口服降糖藥物的應(yīng)用2009.11.25佟玲玲

口服降糖藥物是糖尿病防治的重要組成部分

糖尿病的主要病理生理異常是慢性高血糖，治療的主要目的之一是將血糖控制到正?；蚪咏Ｋ?以防止和延緩并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展

臨床實(shí)踐證明:

單純飲食和運(yùn)動療法僅對少部分的2型糖尿病患者發(fā)病初期有效。大部分(約占90%以上)的2型糖尿病患者是需用藥物治療的口服抗糖尿病藥(OAD)降糖藥(OHA)抗高血糖藥(AHA)SU胰島素促泌劑(格列本脲,格列吡嗪,格列齊特,格列喹酮,格列美脲)非SU胰島素促泌劑(瑞格列奈,那格列奈)雙胍類(二甲雙胍)α糖苷酶抑制劑(阿卡波糖)噻唑烷二酮類(羅格列酮,吡格列酮)..口服抗糖尿病藥（OAD）類型理想的口服抗糖尿病藥應(yīng)具備：良好的安全性和滿意的降糖效果方便的服藥方法，具有很好的口服藥依從性，便于長期遵醫(yī)囑治療改善血糖的同時(shí)，不加重其他代謝障礙提高病人的生活質(zhì)量各類口服抗糖尿病藥的作用部位↑諾和龍(瑞格列奈)（Repaglinide)↑磺脲類胰腺胰島素分泌受損葡萄糖↓葡萄糖苷

酶抑制劑↓二甲雙胍腸道高血糖↑糖異生肝臟↓葡萄糖攝取肌肉脂肪↓二甲雙胍±胰島素增敏劑↑二甲雙胍↑胰島素增敏劑

磺脲類藥物（Sulfonylureas，SU）作用機(jī)制刺激胰島素分泌

與β細(xì)胞膜上SU-R結(jié)合→抑制H+-K+-ATP酶,關(guān)閉K+通道→K+外流減少,β-cell膜除極→Ca2+通道開放,Ca2+內(nèi)流→INS分泌顆粒外排→INS分泌增加故降糖作用有賴于存在相當(dāng)數(shù)量有功能的胰島β細(xì)胞

1、磺脲類藥物刺激胰島素釋放大約可達(dá)2倍左右。2、空腹血糖小于14mmol/L,一般可使空腹血糖下降4mmol/L。3、小劑量開始，餐前30分服用。4、血糖控制不佳，可增加到推薦的最大劑量。5、不宜將兩種磺脲類藥物同時(shí)應(yīng)用。6、對年齡大，肝腎功能受損易有低血糖傾向者，應(yīng)避免選用長效磺脲類降糖藥?；请孱愃幬锓N類第一代甲磺丁脲(tolbutamide)(D860)氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代格列苯脲(glibenclamide)(優(yōu)降糖)格列奇特(gliclazide)(達(dá)美康)格列吡嗪(glipizide)(美吡達(dá))格列喹酮(gliquidone)(糖適平)第三代 格列美脲(glimepiride)(亞莫利)磺脲類藥物藥代動力學(xué)化學(xué)成分

格列苯脲格列奇特格列吡嗪格列吡嗪控釋片格列喹酮格列美脲(優(yōu)降糖）(達(dá)美康)(美吡達(dá))(瑞易寧)(糖適平)(亞莫利)達(dá)峰時(shí)間

