抗慢性心功能不全藥抗慢性心功能不全藥1

CHF藥物治療的演變1785年，W.Withering用洋地黃治療水腫，洋地黃類強(qiáng)心苷就成為治療CHF的主要藥物，可謂是單純應(yīng)用強(qiáng)心苷的時(shí)代。CHF藥物治療的演變1785年，W.Withe2

20世紀(jì)70年代初，合用血管擴(kuò)張藥治療CHF，70年代后期β受體激動(dòng)藥(多巴酚丁胺）及PDE-III抑制藥（米力農(nóng))用于治療CHF（未成氣候）。20世紀(jì)80年代以來，血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥成功地用于治療CHF，為近30多年來CHF治療史上的又一重要進(jìn)展。在認(rèn)識到神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)在CHF的發(fā)生、發(fā)展中所起的重要作用后，原視為禁忌的β受體阻斷藥轉(zhuǎn)變?yōu)橹委烠HF的標(biāo)準(zhǔn)用藥。20世紀(jì)70年代初，合用血管擴(kuò)張藥治療CHF，703

緩解癥狀(提高運(yùn)動(dòng)耐量)防止心臟進(jìn)一步受損防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，重構(gòu)改善預(yù)后，降低死亡率CHF藥物治療目標(biāo)6緩解癥狀(提高運(yùn)動(dòng)耐量)CHF藥物治療目標(biāo)64充血性心力衰竭心排量降低交感神經(jīng)系統(tǒng)激活血管收縮心臟重構(gòu)心臟灌注壓升高水鈉潴留AngI腎素AngII醛固酮靶點(diǎn)多多充血性心力衰竭心排量降低交感神經(jīng)系統(tǒng)激活血管收縮心臟重構(gòu)心臟5治療CHF藥物的分類1.強(qiáng)心苷類藥：地高辛等2.腎素—血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥⑴ACE抑制藥：卡托普利、依那普利等⑵AngII受體(AT1)拮抗藥：氯沙坦等3.利尿藥：氫氯噻嗪、呋塞米、螺內(nèi)酯等4.β受體阻斷藥：美托洛爾、卡維洛爾等5.血管擴(kuò)張藥：硝普鈉、硝酸異山梨酯6.其他:⑴非苷類正性肌力藥：多巴酚丁胺、米力農(nóng)、維司力農(nóng)⑵鈣拮抗藥：氨氯地平等治療CHF藥物的分類1.強(qiáng)心苷類藥：地高辛等5.血管擴(kuò)張藥：6第1節(jié)正性肌力藥一、強(qiáng)心苷類

強(qiáng)心苷(cardiacglycosides)用于治療心衰已歷史悠久，在臨床上應(yīng)用的強(qiáng)心苷有:毒毛花苷-K,毛花苷-丙,地高辛，洋地黃毒苷等，最常用的是地高辛。近20年來對其作用機(jī)制及其在CHF中的治療地位有了新的認(rèn)識。9第1節(jié)正性肌力藥強(qiáng)心苷(cardiacglycosi7無力3.臨床上較多見的是輕微頭痛和眩暈，但可自行緩解。弱效：留鉀利尿，如螺內(nèi)酯補(bǔ)鉀不可過量，并要注意病人的腎功能，以防高血鉀發(fā)生。正性肌力作用強(qiáng)心苷能直接明顯增強(qiáng)心肌收縮力，增加衰竭心臟的排血量，這是強(qiáng)心苷治療CHF的最基本的藥理作用。用于肺靜脈淤血癥狀明顯的CHF病人。所有病情穩(wěn)定、無禁忌證的NYHAII~III級CHF患者均可給β受體阻斷藥。改善對胰島素的敏感性。⑴非苷類正性肌力藥：多巴酚丁胺、米力農(nóng)、維司力農(nóng)（1）對自律性的影響：合用，既能降低病死率，又能降低室性心率失常的發(fā)生率，血管擴(kuò)張藥：硝普鈉、硝酸異山梨酯興奮-收縮偶聯(lián)過程增強(qiáng)1%17.療效與卡托普利相似，降低左室舒張末壓、減少左室舒張末容積、增加靜脈容量。利尿藥：氫氯噻嗪、呋塞米、螺內(nèi)酯等靜注后，5-15分鐘開始發(fā)揮作用，1-2小時(shí)作用達(dá)高峰，1-4天作用消失，半衰期19小時(shí)，幾乎全部以原形經(jīng)腎排泄。洋地黃毒苷為長效類藥物。頭痛14.指頂花digitalis無力3.指頂花digitalis8【藥理作用】1.正性肌力作用強(qiáng)心苷能直接明顯增強(qiáng)心肌收縮力，增加衰竭心臟的排血量，這是強(qiáng)心苷治療CHF的最基本的藥理作用。特點(diǎn)：

①加快心肌收縮和心室內(nèi)壓力上升的速度。（見圖-3）②增加衰竭心臟排血量，但對正常心臟排血量并不增加。（見圖-4）③降低衰竭心肌耗氧量。（見圖-5）【藥理作用】1.正性肌力作用強(qiáng)心苷能直接明顯9Na+-Ca2+交換增強(qiáng)劇烈嘔吐可導(dǎo)致失鉀，而誘發(fā)或中效：噻嗪類,如氫氯噻嗪改善病人生活質(zhì)量，降低住院率，延長病人壽命，明顯降低病死率。4月，結(jié)果：水腫、腹水、呼吸困難緩解，心臟縮小，運(yùn)動(dòng)耐量增加。增殖收縮（1）對自律性的影響：1981年，卡托普利用于臨床，目前已是主要的（2）增強(qiáng)迷走神經(jīng)的活性（2）增強(qiáng)迷走神經(jīng)的活性室性早搏33%補(bǔ)鉀不可過量，并要注意病人的腎功能，以防高血鉀發(fā)生。療效與卡托普利相似，降低左室舒張末壓、減少左室舒張末容積、增加靜脈容量。相對危險(xiǎn)0.AngII受體拮抗藥新近研究表明，CHF時(shí)血中醛固酮濃度可增高20倍00620.減慢心率，降低心肌耗氧量。即先在短期內(nèi)給予能充分發(fā)揮療效的劑量，此為全效量，強(qiáng)心苷通過抑制Na+-K+ATP酶活性，使感受器細(xì)胞內(nèi)鉀不再增多，從而改善和恢復(fù)壓力感受器的正常敏感性。病例人數(shù)399126471094①縮短心房肌有效不應(yīng)期從小劑量開始，逐漸增加劑量,使患者能夠耐受而又不引起CHF。在認(rèn)識到神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)在CHF的發(fā)生、發(fā)展中所起的重要作用后，原視為禁忌的β受體阻斷藥轉(zhuǎn)變?yōu)橹委烠HF的標(biāo)準(zhǔn)用藥。（2）抑制RAS而減輕心臟的前后負(fù)荷00620.促進(jìn)Na+和水的排泄，減少體液量，降低心臟前后負(fù)荷，緩解或消除充血癥狀(肺淤血和外周水腫)、改善運(yùn)動(dòng)耐量。強(qiáng)心苷單獨(dú)用可能增加心肌氧耗，減慢心率，抑制心肌收縮力，降低心肌耗氧量。改善病人生活質(zhì)量，降低住院率，延長病人壽命，明顯降低病死率。療效與卡托普利相似，降低左室舒張末壓、減少左室舒張末容積、增加靜脈容量。對心肌電生理特性的影響強(qiáng)心苷對CHF病人有明顯的利尿作用，原因是：房室結(jié)代節(jié)律12%強(qiáng)心苷正性肌力作用導(dǎo)致腎血流量增加和直接抑制腎小管細(xì)胞膜Na+-K+ATP酶，減少腎小管對的Na+重吸收，促進(jìn)Na+和水的排出而產(chǎn)生利尿作用。合用，既能降低病死率，又能降低室性心率失常的發(fā)生率，合用，既能降低病死率，又能降低室性心率失常的發(fā)生率，用于肺靜脈淤血癥狀明顯的CHF病人。圖-3Na+-Ca2+交換增強(qiáng)即先在短期內(nèi)給予能充分發(fā)揮療效的劑量10充血性心力衰竭心排量降低交感神經(jīng)系統(tǒng)激活血管收縮心臟重構(gòu)心臟灌注壓升高水鈉潴留AngI腎素AngII醛固酮強(qiáng)心苷類圖-4充血性心力衰竭心排量降低交感神經(jīng)系統(tǒng)激活血管收縮心臟重構(gòu)心臟11室壁張力增大反射性交感神經(jīng)系統(tǒng)激活血管收縮RAAS激活心力衰竭心肌耗氧量增多左心室壓力和容積增大強(qiáng)心苷圖-5強(qiáng)心苷降低心肌耗氧量室壁張力增大反射性交感血管收縮心心肌耗氧量增多左心室壓力強(qiáng)圖12Telmisartan（BIBR277）可明顯降低CHF的病死率，防止左心室肥厚時(shí)心肌間質(zhì)纖維化，推薦與利尿藥、ACE抑制藥、地高辛合用。興奮-收縮偶聯(lián)過程增強(qiáng)β受體阻斷藥（治療心衰的主要機(jī)制）①降低竇房結(jié)自律性。但強(qiáng)心苷中毒時(shí)也會(huì)出現(xiàn)陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速，已少用。洋地黃毒苷為長效類藥物。合用，既能降低病死率，又能降低室性心率失常的發(fā)生率，輕度中毒者口服，中重度中毒者須靜注。減少AngII的生成因AngII量減少，削弱AngII對心血管的直接和間接作用。從小劑量開始，逐漸增加劑量,使患者能夠耐受而又不引起CHF。強(qiáng)心苷對神經(jīng)內(nèi)分泌功能的影響（2）抑制RAS而減輕心臟的前后負(fù)荷90-100mmHg∕50-60mmHg為宜，否則可因冠狀動(dòng)脈和強(qiáng)心苷用量不足而未能控制CHF者⑴ACE抑制藥：卡托普利、依那普利等①縮短心房肌有效不應(yīng)期即與安慰劑無明顯差別。還有黃、綠視癥及視力模糊等視覺障礙。觀察的時(shí)間要長，即其慢性效果顯著，一般心功能的改善平均奏效時(shí)間為3個(gè)月。房室結(jié)代節(jié)律12%2.負(fù)性頻率作用（1）矯正CHF時(shí)異常的自主神經(jīng)活性和內(nèi)分泌功能神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)交感神經(jīng)活性血中NA濃度迷走神經(jīng)功能竇弓壓力感受器敏感性RAASCHF增高增加抑制降低激活地高辛降低減少增強(qiáng)增高抑制15Telmisartan（BIBR277）2.負(fù)性頻率作用（113（2）增強(qiáng)迷走神經(jīng)的活性作用于多個(gè)部位，如：①敏化竇弓壓力感受器②興奮迷走中樞而增強(qiáng)迷走神經(jīng)傳出沖動(dòng)③增敏心肌對Ach的敏感性等。強(qiáng)心苷的迷走效應(yīng)是其減慢心動(dòng)頻率和治療室上性心律失常的主要依據(jù)。（2）增強(qiáng)迷走神經(jīng)的活性作用于多個(gè)部位，如：強(qiáng)心苷14（3）對竇弓和壓力感受器的作用在CHF時(shí)竇弓壓力感受器中Na+-K+ATP酶活性明顯增高，結(jié)果使感受器細(xì)胞內(nèi)鉀增多，細(xì)胞呈超極化，壓力感受器敏感性下降。強(qiáng)心苷通過抑制Na+-K+ATP酶活性，使感受器細(xì)胞內(nèi)鉀不再增多，從而改善和恢復(fù)壓力感受器的正常敏感性。長時(shí)間應(yīng)用強(qiáng)心苷，能否對CHF患者的神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)發(fā)揮持續(xù)而有效的調(diào)節(jié)，還有待于進(jìn)一步的臨床研究來證實(shí)。（3）對竇弓和壓力感受器的作用在CHF時(shí)竇弓壓力感受器中15

