)榧诇p時(shí)他汀代謝減慢；不建議服用CoQ10來預(yù)防和治療他汀相關(guān)肌??；如果患者能夠耐受肌病癥狀，而且CK不高或CK<10倍ULN，建議可以原劑量或減量繼續(xù)服用；避免誘發(fā)他汀相關(guān)肌病的危險(xiǎn)因素ThompsonPDetal.AmJCardioPRIMO：他汀相關(guān)肌病發(fā)生的危險(xiǎn)因素OR

95%CIPvalueHistoryofmusclewithanotherLLT10.128.23-12.45<0.0001Unexplainedcramps4.143.46-4.95<0.0001HistoryofelevatedCK2.041.55-2.68<0.0001Familyhistoryofmuscularsymptoms1.931.10-3.340.022FamilyhistoryofmuscularsymptomswithLLT1.891.12-3.170.017Hypothyroidism1.711.10-2.650.017DurationofstatintreatmentMorethan3months0.280.21-0.37<0.0001Treatmentwithantidepressants0.510.35-0.740.0004TypeofstatinaAtorvastatin1.281.02-1.600.035Simvastatin1.781.39-2.99<0.0001FluvastatinXL0.330.26-0.42<0.0001CI,con?denceinterval;CK,creatinekinase;LLT,lipid-loweringtherapy;OR,oddsratio;Multivariatel