3~4h3~4h1~2h6~12h2~3h2~3h半衰期

6~12h6~12h2~4h2~4h1.5~3h9h藥效時(shí)間

16~24h10~20h8~12h24h8~12h24h清除途徑

50%尿60~70%尿90%尿90%尿5%尿60%尿

50%糞便20~30%糞便10%糞便10%糞便95%糞便40%糞便代謝物

有降糖作用抑制血小板抑制血小板聚集降血糖聚集降血糖脂降糖效果++++++++++++++++++

磺脲類藥物主要的不良反應(yīng)低血糖：不易早期察覺（和胰島素相比）且持續(xù)時(shí)間長導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害，老年人使用應(yīng)從小劑量開始。格列苯脲格列奇特格列吡嗪格列吡嗪控釋片格列喹酮格列美脲低血糖+++++++++各種藥物低血糖危險(xiǎn)：磺脲類類藥物物主要要的不不良反反應(yīng)過敏反反應(yīng)——藥疹疹（不不常見見，較較輕））血液學(xué)學(xué)異常常：溶溶血性性貧血血，血血小板板減少少，粒細(xì)胞胞缺乏乏肝功能能異常常（偶偶見））體重增增加磺脲類類藥物物應(yīng)用用非肥胖胖的2型糖糖尿病病的首首選（（臨床選選擇用用藥依據(jù)各各種藥藥物的的排泄泄途徑徑、作作用起起效時(shí)時(shí)間及及持續(xù)續(xù)時(shí)間間）可與其其他降降糖藥藥物聯(lián)聯(lián)合應(yīng)應(yīng)用在下列列情況況下不不宜使使用a.單純飲飲食、、運(yùn)動動可控控制者者b.1型糖尿尿病c.妊娠或或哺乳乳期d.肝、腎腎功能能不全全e.有嚴(yán)重重感染染、創(chuàng)創(chuàng)傷、、應(yīng)激激f.糖尿病病酮癥癥酸中中毒傾傾向格列奈奈類藥藥物（（Meglitinide）作用機(jī)機(jī)制以瑞格格列奈奈(諾諾和龍龍)為為例，，與SU比較：：相同點(diǎn)點(diǎn)：也是通通過與與SUR1結(jié)合，關(guān)閉閉β細(xì)胞膜膜中ATP依賴性性鉀通通道,使β細(xì)胞膜膜去極極化,鈣鈣通道道開放鈣離子子內(nèi)流流增加加,最最終促進(jìn)β細(xì)胞分分泌胰胰島素素格列奈奈類藥藥物（（Meglitinide）作用機(jī)機(jī)制不同點(diǎn)點(diǎn)：1.格格列奈奈類藥藥物與與SUR1的結(jié)合合位點(diǎn)點(diǎn)與SU不同，，與SUR1的結(jié)合和和解離離速度度更快快、作作用時(shí)時(shí)間更更短、、親和和力更更強(qiáng)。2.可可模擬擬正常常人生生理性性胰島島素分分泌,口服服給藥藥后能能迅速速經(jīng)胃胃腸道道吸收收入血血,15分分鐘起起效,1小小時(shí)內(nèi)內(nèi)達(dá)峰峰值濃濃度,半衰衰期僅僅1小小時(shí)左左右,約經(jīng)經(jīng)4小小時(shí)基基本代代謝清清除，，兩餐餐之間間不刺刺激胰胰島素素釋放放。3.僅僅在葡葡萄糖糖濃度度為3~10mmol/L時(shí)才具有刺刺激胰島素素分泌作用用瑞格列奈的的特點(diǎn)：1、具有雙重重作用,既既可降低餐餐時(shí)高血糖糖又可降低低餐時(shí)游離離脂肪酸,有助于餐餐后血糖下下降和改善善IR及β細(xì)胞的脂毒毒性。