3.

對心肌電生理特性的影響（1）對自律性的影響：①降低竇房結(jié)自律性。

②提高浦肯野纖維自律性。治療量強(qiáng)心苷加強(qiáng)迷走神經(jīng)活性，加速鉀外流，增大最大舒張電位（MDP，更負(fù)），自律性降低，而使竇性頻率減慢。18強(qiáng)心苷通過直接抑制Na+-K+ATP酶，使細(xì)胞內(nèi)失K+，最大舒張電位上移而提高浦肯野纖維的自律性3.

對心肌電生理特性的影響（1）對自律性的影響：16

3.

對心肌電生理特性的影響（2）對傳導(dǎo)的影響通過增強(qiáng)迷走神經(jīng)張力而阻滯房室結(jié)0期Ca2+內(nèi)流，使房室傳導(dǎo)減慢，房室結(jié)的傳導(dǎo)性降低。3.

對心肌電生理特性的影響（2）對傳導(dǎo)的影響通過增17

3.

對心肌電生理特性的影響（3）對有效不應(yīng)期的影響①縮短心房肌有效不應(yīng)期通過增強(qiáng)迷走神經(jīng)張力而促進(jìn)心房肌K+外流，使復(fù)極加快，縮短心房肌有效不應(yīng)期。②縮短浦肯野纖維的有效不應(yīng)期通過直接抑制Na+-K+ATP酶，使細(xì)胞內(nèi)失K+，最大舒張電位上移而縮短浦肯野纖維有效不應(yīng)期。3.

對心肌電生理特性的影響（3）對有效不應(yīng)期的影響183.強(qiáng)心苷對心肌電生理的作用

電生理特性竇房結(jié)心房房室結(jié)浦肯野纖維

自律性降低——增高傳導(dǎo)性——減慢—有效不應(yīng)期—縮短—縮短

3.強(qiáng)心苷對心肌電生理的作用194.強(qiáng)心苷對神經(jīng)內(nèi)分泌功能的影響

（1）抑制交感神經(jīng)活性，降低血漿腎素和去甲腎上腺素濃度：（2）增強(qiáng)迷走神經(jīng)活性：（3）增加心房鈉尿肽和內(nèi)皮細(xì)胞松弛因子（EDRF）的分泌：結(jié)果：降低外周血管阻力，減輕心臟負(fù)荷，降低心肌耗氧量；減慢心率，抑制心肌收縮力，降低心肌耗氧量。結(jié)果：延長舒張期，有利于衰竭心臟充分休息同，增加靜脈血回流及冠脈供血；減慢心率，降低心肌耗氧量。結(jié)果：擴(kuò)張血管，降低外周血管阻力，減輕心臟負(fù)荷，降低心肌耗氧量。4.強(qiáng)心苷對神經(jīng)內(nèi)分泌功能的影響205.對腎臟的影響強(qiáng)心苷對CHF病人有明顯的利尿作用，原因是：強(qiáng)心苷正性肌力作用導(dǎo)致腎血流量增加和直接抑制腎小管細(xì)胞膜Na+-K+ATP酶，減少腎小管對的Na+重吸收，促進(jìn)Na+和水的排出而產(chǎn)生利尿作用。5.對腎臟的影響強(qiáng)心苷對CHF病人有明顯的利尿作用，原因是：21【正性肌力作用機(jī)制】強(qiáng)心苷Na+-K+ATP酶（降20%-40%）Na+-K+交換受阻，細(xì)胞內(nèi)Na+增多、K+減少Na+-Ca2+交換增強(qiáng)輕度抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2+交濃度升高興奮-收縮偶聯(lián)過程增強(qiáng)產(chǎn)生正性肌力作用【正性肌力作用機(jī)制】強(qiáng)心苷Na+-K+ATP酶（降20%-22【強(qiáng)心苷中毒機(jī)制】強(qiáng)心苷Na+-K+ATP酶（降60%-80%）Na+-K+交換顯著受阻，細(xì)胞內(nèi)Na+大增、K+銳減Na+-Ca2+交換顯著增強(qiáng)明顯抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度顯著升高心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+超負(fù)荷誘發(fā)強(qiáng)心苷中毒最大舒張電位或靜電位上移息自律性增高傳導(dǎo)減慢不應(yīng)期縮短易致各種心律失常【強(qiáng)心苷中毒機(jī)制】強(qiáng)心苷Na+-K+ATP酶（降60%-823抗慢性心功能不全藥參考課件241.CHF凡有收縮功能障礙，都可用強(qiáng)心苷：【臨床應(yīng)用】強(qiáng)心苷能發(fā)生良好對癥療效，增加心輸出量，降低LVEDP與體積，減輕水腫，緩解呼吸困難。③對心包填塞、縮窄性心包炎、嚴(yán)重二尖瓣狹窄、肥厚性心肌病伴左室流出道狹窄等所致的CHF療效很差甚至無效。理由是：①其中伴房顫而室率過快的CHF者療效最好。②對瓣膜病、先天性心臟病、高血壓性心臟病等所致的CHF也有較好療效。理由是：機(jī)械性阻塞而引起CHF,強(qiáng)心苷不能消除此因素。④甲亢、嚴(yán)重貧血、肺心病所致CHF，強(qiáng)心苷治療療效較差，臨床應(yīng)以根除病因?yàn)橹鳌＠碛墒牵盒募〈嬖谀芰空系K，為高心排血量型CHF，故強(qiáng)心苷難改善心功能。⑤急性心肌梗死所致CHF，強(qiáng)心苷應(yīng)與降低前負(fù)荷的血管擴(kuò)張藥（如硝酸酯類）合用。理由是：強(qiáng)心苷單獨(dú)用可能增加心肌氧耗，導(dǎo)致心肌梗死范圍擴(kuò)大。1.CHF凡有收縮功能障礙，都可用強(qiáng)心苷：【臨床應(yīng)用】強(qiáng)25D＋ACEI＋D＋ACEI＋Ⅱ-Ⅲ心衰病例6800D＋ACEI＋D＋ACEI＋Ⅱ-Ⅲ心衰病例6800262.心房顫動(dòng)