2、大大降低低低血糖的的發(fā)生，尤尤其適用于于老年人。。3、有效控制制餐后高血血糖，使全全天血糖波波動減少，，研究發(fā)現(xiàn)現(xiàn)血糖波動動幅度與糖糖尿病并發(fā)發(fā)癥呈正相相關(guān)。瑞格列奈（（諾和龍））的應(yīng)用0.5~4.0mg，餐前0~15分鐘服服用，一日日最大劑量量16mg以餐后血糖糖升高為主主的2型糖糖尿病患者者，也可用用于不能使使用二甲雙雙胍或胰島島素增敏劑劑的肥胖或或超重患者者。無活性代謝謝產(chǎn)物,92%隨隨膽汁排出出,僅8%經(jīng)腎排排泄故適用用于2型糖糖尿病腎病病者、老年年糖尿病患患者。作用機(jī)制1.降血糖糖的作用機(jī)機(jī)制（1）增加細(xì)胞胞對葡萄糖糖的利用。。（2）抑制腸壁壁對葡萄糖糖的攝取。。（3）抑制肝和和腎的葡萄萄糖異生。。（4）抑制食欲欲，降低體體重。雙胍類藥物物(Biguanide）:二甲雙胍(Metformin)作用機(jī)制(1)、改改善血脂異異常的作用用，它可降降低血甘油油三脂、游游離脂肪酸酸、低密度度脂蛋白膽膽固醇（LDL-C）和增加高密密度脂蛋白白膽固醇（（HDL-C）。與降糖及減減輕體重?zé)o無關(guān)。(2)、增增加纖維蛋蛋白溶解、、降低纖維維蛋白溶酶酶原激活物物抑制物1（plasminogen-activatorinhibitor1，PAI1）濃度、降低低血小板的的密度和聚聚集能力。。雙胍類藥物物(Biguanide）:二甲雙胍（（Metformin)2.降糖外外的作用二甲雙胍藥藥代動力學(xué)學(xué)口服后60％從小腸腸迅速吸收收達(dá)峰時(shí)間1～3h半衰期為1.5～4.0h在體內(nèi)不與與血漿蛋白白結(jié)合，不不在肝臟進(jìn)進(jìn)行代謝口服后24～36h全部以原形形從尿中排排出腎功不好肌肌肝肝清除率低低者，藥物物半率期延延長腎小球清除除率低者，，藥物在血血中蓄積適應(yīng)癥(1)、肥肥胖/超重重T2D患者經(jīng)運(yùn)動動及食療,血糖控制制不良者為為首選藥物物；(2)、在在非肥胖/超重的T2D患者，磺脲脲類降糖藥藥失效者與與雙胍類聯(lián)聯(lián)合用藥,可能獲得得良效；雙胍類藥物物(Biguanide）:二甲雙胍（（Metformin)適應(yīng)癥(3)、T1D患者在應(yīng)用用胰島素治治療過程中中，如胰島島素用量較較大或伴有有胰島素抵抵抗，加用用雙胍類藥藥物可以穩(wěn)穩(wěn)定血糖,改善胰島島素的敏感感性,減少少胰島素用用量;血糖糖波動較大大，加用雙雙胍類有利利于穩(wěn)定病病情；(4)、二二甲雙胍延延緩糖耐量量低減（IGT）向糖尿病發(fā)發(fā)展，可用用于IGT患者。雙胍類藥物物(Biguanide）:二甲雙胍（（Metformin)禁忌癥1、糖尿病病急性并發(fā)發(fā)癥:酮癥癥酸中毒、、高滲性昏昏迷、乳酸酸性酸中毒毒等;2、重度感感染、手術(shù)術(shù)、外傷等等應(yīng)激狀態(tài)態(tài)時(shí),應(yīng)暫暫時(shí)停用,改用胰島島素治療為為宜;T1D不宜單獨(dú)使使用本品;3、在肝腎腎功能不全全、缺氧性性疾病(心心衰、肺氣氣腫、休克克)時(shí)，可可引起該類類藥物蓄積積，乳酸生生成增多，，引起乳酸酸酸中毒;雙胍類藥物物(Biguanide）:二甲雙胍（（Metformin)禁忌癥雙胍類藥物物(Biguanide）:二甲雙胍（（Metformin)4、慢性胃胃腸病、慢慢性腹瀉、、消瘦、營營養(yǎng)不良者者，不宜適適用本藥；；5、妊婦：：能通過胎胎盤易起胎胎兒發(fā)生乳乳酸性酸中中毒；6、嗜酒和和酒精中毒毒者：酒精精可增強(qiáng)降降糖作用，，并使血乳乳酸增高。。