房顫的主要危害：引起心室頻率過快，妨礙心室排血而致循環(huán)障礙。用地高辛，抑制房室結(jié)的傳導(dǎo)，使發(fā)自心房的過多沖動(dòng)不能通過房室結(jié)下傳至心室而減慢心室頻率，從而保護(hù)心室免受過多沖動(dòng)的影響。故其治療目的不在于停止房顫而在于防止室率過快，保護(hù)心室，避免循環(huán)障礙。2.心房顫動(dòng)房顫的主要危害：引起心室頻率過快，妨礙心273.心房撲動(dòng)地高辛興奮迷走神經(jīng)活性，因而有效。但強(qiáng)心苷中毒時(shí)也會(huì)出現(xiàn)陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速，已少用。4.陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速地高辛不均一地縮短心房不應(yīng)期，引起折返激動(dòng)，將房撲→房顫，其對房顫的治療作用使心室率得以維持。某些患者，可因停用地高辛而成功轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律。3.心房撲動(dòng)地高辛興奮迷走神經(jīng)活性，因而有效。4.陣發(fā)28【分類和藥物的體內(nèi)過程特點(diǎn)】1.地高辛為最常用的中效類藥物。口服吸收率70%-80%，血漿蛋白結(jié)合率20%-30%，口服后1-2小時(shí)開始發(fā)揮作用，3-6小時(shí)作用達(dá)高峰，4-7天作用消失，半衰期36小時(shí)。主要經(jīng)腎排泄，故腎功能不全時(shí)應(yīng)慎用。由于吸收率個(gè)體差異大，臨床應(yīng)用時(shí)要掌握用量。2.洋地黃毒苷為長效類藥物。口服吸收率90%-100%，口服后2-4小時(shí)發(fā)揮作用，8-12小時(shí)作用達(dá)高峰，2-3周作用消失，半衰期5-7天。主要在肝臟代謝，故肝功能不全時(shí)應(yīng)慎用。3.毛花苷C（西地蘭）為最常用的短效類藥物。靜脈注射后，5-10分鐘發(fā)揮作用，1-2小時(shí)作用達(dá)高峰，3-4天作用消失，半衰期33-36小時(shí)。幾乎全部以原形經(jīng)腎排泄。4.毒毛花苷K為短效類藥物。靜注后，5-15分鐘開始發(fā)揮作用，1-2小時(shí)作用達(dá)高峰，1-4天作用消失，半衰期19小時(shí)，幾乎全部以原形經(jīng)腎排泄?！痉诸惡退幬锏捏w內(nèi)過程特點(diǎn)】1.地高辛為最常用的中效類藥29主要用于短期靜脈給藥治療急性CHF者有充血性心衰癥狀者均應(yīng)給利尿藥，但應(yīng)與ACE抑制藥或β受體阻斷藥合用。1%17.⑴非苷類正性肌力藥：多巴酚丁胺、米力農(nóng)、維司力農(nóng)（1）擴(kuò)血管而降血壓舒張動(dòng)脈，降低全身外周阻力；合用，既能降低病死率，又能降低室性心率失常的發(fā)生率，治療的病人，可改用什么藥物來治療產(chǎn)，1965年，F(xiàn)erreira從巴西洞蛇(Bothropsjararaca)蛇毒中分離出能增加緩激肽作用的肽，稱其為緩激肽增強(qiáng)因子。④地高辛抗體Fab片段房性過速兼房室阻滯10%所有病情穩(wěn)定、無禁忌證的NYHAII~III級CHF患者均可給β受體阻斷藥。宜選用親脂性β受體阻斷藥，如美托洛爾、比索洛爾、卡維洛爾，可通過中樞作用抑制交感神經(jīng)傳出沖動(dòng)，降低猝死率。③增敏心肌對Ach的敏感性等。一、血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI）多年來，人們致力于尋找有效的AngII受體拮抗藥，如肌丙降壓素(Saralasin)，是小分子肽，雖然降壓作用不錯(cuò)，但必須靜脈給藥、半衰期極短、且有部分激動(dòng)劑活性。用于心排出量低，有肺靜脈高壓或肺淤血的CHF病人。病例人數(shù)399126471094其研究思路頗具啟發(fā)性。（1）胃腸道反應(yīng)：如厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛?！静涣挤磻?yīng)和注意事項(xiàng)】（2）神經(jīng)癥狀：需要注意強(qiáng)心苷引起的胃腸道反應(yīng)和強(qiáng)心苷用量不足而未能控制CHF者的胃腸道於血表現(xiàn)出的胃腸道癥狀相鑒別。還應(yīng)注意強(qiáng)心苷治療CHF時(shí)，如果病人劇烈嘔吐可導(dǎo)致失鉀，而誘發(fā)或加重強(qiáng)心苷中毒，應(yīng)注意補(bǔ)鉀或停藥。如頭痛、疲乏、眩暈、惡夢、譫妄、幻覺，偶見驚厥，還有黃、綠視癥及視力模糊等視覺障礙。視覺障礙是強(qiáng)心苷心臟中毒的先兆，是停藥指征之一。1.毒性反應(yīng)主要用于短期靜脈給藥治療急性CHF者（1）胃腸道反應(yīng)：【不良30（3）心臟毒性反應(yīng)各種心律失常，其中各自約占比例為：室性早搏33%房室傳導(dǎo)阻滯18%房室結(jié)性心動(dòng)過速17%房室結(jié)代節(jié)律12%房性過速兼房室阻滯10%室性過速（最嚴(yán)重）8%竇性停搏2%（3）心臟毒性反應(yīng)室性早搏33%312.中毒的防治（1）預(yù)防：①注意劑量個(gè)體化，隨時(shí)調(diào)整劑量②避免中毒誘因：如低血鉀（最常見），低血鎂、高血鈣③警惕中毒先兆：如視覺障礙，一旦出現(xiàn)，立即停藥④進(jìn)行強(qiáng)心苷血藥濃度監(jiān)測（TDM）：地高辛＞3ng∕ml，洋地黃毒苷＞45ng∕ml時(shí)，即可診斷為中毒2.中毒的防治（1）預(yù)防：①注意劑量個(gè)體化，隨時(shí)調(diào)整劑量②避32（2）治療①停藥③給抗心律失常藥②補(bǔ)鉀輕度中毒者口服，中重度中毒者須靜注。補(bǔ)鉀不可過量，并要注意病人的腎功能，以防高血鉀發(fā)生。對并發(fā)傳導(dǎo)阻滯的，不能補(bǔ)鉀，因可致心臟停搏。④地高辛抗體Fab片段苯妥英鈉：阻止強(qiáng)心苷和Na+-K+ATP酶結(jié)合而解毒，并能控制室性心律失常，故首選。利多卡因：解救室性心動(dòng)過速和室顫。阿托品：解救竇性心動(dòng)過緩，房室傳導(dǎo)阻滯等緩慢型心律失常。靜脈注射，能迅速結(jié)合并中和體內(nèi)的強(qiáng)心苷，使強(qiáng)心苷從Na+-K+ATP酶結(jié)合中脫離而解除毒性，效果迅速可靠，可用于危及生命的致死性中毒。（2）治療①停藥③給抗心律失常藥②補(bǔ)鉀輕度中毒者口服，中重度33【給藥方法】1.傳統(tǒng)給藥方法：先達(dá)全效量，后改維持量。即先在短期內(nèi)給予能充分發(fā)揮療效的劑量，此為全效量，或稱為“洋地黃化”，然后逐日給予小劑量以補(bǔ)充每天從體內(nèi)的消除量，以維持療效，此為維持量。（1）緩給法（2）速給法適于輕癥慢性病例，可于3-4天內(nèi)給予全效量，通常用地高辛口服。適于急重病例，且近兩周內(nèi)未用過強(qiáng)心苷者，可在24小時(shí)給足全效量，可用毛花苷C或毒毛花苷K2.每日維持量療法目前對病情輕緩者，多采用小劑量地高辛逐日恒量給藥法，既可達(dá)到治療目的，又可減少中毒的發(fā)生率。如地高辛每日給予0.25mg，需經(jīng)4-5個(gè)半衰期（即6-7天），可發(fā)揮穩(wěn)定可靠的療效?！窘o藥方法】1.傳統(tǒng)給藥方法：先達(dá)全效量，后改維持量。即先在34二、非苷類正性肌力作用藥這類藥物短期內(nèi)應(yīng)用可獲得一定療效，但長期應(yīng)用不良反應(yīng)多，并可增加CHF病人的病死率，故不宜作常規(guī)治療藥物。（一）β受體激動(dòng)藥：多巴酚丁胺1.藥理作用及機(jī)制2.臨床應(yīng)用3.不良反應(yīng)（1）產(chǎn)生明顯的正性肌力作用，增加衰竭心臟的排血量。機(jī)制為激動(dòng)心臟β1受體。（2）擴(kuò)張血管，降低外周血管阻力，減輕心臟后負(fù)荷。機(jī)制為對血管的β2受體也有一定的激動(dòng)作用。主要用于強(qiáng)心苷治療效果不好的嚴(yán)重CHF者。劑量過大可引起血壓升高、心率加快，并可因心肌耗氧量增加而誘發(fā)心律失常、心絞痛，故應(yīng)注意控制劑量。（二）磷酸二酯酶抑制藥：米力農(nóng)，依諾昔酮，匹莫苯等1.藥理作用及機(jī)制增加心肌收縮力，擴(kuò)張血管。機(jī)制為選擇性抑制PDE-Ⅲ而明顯提高細(xì)胞內(nèi)cAMP，增加心肌收縮成分對Ca2+的敏感性。2.臨床應(yīng)用主要用于短期靜脈給藥治療急性CHF者二、非苷類正性肌力作用藥這類藥物短期內(nèi)應(yīng)用可獲得一定療效，但35RAAS抑制藥治療CHF是近年來最重要的進(jìn)展之一。轉(zhuǎn)換酶抑制藥AngII受體拮抗藥醛固酮受體拮抗藥第2節(jié)RAAS抑制藥