副作用1、消化道道反應(yīng)主主要表現(xiàn)現(xiàn)為腹部不不適、胃腸腸功能紊亂亂、腹瀉、、惡心、嘔嘔吐、食欲欲不振等。。小量漸增增，飯中服服用可以減減輕不良反反應(yīng)；2、乳酸性性酸中毒在在肝腎功能能不全、心心肺疾病、、貧血及老老年人中多多見；3、過敏反反應(yīng)。雙胍類藥物物(Biguanide）:二甲雙胍（（Metformin)延緩葡萄糖糖吸收的藥藥物：α-糖苷酶抑制制劑（α-glucosidaseinhibitor，AGI）包括阿卡波波糖（Acarbose,拜糖平）、伏格列波糖糖（Voglibose,倍欣）。AGI主要降低餐餐后葡萄糖糖水平，如如果飲食中中碳水化合合物的熱能能占50%以上，AGI的降降糖糖效效果果更更為為明明顯顯。。長長期期使使用用則則通通過過減減輕輕葡葡萄萄糖糖毒毒性性作作用用而而輕輕度度降降低低空空腹腹血血糖糖，，不不影影響響或或輕輕度度降降低低血血胰胰島島素素水水平平。。降降糖糖作作用用溫溫和和，，效效果果持持續(xù)續(xù)。。降糖糖機(jī)機(jī)制制(1)、、AGI口服服絕絕大大部部分分不不吸吸收收，，可可逆逆性性抑抑制制小小腸腸上上皮皮細(xì)細(xì)胞胞刷刷狀狀緣緣的的α-糖苷苷酶酶（（麥麥芽芽糖糖酶酶、、蔗蔗糖糖酶酶、、葡葡糖糖淀淀粉粉酶酶））,延延緩緩α-糖苷苷酶酶將將淀淀粉粉、、寡寡糖糖、、雙雙糖糖分分解解為為葡葡萄萄糖糖，，從從而而減減慢慢葡葡萄萄糖糖的的吸吸收收速速度度，，使使餐餐后后血血糖糖高高峰峰低低平平，，降降低低餐餐后后血血糖糖。。(2)、、AGI對空空腹腹血血糖糖無無直直接接作作用用，，但但可可通通過過降降低低餐餐后后高高血血糖糖、、減減輕輕葡葡萄萄糖糖的的毒毒性性作作用用，，改改善善胰胰島島素素抵抵抗抗而而輕輕度度降降低低空空腹腹血血糖糖。。(3)、、另另有有報(bào)報(bào)告告認(rèn)認(rèn)為為,AGI除降降糖糖作作用用外外,甘甘油油三三酯酯含含量量也也可可下下降降,可可能能通通過過糾糾正正餐餐后后血血糖糖,抑抑制制碳碳水水化化合合誘誘導(dǎo)導(dǎo)肝肝臟臟合合成成甘甘油油三三酯酯。。α-糖苷苷酶酶抑抑制制劑劑（（α-glucosidaseinhibitor，，AGI））降糖糖機(jī)機(jī)制制α-糖苷苷酶酶抑抑制制劑劑（（α-glucosidaseinhibitor，，AGI））與磺磺脲脲類類藥藥物物不不同同的的是是:在降降血血糖糖時(shí)時(shí)不不刺刺激激胰胰島島素素分分泌泌,有有報(bào)報(bào)告告認(rèn)認(rèn)為為尚尚可可降降低低血血胰胰島島素素水水平平,對對輕輕中中度度超超重重式式肥肥胖胖型型2型型糖糖尿尿病病,在在單單獨(dú)獨(dú)飲飲食食和和運(yùn)運(yùn)動動治治療療效效果果不不佳佳時(shí)時(shí),糖糖苷苷酶酶-α抑制制劑劑也也可可作作為為首首選選藥藥物物。。