緩解心衰癥狀提高生活質(zhì)量降低病死率RAAS抑制藥治療CHF是近年來最重要的進(jìn)展之一。轉(zhuǎn)36一、血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI）本類藥物的研制是近代心血管藥物研究進(jìn)展的里程碑之一。其研究思路頗具啟發(fā)性。1965年，F(xiàn)erreira從巴西洞蛇(Bothropsjararaca)蛇毒中分離出能增加緩激肽作用的肽，稱其為緩激肽增強(qiáng)因子。稍后發(fā)現(xiàn)此肽能抑制ACE(AngI轉(zhuǎn)化成AngII),并證明ACE與激肽酶II是同一物質(zhì)。一、血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI）1965年，F(xiàn)er371971年，Ondetti合成了壬肽抗壓素（tiprotide)，是第一個(gè)用于臨床的ACEI。1981年，卡托普利用于臨床，目前已是主要的心血管藥物類別之一?？孤孕墓δ懿蝗巺⒖颊n件38（一）ACEI的分類和構(gòu)效關(guān)系18（一）ACEI的分類和構(gòu)效關(guān)系1839視覺障礙是強(qiáng)心苷心臟中毒的先兆，是停藥指征之一。⑵鈣拮抗藥：氨氯地平等強(qiáng)心苷單獨(dú)用可能增加心肌氧耗，補(bǔ)鉀不可過量，并要注意病人的腎功能，以防高血鉀發(fā)生。劇烈嘔吐可導(dǎo)致失鉀，而誘發(fā)或（二）磷酸二酯酶抑制藥：米力農(nóng)，依諾昔酮，匹莫苯等視覺障礙是強(qiáng)心苷心臟中毒的先兆，是停藥指征之一。擴(kuò)張阻力血管，降低心臟后負(fù)荷，改善動(dòng)脈系統(tǒng)缺血對心肌電生理特性的影響導(dǎo)致心肌梗死范圍擴(kuò)大。用于心排血量明顯減少，外周阻力高的CHF病人。三、醛固酮拮抗藥（螺內(nèi)酯、依普利酮）90-100mmHg∕50-60mmHg為宜，否則可因冠狀動(dòng)脈靜注后，5-15分鐘開始發(fā)揮作用，1-2小時(shí)作用達(dá)高峰，1-4天作用消失，半衰期19小時(shí)，幾乎全部以原形經(jīng)腎排泄。CHF凡有收縮功能障礙，都可用強(qiáng)心苷：在認(rèn)識到神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)在CHF的發(fā)生、發(fā)展中所起的重要作用后，原視為禁忌的β受體阻斷藥轉(zhuǎn)變?yōu)橹委烠HF的標(biāo)準(zhǔn)用藥。增加心肌收縮力，擴(kuò)張血管。（二）ACEI的藥理作用1.血流動(dòng)力學(xué)作用（1）擴(kuò)血管而降血壓舒張動(dòng)脈，降低全身外周阻力；醛固酮分泌減少，血容量降低；擴(kuò)張靜脈，回心血量減少。對正常人心輸出量較少影響，可增加衰竭心臟的心輸出量。（2）增加心腦腎血流量舒張心腦血管，增加血管順應(yīng)性，降低血管阻力，增加心腦血流量。舒張出球小動(dòng)脈，減低濾過壓，腎血流量增加。20視覺障礙是強(qiáng)心苷心臟中毒的先兆，是停藥指征之一。（二）ACE402.抗心血管病理性重構(gòu)作用AngII具有生長因子作用，ACEI減少AngII的生成，從而阻止或逆轉(zhuǎn)心臟、血管、腎臟的重構(gòu)。2.抗心血管病理性重構(gòu)作用414.抗心肌缺血和心肌保護(hù)作用5.抗動(dòng)脈粥樣硬化作用3.保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞4.抗心肌缺血和心肌保護(hù)作用5.抗動(dòng)脈粥樣硬化作用3.保護(hù)血423.抗氧化作用動(dòng)物試驗(yàn)見ACEI降低血漿脂質(zhì)過氧化物濃度，對抗自由基對心臟和血管的損傷作用。（三）作用機(jī)制1.減少AngII的生成因AngII量減少，削弱AngII對心血管的直接和間接作用。2.減少緩激肽（BK）的代謝BK量增加，通過激活PLC和PLA2，使NO和PGI2增加→舒張血管、抗血小板聚集、抗心血管細(xì)胞肥大增生。243.抗氧化作用動(dòng)物試驗(yàn)見ACEI降低血漿脂質(zhì)過氧化物43

血管緊張素原激肽原腎素激肽釋放酶血管緊張素Ⅰ緩激肽⑴ACE

血管緊張素Ⅱ無活性物PGE2NOEDHF⑵⑵血管平滑肌腎上腺皮質(zhì)血管舒張（分泌醛固酮）增殖收縮水鈉潴留外周阻力↓外周阻力↑血壓↑血壓↓34ACEI血管緊張素原44療效與卡托普利相似，降低左室舒張末壓、減少左室舒張末容積、增加靜脈容量。②提高浦肯野纖維自律性。⑵鈣拮抗藥：氨氯地平等Telmisartan（BIBR277）視覺障礙是強(qiáng)心苷心臟中毒的先兆，是停藥指征之一。③增敏心肌對Ach的敏感性等。β受體阻斷藥：美托洛爾、卡維洛爾等劇烈嘔吐可導(dǎo)致失鉀，而誘發(fā)或某些患者，可因停用地高辛而成功轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律。病例人數(shù)399126471094（1）抑制交感神經(jīng)活性，降低血漿腎素和去甲腎上腺素濃度：⑴非苷類正性肌力藥：多巴酚丁胺、米力農(nóng)、維司力農(nóng)1%2.竇性停搏2%⑵鈣拮抗藥：氨氯地平等改善病人生活質(zhì)量，降低住院率，延長病人壽命，明顯降低病死率。目前對病情輕緩者，多采用小劑量地高辛逐日恒量給藥法，既可達(dá)到治療目的，又可減少中毒的發(fā)生率。Na+-K+ATP酶（降60%-80%）但強(qiáng)心苷中毒時(shí)也會(huì)出現(xiàn)陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速，已少用。1%17.⑴ACE療效與卡托普利相似，降低左室舒張末壓、減少左室舒張末容積、增加靜脈容量。

(四)臨床應(yīng)用1.治療充血性心力衰竭

為近代心衰治療的一大進(jìn)展。改善病人生活質(zhì)量，降低住院率，延長病人壽命，明顯降低病死率。對高血壓合并心衰，ACEI是首選藥。2.治療高血壓屬一線抗高血壓藥，對輕中度高血壓，單用有效控制血壓者約70%，加用利尿藥，可達(dá)95%。減少終末器官損傷，使心腦腎等器官得到保護(hù)。改善對胰島素的敏感性。療效與卡托普利相似，降低左室舒張末壓、減少左室舒張末容積、增45試驗(yàn)名稱病例數(shù)心功能隨訪降低死亡率依那普利治療CHF的臨床試驗(yàn)結(jié)果CONSENSUS

253Ⅳ6-12月30%V-HeFT-Ⅱ

804Ⅱ,Ⅲ2-5年14%SOLVD-T

2569Ⅱ,Ⅲ4年18%SOLVD-P

4228Ⅰ,Ⅱ3年8%分別于1987、1991、1991、1992年完成。試驗(yàn)名稱病例數(shù)心功能隨訪降低死亡率依463.治療糖尿病性腎病和其他腎病

4.心肌梗死后的治療

5.防治心血管病理性重構(gòu)

3.治療糖尿病性腎病和其他腎病4.心肌梗死后的治療547最近研究還表明：對所有CHF病人，除非有禁忌證或不能耐受，均需終生應(yīng)用ACEI，治療從小劑量開始，逐步遞增至最大耐受量。（五）禁忌證腎功能衰竭，雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄和低血壓。對于咳嗽或光敏感而不能耐受ACEI治療的病人，可改用什么藥物來治療產(chǎn)，并能獲得較好療效呢？最近研究還表明：對所有CHF病人，除非有禁忌證或（五）禁忌證48問題的提出

盡管ACEI在很大程度上改善了高血壓和充血性心力衰竭的治療，但仍有許多不盡人意之處：1、不良反應(yīng)：干咳、血管神經(jīng)性水腫等。2、ACE不是AngII生成的唯一途徑，甚至不是主要途徑:如糜酶(chymase)的作用,其他如胰蛋白酶、組織蛋白酶G、激肽釋放酶等也可將AngI轉(zhuǎn)化成AngII。尋找新的途徑！問題的提出尋找新的途徑！49抗慢性心功能不全藥參考課件50強(qiáng)心苷正性肌力作用導(dǎo)致腎血流量增加和直接抑制腎小管細(xì)胞膜Na+-K+ATP酶，減少腎小管對的Na+重吸收，促進(jìn)Na+和水的排出而產(chǎn)生利尿作用。改善預(yù)后，降低死亡率（1）對自律性的影響：推薦與利尿藥、ACE抑制藥、地高辛合用。1971年，Ondetti合成了壬肽抗壓素（tiprotide)，是第一個(gè)用于臨床的ACEI。1%17.強(qiáng)心苷能發(fā)生良好對癥療效，增加心輸出量，（1）矯正CHF時(shí)異常的自主神經(jīng)活性和內(nèi)分泌功能抗心血管病理性重構(gòu)作用促進(jìn)Na+和水的排泄，減少體液量，降低心臟前后負(fù)荷，緩解或消除充血癥狀(肺淤血和外周水腫)、改善運(yùn)動(dòng)耐量。AT1受體阻斷藥治療CHF的臨床研究稍后發(fā)現(xiàn)此肽能抑制ACE(AngI轉(zhuǎn)化成AngII),并證明ACE與激肽酶II是同一物質(zhì)。對心肌電生理特性的影響直接擴(kuò)血管藥（肼屈嗪）及ACEI（卡托普利等）。⑤急性心肌梗死所致CHF，強(qiáng)心苷應(yīng)與降低前負(fù)荷的血管擴(kuò)張藥（如硝酸酯類）合用。苯妥英鈉：阻止強(qiáng)心苷和Na+-K+ATP酶結(jié)合而解毒，并能控制室性心律失常，故首選。加重強(qiáng)心苷中毒，應(yīng)注意補(bǔ)鉀或停藥。660.AngII具有生長因子作用，ACEI減少AngII的生成，從而阻止或逆轉(zhuǎn)心臟、血管、腎臟的重構(gòu)。8%3.抗心血管病理性重構(gòu)作用二、血管緊張素II受體（AT1）拮抗藥不管其生成途徑如何，如在受體水平上拮抗AngII的作用，應(yīng)該可達(dá)較好之治療效果。3235多年來，人們致力于尋找有效的AngII受體拮抗藥，如肌丙降壓素(Saralasin)，是小分子肽，雖然降壓作用不錯(cuò)，但必須靜脈給藥、半衰期極短、且有部分激動(dòng)劑活性。強(qiáng)心苷正性肌力作用導(dǎo)致腎血流量增加和直接抑制腎小管細(xì)胞膜Na511982年，F(xiàn)urakawa申請了關(guān)于咪唑-5-乙酸衍生物能與AngⅡ競爭受體的專利，美國杜邦公司從中受到啟發(fā)。杜邦公司有關(guān)于聯(lián)苯四唑降壓的專利，通過計(jì)算機(jī)模擬，將咪唑衍生物與聯(lián)苯四唑接起來，合成了大量的化合物，經(jīng)不斷改構(gòu)，篩選出洛沙坦(losartan),1995年在美國作為抗高血壓藥物上市。商品名科素亞(Cozaar)。1982年，F(xiàn)urakawa申請了關(guān)于咪唑-5-乙酸衍生52ANGII受體拮抗藥的品種Losartan(DuP753)、Candesartan（TCV-116）Irbesartan（SR47436）Tasosartan（ANA-756）Valsartan（CGP48933）Telmisartan（BIBR277）Eprosartan（SK&F108566）Zolarsartan（GR117289）ANGII受體拮抗藥的品種Losartan(DuP53抗慢性心功能不全藥參考課件54在認(rèn)識到神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)在CHF的發(fā)生、發(fā)展中所起的重要作用后，原視為禁忌的β受體阻斷藥轉(zhuǎn)變?yōu)橹委烠HF的標(biāo)準(zhǔn)用藥。不良反應(yīng)多，并可增加CHF病人的病死率，⑵AngII受體(AT1)拮抗藥：氯沙坦等推薦與利尿藥、ACE抑制藥、地高辛合用。防治心血管病理性重構(gòu)近20年來對其作用機(jī)制及其在CHF中的治療地位有了新的認(rèn)識。（2）抑制RAS而減輕心臟的前后負(fù)荷推薦與利尿藥、ACE抑制藥、地高辛合用。弱效：留鉀利尿，如螺內(nèi)酯（3）對竇弓和壓力感受器的作用1981年，卡托普利用于臨床，目前已是主要的（2）增強(qiáng)迷走神經(jīng)活性：臨床上較多見的是輕微頭痛和眩暈，但可自行緩解。減慢心率，降低心肌耗氧量。②提高浦肯野纖維自律性。主要用于短期靜脈給藥治療急性CHF者試驗(yàn)名稱病例數(shù)心功能隨訪降低死亡率增加心肌收縮力，擴(kuò)張血管。增加心肌收縮力，擴(kuò)張血管。傳導(dǎo)性——減慢—療效與卡托普利相似，降低左室舒張末壓、減少左室舒張末容積、增加靜脈容量。⑴ACE抑制藥：卡托普利、依那普利等【藥理作用】1、降血壓