與雙雙胍胍類類藥藥物物不不同同的的是是:延緩緩而而不不是是抑抑制制小小腸腸內(nèi)內(nèi)糖糖的的吸吸收收。。α-葡萄萄糖糖苷苷酶酶抑抑制制劑劑藥藥代代動動力力學(xué)學(xué)達(dá)峰峰時(shí)時(shí)間間1～～1.5h半衰衰期期2.7~9.6h降低低餐餐后后高高血血糖糖不促促進(jìn)進(jìn)胰胰島島素素分分泌泌大部部分分從從消消化化道道排排出出，，腎腎排排泄泄2％％適應(yīng)應(yīng)癥癥α-糖苷苷酶酶抑抑制制劑劑（（α-glucosidaseinhibitor，，AGI））(1)、、空空腹腹血血糖糖在在6.1-7.8mmol/L、、餐后后血血糖糖升升高高為為主主的的T2D患者者，，是是單單獨(dú)獨(dú)使使用用AGI的最最佳佳適適應(yīng)應(yīng)癥癥。。對對于于空空腹腹、、餐餐后后血血糖糖均均升升高高的的患患者者，，可可與與其其它它口口服服降降糖糖藥藥或或胰胰島島素素合合用用。。(2)、、T1D患者者,與與胰胰島島素素合合用用,助助于于使使血血糖糖保保持持平平穩(wěn)穩(wěn)。。(3)、、治治療療糖糖耐耐量量低低減減（（IGT））患者者，，可可延延緩緩或或減減少少T2D發(fā)生生。。禁忌忌癥癥或或不不適適應(yīng)應(yīng)癥癥α-糖苷苷酶酶抑抑制制劑劑（（α-glucosidaseinhibitor，，AGI））不能能單單獨(dú)獨(dú)應(yīng)應(yīng)用用治治療療T1DM和重重型型T2DM;嚴(yán)重重的的胃胃腸腸功功能能紊紊亂亂、、慢慢性性腹腹瀉瀉、、慢慢性性胰胰腺腺炎炎、、結(jié)結(jié)腸腸炎炎者者;低體體重重、、營營養(yǎng)養(yǎng)不不良良、、患患有有消消耗耗性性疾疾病病、、消消化化營營養(yǎng)養(yǎng)不不良良、、肝肝腎腎功功能能損損害害、、缺缺鐵鐵性性貧貧血血者者，，均均不不宜宜應(yīng)應(yīng)用用本本藥藥;由于于腸腸脹脹氣氣而而可可能能惡惡化化的的情情況況，，如如嚴(yán)嚴(yán)重重疝疝氣氣、、腸腸梗梗阻阻等等。。妊娠娠及及哺哺乳乳期期婦婦女女;副作作用用胃腸腸道道副副反反應(yīng)應(yīng)：：腹脹脹不不適適、、腹腹瀉瀉、、胃胃腸腸排排氣氣增增多多等等。。小小劑劑量量開開始始,逐逐漸漸增增量量,2～～3周周后后小小腸腸下下段段AGI逐漸被被誘導(dǎo)導(dǎo)升高高，腹腹脹癥癥狀即即可好好轉(zhuǎn)或或消失失,僅僅個(gè)別別人因因不能能耐受受而停停藥;聯(lián)合用用藥時(shí)時(shí)注意意低血血糖反反應(yīng)：：單獨(dú)使使用AGI不會引引起低低血糖糖。當(dāng)當(dāng)與SU、、格列奈奈類藥藥物或或胰島島素合合用時(shí)時(shí)出現(xiàn)現(xiàn)低血血糖，，只能能用葡葡萄糖糖口服服或靜靜脈注注射，，口服服其它它糖類類或淀淀粉無無效。。AGI的最佳佳服藥藥時(shí)間間：宜于進(jìn)進(jìn)餐前前即刻刻或開開始吃吃第一一口飯飯時(shí)嚼嚼碎吞吞服。。應(yīng)避避免與與抗酸酸藥、、腸道道吸附附劑和和消化化酶制制品同同時(shí)服服用，，因?yàn)闉樗鼈儌兛赡苣軙到档桶⒖úúㄌ堑牡淖饔糜谩＆?糖苷酶酶抑制制劑（（α-glucosidaseinhibitor，AGI）胰島素素增敏敏劑：噻噻唑烷烷二酮酮類（（Thiazolidinediones，，TZD））TZD作用于于肌肉肉、脂脂肪組組織的的核受受體-過氧氧化物物酶增增殖體體激活活受體體γ（PPARγγ），，TZD與受體體結(jié)合合后形形成活活化復(fù)復(fù)合物物，增增加眾眾多影影響糖糖代謝謝的相相關(guān)基基因的的轉(zhuǎn)錄錄和蛋蛋白質(zhì)質(zhì)的合合成，，最終終增加加胰島島素的的作用用促進(jìn)外外周組組織胰胰島素素引起起GLUT1和GLUT4介導(dǎo)的的葡萄萄糖攝攝取減少肝肝中糖糖異生生作用用作用機(jī)機(jī)制胰島素素增敏敏劑種類藥名商商品名名mg/片常常用用劑量量每每日日次數(shù)數(shù)羅格列列酮文文迪迪雅4mg4～～8mg1吡格列列酮艾艾汀汀瑞瑞彤彤15mg15~45mg1.注意事事項(xiàng):無胰島島素存存在時(shí)時(shí),不不具備備降糖糖作用用（不不增加加胰島島素生生成））與雙胍胍類藥藥物或或胰島島素合合用可可進(jìn)一一步改改善血血糖控控制有致肝肝功能能異常常的報(bào)報(bào)道，，應(yīng)嚴(yán)嚴(yán)密觀觀察，，一旦旦發(fā)現(xiàn)現(xiàn)立即即停藥藥噻唑烷烷二酮酮類藥代動動力學(xué)學(xué)達(dá)峰時(shí)時(shí)間為為1h半衰期期3～～4h排泄途途徑：：約64％％從尿尿中排排出，，約23％％從糞糞便中中排除除臨床應(yīng)應(yīng)用胰島素素抵抗抗為突突出表表現(xiàn)的的T2D患者，，即肥肥胖/超重重的T2D患者。。1.單單獨(dú)使使用的的療效效略遜遜二甲甲雙胍胍和SU，，但與其其它降降糖藥藥物合合用則則表現(xiàn)現(xiàn)出其其獨(dú)特特的療療效。。2.與與SU聯(lián)用:可顯顯著改改善SU繼發(fā)失失效患患者的的血糖糖。3.與與雙胍胍類聯(lián)聯(lián)用:雖同同為促促進(jìn)胰胰島素素作用用的藥藥物，，二甲甲雙胍胍的主主要作作用部部位是是肝臟臟，而而TZD則是骨骨骼肌肌，兩兩者合合用顯顯示良良好的的效果果。4.與與胰島島素聯(lián)聯(lián)用:治療療肥胖胖的T2D患者時(shí)時(shí)，TZD在進(jìn)一一步降降低血血糖的的同時(shí)時(shí)，減減少外外源性性胰島島素的的用量量。噻唑烷烷二酮酮類（（Thiazolidinediones，，TZD））臨床應(yīng)應(yīng)用糖耐量量減低低(IGT)的治療療。IGT的特點(diǎn)點(diǎn)為輕輕度高高血糖糖,常常伴有有高胰胰島素素血癥癥和胰胰島素素抵抗抗,從從病理理生理理角度度來說說此類類藥會會有良良好的的效果果;非胰島島素糖糖尿病病抵抗抗。除除糖尿尿病外外,曾曾有妊妊娠糖糖尿病病、肥肥胖、、高血血壓、、血脂脂異常常、多多囊卵卵巢綜綜合征征等常常伴有有胰島島素抵抵抗,使用用本類類藥也也有益益。目前沒沒有臨臨床證證據(jù)表表明能能與胰胰島素素一起起用于于治療療1型型糖尿尿病。。噻唑烷烷二酮酮類（（Thiazolidinediones，，TZD））副作用用水腫、、水潴潴留和和體重重增加加：水腫可可能與與增加加某些些血管管內(nèi)皮皮生長長因子子，導(dǎo)導(dǎo)致血血管壁壁通透透性升升高有有關(guān)。。體重增增加，，與水水潴留留、脂脂肪含含量增增加有有關(guān)