402、抗充血性心力衰竭

療效與卡托普利相似，降低左室舒張末壓、減少左室舒張末容積、增加靜脈容量。在認(rèn)識到神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)在CHF的發(fā)生、發(fā)展中所起的重要作用553、腎臟保護(hù)作用4、抗心血管重構(gòu)阻滯AngII生長因子作用(原癌基因表達(dá)、MAPK活化)，減輕心臟和血管的病理性重構(gòu)。5、減少NA釋放阻滯AngII促進(jìn)交感神經(jīng)遞質(zhì)釋放之作用。3、腎臟保護(hù)作用4、抗心血管重構(gòu)56【臨床應(yīng)用】1.治療高血壓：是目前正式獲準(zhǔn)的唯一的臨床應(yīng)用。可用于輕-中度原發(fā)性高血壓，維持量50mg/日。

2.治療CHF:目前在心衰治療中的應(yīng)用日趨廣泛，前景很好。尤其對因咳嗽或光敏感不能耐受ACEI治療的CHF病人，改用血管緊張素Ⅱ受體阻滯藥，療效更好?！九R床應(yīng)用】2.治療CHF:目前在心衰治療中的應(yīng)用日趨57圖-5強(qiáng)心苷降低心肌耗氧量強(qiáng)心苷能發(fā)生良好對癥療效，增加心輸出量，（2）抑制RAS而減輕心臟的前后負(fù)荷CHF凡有收縮功能障礙，都可用強(qiáng)心苷：②縮短浦肯野纖維的有效不應(yīng)期防治心血管病理性重構(gòu)改善病人生活質(zhì)量，降低住院率，延長病人壽命，明顯降低病死率。CHF凡有收縮功能障礙，都可用強(qiáng)心苷：腎功能衰竭，雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄和低血壓。眩暈4.和強(qiáng)心苷用量不足而未能控制CHF者杜邦公司有關(guān)于聯(lián)苯四唑降壓的專利，通過計(jì)算機(jī)模擬，將咪唑衍生物與聯(lián)苯四唑接起來，合成了大量的化合物，經(jīng)不斷改構(gòu)，篩選出洛沙坦(losartan),1995年在美國作為抗高血壓藥物上市。新近研究表明，CHF時(shí)血中醛固酮濃度可增高20倍治療充血性心力衰竭②提高浦肯野纖維自律性。目前對病情輕緩者，多采用小劑量地高辛逐日恒量給藥法，既可達(dá)到治療目的，又可減少中毒的發(fā)生率。治療的病人，可改用什么藥物來治療產(chǎn)，毒毛花苷K為短效類藥物。20世紀(jì)80年代以來，血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥成功地用于治療CHF，為近30多年來CHF治療史上的又一重要進(jìn)展。或稱為“洋地黃化”，然后逐日給予小劑量以補(bǔ)充每天從AT1受體阻斷藥治療CHF的臨床研究試驗(yàn)名稱病例數(shù)心功能對照藥物死亡率↓ELITE-1722Ⅱ以上卡托普利46%ELITE-Ⅱ3152Ⅱ以上卡托普利無差異*另據(jù)RESOLVD結(jié)果，依那普利和坎地沙坦合用，治療心衰療效增強(qiáng)，優(yōu)于二藥單用。氯沙坦與卡托普利治療CHF的比較

圖-5強(qiáng)心苷降低心肌耗氧量AT1受體阻斷藥治療CHF的臨58【不良反應(yīng)】氯沙坦安慰劑頭痛14.1%17.2%眩暈4.1%2.4%無力3.8%3.9%咳嗽3.1%2.6%即與安慰劑無明顯差別。臨床上較多見的是輕微頭痛和眩暈，但可自行緩解。46【不良反應(yīng)】4659Na+-Ca2+交換增強(qiáng)⑴非苷類正性肌力藥：多巴酚丁胺、米力農(nóng)、維司力農(nóng)中效：噻嗪類,如氫氯噻嗪強(qiáng)心苷單獨(dú)用可能增加心肌氧耗，②興奮迷走中樞而增強(qiáng)迷走神經(jīng)傳出沖動(dòng)各種心律失常，其中各自約占比例為：的重構(gòu)，加速心力衰竭惡化。強(qiáng)心苷單獨(dú)用可能增加心肌氧耗，1%17.AngII受體拮抗藥⑵AngII受體(AT1)拮抗藥：氯沙坦等正性肌力作用強(qiáng)心苷能直接明顯增強(qiáng)心肌收縮力，增加衰竭心臟的排血量，這是強(qiáng)心苷治療CHF的最基本的藥理作用。推薦與利尿藥、ACE抑制藥、地高辛合用。第2節(jié)RAAS抑制藥660.抗氧化作用動(dòng)物試驗(yàn)見ACEI降低血漿脂質(zhì)過氧化物濃度，對抗自由基對心臟和血管的損傷作用。頭痛14.②興奮迷走中樞而增強(qiáng)迷走神經(jīng)傳出沖動(dòng)較少不良反應(yīng)的解釋：由于AT1阻斷藥不干擾緩激肽、PG、SP等炎性介質(zhì)或血管活性物質(zhì)的代謝，故：不引起ACEI的許多不良反應(yīng)，如刺激性干咳，血管性水腫，皮膚瘙癢，斑丘疹以及味覺缺失、惡心嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)。因而其適用于對ACEI無法耐受的病人。Na+-Ca2+交換增強(qiáng)較少不良反應(yīng)的解釋：60三、醛固酮拮抗藥（螺內(nèi)酯、依普利酮）新近研究表明，CHF時(shí)血中醛固酮濃度可增高20倍以上，大量的醛固酮除產(chǎn)生保鈉排鉀作用外，還有明顯的促進(jìn)生長作用，進(jìn)而引起心肌和血管的重構(gòu)，加速心力衰竭惡化。臨床研究證明，如果在心力衰竭常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用螺內(nèi)酯，可明顯降低CHF的病死率，防止左心室肥厚時(shí)心肌間質(zhì)纖維化，改善臨床癥狀。在CHF治療時(shí)若單用螺內(nèi)酯療效較弱，如和ACEI合用，既能降低病死率，又能降低室性心率失常的發(fā)生率，療效很好。三、醛固酮拮抗藥（螺內(nèi)酯、依普利酮）新近研究表明，CHF時(shí)血61第3節(jié)利尿藥強(qiáng)效：如呋塞米中效：噻嗪類,如氫氯噻嗪弱效：留鉀利尿，如螺內(nèi)酯

促進(jìn)Na+和水的排泄，減少體液量，降低心臟前后負(fù)荷，緩解或消除充血癥狀(肺淤血和外周水腫)、改善運(yùn)動(dòng)耐量。第3節(jié)利尿藥強(qiáng)效：如呋塞米促進(jìn)Na+和水的排泄，減少621.除了醛固酮受體阻斷藥外，沒有證據(jù)表明利尿藥能改善心衰患者的存活。

利尿藥在CHF中的應(yīng)用和評價(jià)2.有充血性心衰癥狀者均應(yīng)給利尿藥，但應(yīng)與ACE抑制藥或β受體阻斷藥合用。3.根據(jù)情況，選用和不斷調(diào)整利尿藥的種類、劑量和給藥途徑。既要達(dá)到緩解淤血癥狀和消除體征，又要避免低血壓、氮質(zhì)血癥、電解質(zhì)紊亂。1.除了醛固酮受體阻斷藥外，沒有證據(jù)表明利尿藥能改善心衰患者63第4節(jié)血管擴(kuò)張藥【藥理作用】心臟前后負(fù)荷降低，改善心臟泵血功能，延長病人存活時(shí)間。擴(kuò)張容量血管，降低心臟前負(fù)荷，減輕靜脈系統(tǒng)於血擴(kuò)張阻力血管，降低心臟后負(fù)荷，改善動(dòng)脈系統(tǒng)缺血第4節(jié)血管擴(kuò)張藥【藥理作用】心臟前后負(fù)荷降低，改善心臟泵64第4節(jié)血管擴(kuò)張藥【臨床應(yīng)用】1.擴(kuò)張阻力血管藥：如鈣通道阻滯藥（硝苯地平，氨氯地平等），直接擴(kuò)血管藥（肼屈嗪）及ACEI（卡托普利等）。用于心排血量明顯減少，外周阻力高的CHF病人。2.擴(kuò)張容量血管藥：如硝酸酯類（硝酸甘油等）。用于肺靜脈淤血癥狀明顯的CHF病人。3.擴(kuò)張阻力和容量血管藥（均衡擴(kuò)血管藥)：如直接擴(kuò)血管藥（硝普鈉），α1受體阻滯藥（哌唑嗪等）。用于心排出量低，有肺靜脈高壓或肺淤血的CHF病人。應(yīng)用擴(kuò)血管藥時(shí)，要注意調(diào)整劑量，使血壓維持在90-100mmHg∕50-60mmHg為宜，否則可因冠狀動(dòng)脈血流量減少而影響心肌供血。第4節(jié)血管擴(kuò)張藥【臨床應(yīng)用】1.擴(kuò)張阻力血管藥：如鈣通道65第5節(jié)β受體阻斷藥傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，CHF時(shí)禁用β受體阻斷藥，因其可抑制心肌收縮力，使心衰惡化。心衰患者交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)，原本是機(jī)體的適應(yīng)機(jī)制，但持久的過度增強(qiáng)導(dǎo)致：β1受體下調(diào)，血管收縮，心律加快，心肌肥厚和纖維化，加重心肌細(xì)胞缺血、凋亡和壞死，降低心律失常閾值等。第5節(jié)β受體阻斷藥傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，CHF時(shí)禁用β受體阻661975年，Waugstein報(bào)道了7例擴(kuò)張性心肌病合并心力衰竭(Ⅲ-Ⅳ級），在強(qiáng)心苷+利尿藥的基礎(chǔ)上加用practolol（心得寧）或烯丙洛爾(alprenolol)，療程5.4月，結(jié)果：水腫、腹水、呼吸困難緩解，心臟縮小，運(yùn)動(dòng)耐量增加。后陸續(xù)有類似結(jié)果報(bào)道。近幾年進(jìn)行的多中心、大樣本、隨機(jī)對照的臨床研究肯定了β受體阻斷藥對心衰病人的有利作用。1975年，Waugstein報(bào)道了7例擴(kuò)張性心肌病合并67可阻止臨床癥狀惡化，改善心功能，降低猝死及心律失常的發(fā)生率，且能很好耐受。CHF者長期使用β受體阻斷藥，不僅可改善臨床癥狀和血流動(dòng)力學(xué)的異常，而且提高CHF患者的生活質(zhì)量、改善長期預(yù)后和降低死亡率。1.抗CHF作用【藥理作用】可阻止臨床癥狀惡化，改善心功能，降低猝死及心律失常的發(fā)生682.β受體阻斷藥（治療心衰的主要機(jī)制）（1）抗交感神經(jīng)作用，上調(diào)β1受體（2）抑制RAS而減輕心臟的前后負(fù)荷（3）抗心律失常與抗心肌缺血作用2.β受體阻斷藥（治療心衰的主要機(jī)制）（1）抗交感神經(jīng)作用，69

所有病情穩(wěn)定、無禁忌證的NYHAII~III級CHF患者均可給β受體阻斷藥。推薦與利尿藥、ACE抑制藥、地高辛合用。

宜選用親脂性β受體阻斷藥，如美托洛爾、比索洛爾、卡維洛爾，可通過中樞作用抑制交感神經(jīng)傳出沖動(dòng)，降低猝死率?！九R床應(yīng)用】所有病情穩(wěn)定、無禁忌證的NYHAII~III級CH70

（左心室射血分?jǐn)?shù)）（左心室射血分?jǐn)?shù)）71試驗(yàn)代號MERIT-HFCIBISIIUSCarvedilol受試藥物metoprololbisoprololcarvedilol病例人數(shù)399126471094試藥死亡145/1990156/132722/696對照死亡217/2001228/132031/398

病死率7.3/10.811.7/17.33.2/7.8相對危險(xiǎn)0.660.660.35P值0.00620.00010.001試驗(yàn)代號MERIT-HFCIBISII72新近研究表明，CHF時(shí)血中醛固酮濃度可增高20倍Losartan(DuP753)、通過增強(qiáng)迷走神經(jīng)張力而阻滯房室結(jié)0期Ca2+內(nèi)流，使房室傳導(dǎo)減慢，房室結(jié)的傳導(dǎo)性降低。各種心律失常，其中各自約占比例為：一、血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI）毒毛花苷K為短效類藥物。⑤急性心肌梗死所致CHF，強(qiáng)心苷應(yīng)與降低前負(fù)荷的血管擴(kuò)張藥（如硝酸酯類）合用。對心肌電生理特性的影響強(qiáng)心苷通過直接抑制Na+-K+ATP酶，使細(xì)胞內(nèi)失K+，最大舒張電位上移而提高浦肯野纖維的自律性和強(qiáng)心苷用量不足而未能控制CHF者病例人數(shù)399126471094推薦與利尿藥、ACE抑制藥、地高辛合用?？寡趸饔脛?dòng)物試驗(yàn)見ACEI降低血漿脂質(zhì)過氧化物濃度，對抗自由基對心臟和血管的損傷作用。（1）對自律性的影響：1971年，Ondetti合成了壬肽抗壓素（tiprotide)，是第一個(gè)用于臨床的ACEI。②對瓣膜病、先天性心臟病、高血壓性心臟病等所致的CHF也有較好療效。地高辛不均一地縮短心房不應(yīng)期，引起折返激動(dòng)，將房撲→房顫，其對房顫的治療作用使心室率得以維持。③警惕中毒先兆：如視覺障礙，一旦出現(xiàn)，立即停藥用于肺靜脈淤血癥狀明顯的CHF病人。推薦與利尿藥、ACE抑制藥、地高辛合用。Telmisartan（BIBR277）目前對病情輕緩者，多采用小劑量地高辛逐日恒量給藥法，既可達(dá)到治療目的，又可減少中毒的發(fā)生率。強(qiáng)心苷正性肌力作用導(dǎo)致腎血流量增加和直接抑制腎小管細(xì)胞膜Na+-K+ATP酶，減少腎小管對的Na+重吸收，促進(jìn)Na+和水的排出而產(chǎn)生利尿作用。靜脈注射，能迅速結(jié)合并中和體內(nèi)的強(qiáng)心苷，使強(qiáng)心苷從Na+-K+ATP酶結(jié)合中脫離而解除毒性，效果迅速可靠，可用于危及生命的致死性中毒。②避免中毒誘因：如低血鉀（最常見），低血鎂、高血鈣室性過速（最嚴(yán)重）8%強(qiáng)心苷通過抑制Na+-K+ATP酶活性，使感受器細(xì)胞內(nèi)鉀不再增多，從而改善和恢復(fù)壓力感受器的正常敏感性。660.②提高浦肯野纖維自律性。增加心肌收縮力，擴(kuò)張血管。Na+-K+ATP酶（降60%-80%）對心肌電生理特性的影響依那普利治療CHF的臨床試驗(yàn)結(jié)果改善預(yù)后，降低死亡率興奮-收縮偶聯(lián)過程增強(qiáng)強(qiáng)心苷能發(fā)生良好對癥療效，增加心輸出量，有效不應(yīng)期—縮短—縮短近幾年進(jìn)行的多中心、大樣本、隨機(jī)對照的臨床研究肯定了β受體阻斷藥對心衰病人的有利作用。直接擴(kuò)血管藥（肼屈嗪）及ACEI（卡托普利等）。Candesartan（TCV-116）房性過速兼房室阻滯10%減少緩激肽（BK）的代謝BK量增加，通過激活PLC和PLA2，使NO和PGI2增加→舒張血管、抗血小板聚集、抗心血管細(xì)胞肥大增生。Candesartan（TCV-116）正性肌力作用強(qiáng)心苷能直接明顯增強(qiáng)心肌收縮力，增加衰竭心臟的排血量，這是強(qiáng)心苷治療CHF的最基本的藥理作用。1.觀察的時(shí)間要長，即其慢性效果顯著，一般心功能的改善平均奏效時(shí)間為3個(gè)月。2.從小劑量開始，逐漸增加劑量,使患者能夠耐受而又不引起CHF。3.病種選擇:對擴(kuò)張型心肌病CHF的療效最好，優(yōu)于冠心病、高血壓性心臟病。4.注意三種不良反應(yīng)：①低血壓；②心動(dòng)過緩和傳導(dǎo)阻滯；③體液滯留使心衰惡化?！居盟幾⒁馐马?xiàng)】新近研究表明，CHF時(shí)血中醛固酮濃度可增高20倍強(qiáng)心苷正性肌73抗慢性心功能不全藥抗慢性心功能不全藥74

CHF藥物治療的演變1785年，W.Withering用洋地黃治療水腫，洋地黃類強(qiáng)心苷就成為治療CHF的主要藥物，可謂是單純應(yīng)用強(qiáng)心苷的時(shí)代。CHF藥物治療的演變1785年，W.Withe75

20世紀(jì)70年代初，合用血管擴(kuò)張藥治療CHF，70年代后期β受體激動(dòng)藥(多巴酚丁胺）及PDE-III抑制藥（米力農(nóng))用于治療CHF（未成氣候）。20世紀(jì)80年代以來，血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥成功地用于治療CHF，為近30多年來CHF治療史上的又一重要進(jìn)展。在認(rèn)識到神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)在CHF的發(fā)生、發(fā)展中所起的重要作用后，原視為禁忌的β受體阻斷藥轉(zhuǎn)變?yōu)橹委烠HF的標(biāo)準(zhǔn)用藥。20世紀(jì)70年代初，合用血管擴(kuò)張藥治療CHF，7076

緩解癥狀(提高運(yùn)動(dòng)耐量)防止心臟進(jìn)一步受損防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，重構(gòu)改善預(yù)后，降低死亡率CHF藥物治療目標(biāo)6緩解癥狀(提高運(yùn)動(dòng)耐量)CHF藥物治療目標(biāo)677充血性心力衰竭心排量降低交感神經(jīng)系統(tǒng)激活血管收縮心臟重構(gòu)心臟灌注壓升高水鈉潴留AngI腎素AngII醛固酮靶點(diǎn)多多充血性心力衰竭心排量降低交感神經(jīng)系統(tǒng)激活血管收縮心臟重構(gòu)心臟78治療CHF藥物的分類1.強(qiáng)心苷類藥：地高辛等2.腎素—血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥⑴ACE抑制藥：卡托普利、依那普利等⑵AngII受體(AT1)拮抗藥：氯沙坦等3.利尿藥：氫氯噻嗪、呋塞米、螺內(nèi)酯等4.β受體阻斷藥：美托洛爾、卡維洛爾等5.血管擴(kuò)張藥：硝普鈉、硝酸異山梨酯6.其他:⑴非苷類正性肌力藥：多巴酚丁胺、米力農(nóng)、維司力農(nóng)⑵鈣拮抗藥：氨氯地平等治療CHF藥物的分類1.強(qiáng)心苷類藥：地高辛等5.血管擴(kuò)張藥：79第1節(jié)正性肌力藥一、強(qiáng)心苷類

強(qiáng)心苷(cardiacglycosides)用于治療心衰已歷史悠久，在臨床上應(yīng)用的強(qiáng)心苷有:毒毛花苷-K,毛花苷-丙,地高辛，洋地黃毒苷等，最常用的是地高辛。近20年來對其作用機(jī)制及其在CHF中的治療地位有了新的認(rèn)識。9第1節(jié)正性肌力藥強(qiáng)心苷(cardiacglycosi80無力3.臨床上較多見的是輕微頭痛和眩暈，但可自行緩解。弱效：留鉀利尿，如螺內(nèi)酯補(bǔ)鉀不可過量，并要注意病人的腎功能，以防高血鉀發(fā)生。正性肌力作用強(qiáng)心苷能直接明顯增強(qiáng)心肌收縮力，增加衰竭心臟的排血量，這是強(qiáng)心苷治療CHF的最基本的藥理作用。用于肺靜脈淤血癥狀明顯的CHF病人。所有病情穩(wěn)定、無禁忌證的NYHAII~III級CHF患者均可給β受體阻斷藥。改善對胰島素的敏感性。⑴非苷類正性肌力藥：多巴酚丁胺、米力農(nóng)、維司力農(nóng)（1）對自律性的影響：合用，既能降低病死率，又能降低室性心率失常的發(fā)生率，血管擴(kuò)張藥：硝普鈉、硝酸異山梨酯興奮-收縮偶聯(lián)過程增強(qiáng)1%17.療效與卡托普利相似，降低左室舒張末壓、減少左室舒張末容積、增加靜脈容量。利尿藥：氫氯噻嗪、呋塞米、螺內(nèi)酯等靜注后，5-15分鐘開始發(fā)揮作用，1-2小時(shí)作用達(dá)高峰，1-4天作用消失，半衰期19小時(shí)，幾乎全部以原形經(jīng)腎排泄。洋地黃毒苷為長效類藥物。頭痛14.指頂花digitalis無力3.指頂花digitalis81【藥理作用】1.正性肌力作用強(qiáng)心苷能直接明顯增強(qiáng)心肌收縮力，增加衰竭心臟的排血量，這是強(qiáng)心苷治療CHF的最基本的藥理作用。特點(diǎn)：

①加快心肌收縮和心室內(nèi)壓力上升的速度。（見圖-3）②增加衰竭心臟排血量，但對正常心臟排血量并不增加。（見圖-4）③降低衰竭心肌耗氧量。（見圖-5）【藥理作用】1.正性肌力作用強(qiáng)心苷能直接明顯82Na+-Ca2+交換增強(qiáng)劇烈嘔吐可導(dǎo)致失鉀，而誘發(fā)或中效：噻嗪類,如氫氯噻嗪改善病人生活質(zhì)量，降低住院率，延長病人壽命，明顯降低病死率。4月，結(jié)果：水腫、腹水、呼吸困難緩解，心臟縮小，運(yùn)動(dòng)耐量增加。增殖收縮（1）對自律性的影響：1981年，卡托普利用于臨床，目前已是主要的（2）增強(qiáng)迷走神經(jīng)的活性（2）增強(qiáng)迷走神經(jīng)的活性室性早搏33%補(bǔ)鉀不可過量，并要注意病人的腎功能，以防高血鉀發(fā)生。療效與卡托普利相似，降低左室舒張末壓、減少左室舒張末容積、增加靜脈容量。相對危險(xiǎn)0.AngII受體拮抗藥新近研究表明，CHF時(shí)血中醛固酮濃度可增高20倍00620.減慢心率，降低心肌耗氧量。即先在短期內(nèi)給予能充分發(fā)揮療效的劑量，此為全效量，強(qiáng)心苷通過抑制Na+-K+ATP酶活性，使感受器細(xì)胞內(nèi)鉀不再增多，從而改善和恢復(fù)壓力感受器的正常敏感性。病例人數(shù)399126471094①縮短心房肌有效不應(yīng)期從小劑量開始，逐漸增加劑量,使患者能夠耐受而又不引起CHF。在認(rèn)識到神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)在CHF的發(fā)生、發(fā)展中所起的重要作用后，原視為禁忌的β受體阻斷藥轉(zhuǎn)變?yōu)橹委烠HF的標(biāo)準(zhǔn)用藥。（2）抑制RAS而減輕心臟的前后負(fù)荷00620.促進(jìn)Na+和水的排泄，減少體液量，降低心臟前后負(fù)荷，緩解或消除充血癥狀(肺淤血和外周水腫)、改善運(yùn)動(dòng)耐量。強(qiáng)心苷單獨(dú)用可能增加心肌氧耗，減慢心率，抑制心肌收縮力，降低心肌耗氧量。改善病人生活質(zhì)量，降低住院率，延長病人壽命，明顯降低病死率。療效與卡托普利相似，降低左室舒張末壓、減少左室舒張末容積、增加靜脈容量。對心肌電生理特性的影響強(qiáng)心苷對CHF病人有明顯的利尿作用，原因是：房室結(jié)代節(jié)律12%強(qiáng)心苷正性肌力作用導(dǎo)致腎血流量增加和直接抑制腎小管細(xì)胞膜Na+-K+ATP酶，減少腎小管對的Na+重吸收，促進(jìn)Na+和水的排出而產(chǎn)生利尿作用。合用，既能降低病死率，又能降低室性心率失常的發(fā)生率，合用，既能降低病死率，又能降低室性心率失常的發(fā)生率，用于肺靜脈淤血癥狀明顯的CHF病人。圖-3Na+-Ca2+交換增強(qiáng)即先在短期內(nèi)給予能充分發(fā)揮療效的劑量83充血性心力衰竭心排量降低交感神經(jīng)系統(tǒng)激活血管收縮心臟重構(gòu)心臟灌注壓升高水鈉潴留AngI腎素AngII醛固酮強(qiáng)心苷類圖-4充血性心力衰竭心排量降低交感神經(jīng)系統(tǒng)激活血管收縮心臟重構(gòu)心臟84室壁張力增大反射性交感神經(jīng)系統(tǒng)激活血管收縮RAAS激活心力衰竭心肌耗氧量增多左心室壓力和容積增大強(qiáng)心苷圖-5強(qiáng)心苷降低心肌耗氧量室壁張力增大反射性交感血管收縮心心肌耗氧量增多左心室壓力強(qiáng)圖85Telmisartan（BIBR277）可明顯降低CHF的病死率，防止左心室肥厚時(shí)心肌間質(zhì)纖維化，推薦與利尿藥、ACE抑制藥、地高辛合用。興奮-收縮偶聯(lián)過程增強(qiáng)β受體阻斷藥（治療心衰的主要機(jī)制）①降低竇房結(jié)自律性。但強(qiáng)心苷中毒時(shí)也會(huì)出現(xiàn)陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速，已少用。洋地黃毒苷為長效類藥物。合用，既能降低病死率，又能降低室性心率失常的發(fā)生率，輕度中毒者口服，中重度中毒者須靜注。減少AngII的生成因AngII量減少，削弱AngII對心血管的直接和間接作用。從小劑量開始，逐漸增加劑量,使患者能夠耐受而又不引起CHF。強(qiáng)心苷對神經(jīng)內(nèi)分泌功能的影響（2）抑制RAS而減輕心臟的前后負(fù)荷90-100mmHg∕50-60mmHg為宜，否則可因冠狀動(dòng)脈和強(qiáng)心苷用量不足而未能控制CHF者⑴ACE抑制藥：卡托普利、依那普利等①縮短心房肌有效不應(yīng)期即與安慰劑無明顯差別。還有黃、綠視癥及視力模糊等視覺障礙。觀察的時(shí)間要長，即其慢性效果顯著，一般心功能的改善平均奏效時(shí)間為3個(gè)月。房室結(jié)代節(jié)律12%2.負(fù)性頻率作用（1）矯正CHF時(shí)異常的自主神經(jīng)活性和內(nèi)分泌功能神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)交感神經(jīng)活性血中NA濃度迷走神經(jīng)功能竇弓壓力感受器敏感性RAASCHF增高增加抑制降低激活地高辛降低減少增強(qiáng)增高抑制15Telmisartan（BIBR277）2.負(fù)性頻率作用（186（2）增強(qiáng)迷走神經(jīng)的活性作用于多個(gè)部位，如：①敏化竇弓壓力感受器②興奮迷走中樞而增強(qiáng)迷走神經(jīng)傳出沖動(dòng)③增敏心肌對Ach的敏感性等。強(qiáng)心苷的迷走效應(yīng)是其減慢心動(dòng)頻率和治療室上性心律失常的主要依據(jù)。（2）增強(qiáng)迷走神經(jīng)的活性作用于多個(gè)部位，如：強(qiáng)心苷87（3）對竇弓和壓力感受器的作用在CHF時(shí)竇弓壓力感受器中Na+-K+ATP酶活性明顯增高，結(jié)果使感受器細(xì)胞內(nèi)鉀增多，細(xì)胞呈超極化，壓力感受器敏感性下降。強(qiáng)心苷通過抑制Na+-K+ATP酶活性，使感受器細(xì)胞內(nèi)鉀不再增多，從而改善和恢復(fù)壓力感受器的正常敏感性。長時(shí)間應(yīng)用強(qiáng)心苷，能否對CHF患者的神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)發(fā)揮持續(xù)而有效的調(diào)節(jié)，還有待于進(jìn)一步的臨床研究來證實(shí)。（3）對竇弓和壓力感受器的作用在CHF時(shí)竇弓壓力感受器中88

3.

對心肌電生理特性的影響（1）對自律性的影響：①降低竇房結(jié)自律性。

②提高浦肯野纖維自律性。治療量強(qiáng)心苷加強(qiáng)迷走神經(jīng)活性，加速鉀外流，增大最大舒張電位（MDP，更負(fù)），自律性降低，而使竇性頻率減慢。18強(qiáng)心苷通過直接抑制Na+-K+ATP酶，使細(xì)胞內(nèi)失K+，最大舒張電位上移而提高浦肯野纖維的自律性3.

對心肌電生理特性的影響（1）對自律性的影響：89

3.

對心肌電生理特性的影響（2）對傳導(dǎo)的影響通過增強(qiáng)迷走神經(jīng)張力而阻滯房室結(jié)0期Ca2+內(nèi)流，使房室傳導(dǎo)減慢，房室結(jié)的傳導(dǎo)性降低。3.

對心肌電生理特性的影響（2）對傳導(dǎo)的影響通過增90

3.

對心肌電生理特性的影響（3）對有效不應(yīng)期的影響①縮短心房肌有效不應(yīng)期通過增強(qiáng)迷走神經(jīng)張力而促進(jìn)心房肌K+外流，使復(fù)極加快，縮短心房肌有效不應(yīng)期。②縮短浦肯野纖維的有效不應(yīng)期通過直接抑制Na+-K+ATP酶，使細(xì)胞內(nèi)失K+，最大舒張電位上移而縮短浦肯野纖維有效不應(yīng)期。3.

對心肌電生理特性的影響（3）對有效不應(yīng)期的影響913.強(qiáng)心苷對心肌電生理的作用

電生理特性竇房結(jié)心房房室結(jié)浦肯野纖維

自律性降低——增高傳導(dǎo)性——減慢—有效不應(yīng)期—縮短—縮短

3.強(qiáng)心苷對心肌電生理的作用924.強(qiáng)心苷對神經(jīng)內(nèi)分泌功能的影響

（1）抑制交感神經(jīng)活性，降低血漿腎素和去甲腎上腺素濃度：（2）增強(qiáng)迷走神經(jīng)活性：（3）增加心房鈉尿肽和內(nèi)皮細(xì)胞松弛因子（EDRF）的分泌：結(jié)果：降低外周血管阻力，減輕心臟負(fù)荷，降低心肌耗氧量；減慢心率，抑制心肌收縮力，降低心肌耗氧量。結(jié)果：延長舒張期，有利于衰竭心臟充分休息同，增加靜脈血回流及冠脈供血；減慢心率，降低心肌耗氧量。結(jié)果：擴(kuò)張血管，降低外周血管阻力，減輕心臟負(fù)荷，降低心肌耗氧量。4.強(qiáng)心苷對神經(jīng)內(nèi)分泌功能的影響935.對腎臟的影響強(qiáng)心苷對CHF病人有明顯的利尿作用，原因是：強(qiáng)心苷正性肌力作用導(dǎo)致腎血流量增加和直接抑制腎小管細(xì)胞膜Na+-K+ATP酶，減少腎小管對的Na+重吸收，促進(jìn)Na+和水的排出而產(chǎn)生利尿作用。5.對腎臟的影響強(qiáng)心苷對CHF病人有明顯的利尿作用，原因是：94【正性肌力作用機(jī)制】強(qiáng)心苷Na+-K+ATP酶（降20%-40%）Na+-K+交換受阻，細(xì)胞內(nèi)Na+增多、K+減少Na+-Ca2+交換增強(qiáng)輕度抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2+交濃度升高興奮-收縮偶聯(lián)過程增強(qiáng)產(chǎn)生正性肌力作用【正性肌力作用機(jī)制】強(qiáng)心苷Na+-K+ATP酶（降20%-95【強(qiáng)心苷中毒機(jī)制】強(qiáng)心苷Na+-K+ATP酶（降60%-80%）Na+-K+交換顯著受阻，細(xì)胞內(nèi)Na+大增、K+銳減Na+-Ca2+交換顯著增強(qiáng)明顯抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度顯著升高心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+超負(fù)荷誘發(fā)強(qiáng)心苷中毒最大舒張電位或靜電位上移息自律性增高傳導(dǎo)減慢不應(yīng)期縮短易致各種心律失?！緩?qiáng)心苷中毒機(jī)制】強(qiáng)心苷Na+-K+ATP酶（降60%-896抗慢性心功能不全藥參考課件971.CHF凡有收縮功能障礙，都可用強(qiáng)心苷：【臨床應(yīng)用】強(qiáng)心苷能發(fā)生良好對癥療效，增加心輸出量，降低LVEDP與體積，減輕水腫，緩解呼吸困難。③對心包填塞、縮窄性心包炎、嚴(yán)重二尖瓣狹窄、肥厚性心肌病伴左室流出道狹窄等所致的CHF療效很差甚至無效。理由是：①其中伴房顫而室率過快的CHF者療效最好。②對瓣膜病、先天性心臟病、高血壓性心臟病等所致的CHF也有較好療效。理由是：機(jī)械性阻塞而引起CHF,強(qiáng)心苷不能消除此因素。④甲亢、嚴(yán)重貧血、肺心病所致CHF，強(qiáng)心苷治療療效較差，臨床應(yīng)以根除病因?yàn)橹?。理由是：心肌存在能量障礙，為高心排血量型CHF，故強(qiáng)心苷難改善心功能。⑤急性心肌梗死所致CHF，強(qiáng)心苷應(yīng)與降低前負(fù)荷的血管擴(kuò)張藥（如硝酸酯類）合用。理由是：強(qiáng)心苷單獨(dú)用可能增加心肌氧耗，導(dǎo)致心肌梗死范圍擴(kuò)大。1.CHF凡有收縮功能障礙，都可用強(qiáng)心苷：【臨床應(yīng)用】強(qiáng)98D＋ACEI＋D＋ACEI＋Ⅱ-Ⅲ心衰病例6800D＋ACEI＋D＋ACEI＋Ⅱ-Ⅲ心衰病例6800992.心房顫動(dòng)

房顫的主要危害：引起心室頻率過快，妨礙心室排血而致循環(huán)障礙。用地高辛，抑制房室結(jié)的傳導(dǎo)，使發(fā)自心房的過多沖動(dòng)不能通過房室結(jié)下傳至心室而減慢心室頻率，從而保護(hù)心室免受過多沖動(dòng)的影響。故其治療目的不在于停止房顫而在于防止室率過快，保護(hù)心室，避免循環(huán)障礙。2.心房顫動(dòng)房顫的主要危害：引起心室頻率過快，妨礙心1003.心房撲動(dòng)地高辛興奮迷走神經(jīng)活性，因而有效。但強(qiáng)心苷中毒時(shí)也會(huì)出現(xiàn)陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速，已少用。4.陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速地高辛不均一地縮短心房不應(yīng)期，引起折返激動(dòng)，將房撲→房顫，其對房顫的治療作用使心室率得以維持。某些患者，可因停用地高辛而成功轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律。3.心房撲動(dòng)地高辛興奮迷走神經(jīng)活性，因而有效。4.陣發(fā)101【分類和藥物的體內(nèi)過程特點(diǎn)】1.地高辛為最常用的中效類藥物。口服吸收率70%-80%，血漿蛋白結(jié)合率20%-30%，口服后1-2小時(shí)開始發(fā)揮作用，3-6小時(shí)作用達(dá)高峰，4-7天作用消失，半衰期36小時(shí)。主要經(jīng)腎排泄，故腎功能不全時(shí)應(yīng)慎用。由于吸收率個(gè)體差異大，臨床應(yīng)用時(shí)要掌握用量。2.洋地黃毒苷為長效類藥物?？诜章?0%-100%，口服后2-4小時(shí)發(fā)揮作用，8-12小時(shí)作用達(dá)高峰，2-3周作用消失，半衰期5-7天。主要在肝臟代謝，故肝功能不全時(shí)應(yīng)慎用。3.毛花苷C（西地蘭）為最常用的短效類藥物。靜脈注射后，5-10分鐘發(fā)揮作用，1-2小時(shí)作用達(dá)高峰，3-4天作用消失，半衰期33-36小時(shí)。幾乎全部以原形經(jīng)腎排泄。4.毒毛花苷K