質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理與藥品檢查質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理與藥品檢查1（優(yōu)選）質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理與藥品檢查（優(yōu)選）質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理與藥品檢查2產(chǎn)品（藥品）的質(zhì)量維護(hù)貫穿整個(gè)生命周期與藥品質(zhì)量相關(guān)的屬性始終與臨床試驗(yàn)所用樣品相一致產(chǎn)品（藥品）質(zhì)量產(chǎn)品（藥品）的質(zhì)量維護(hù)貫穿整個(gè)生命周期產(chǎn)品（藥品）質(zhì)量34藥品生命周期中的風(fēng)險(xiǎn)管理研究臨床前臨床上市質(zhì)量ICHQ9安全有效生產(chǎn)和銷售GLPGCPGMPGDP/GSP生命周期中止4藥品生命周期中的風(fēng)險(xiǎn)管理研究臨床前臨床上市4質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理(QRM)定義在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中就藥品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)過程。與質(zhì)量體系相結(jié)合，是一項(xiàng)指導(dǎo)科學(xué)性和實(shí)踐性決策用以維護(hù)產(chǎn)品質(zhì)量的過程。

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理(QRM)定義5藥品GMP（2010年修訂）第四節(jié)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。應(yīng)根據(jù)科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)與存在風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理(QRM)藥品GMP（2010年修訂）質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理(QRM)6危害定義 對(duì)健康造成的損害，包括由產(chǎn)品質(zhì)量（安全性、有效性、質(zhì)量）損失或可用性問題所導(dǎo)致的危害。

危害定義 7風(fēng)險(xiǎn)定義風(fēng)險(xiǎn)是危害發(fā)生的可能性及危害的嚴(yán)重性的集合體?？赡苄晕：Φ目赡苄?頻率。嚴(yán)重性危害的后果的嚴(yán)重程度。風(fēng)險(xiǎn)定義8可能性高中低風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重性風(fēng)險(xiǎn)=可能性x

嚴(yán)重性階段1:風(fēng)險(xiǎn)要素可能性高中低風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重性風(fēng)險(xiǎn)=可能性x嚴(yán)重性階段1:風(fēng)9階段2:風(fēng)險(xiǎn)及可測(cè)性的相關(guān)性HighriskLowdetectabilityLowriskHighdetectability風(fēng)險(xiǎn)=可能性X嚴(yán)重性R=PXS低可測(cè)性高風(fēng)險(xiǎn)高可測(cè)性低風(fēng)險(xiǎn)階段2:風(fēng)險(xiǎn)及可測(cè)性的相關(guān)性HighriskLowr10明顯的，容易的發(fā)現(xiàn)失敗原因明顯的，容易的發(fā)現(xiàn)失敗原因自覺型公司：符合藥品GMP對(duì)于我們來講是我們?nèi)粘５纳罘绞健？赡苄?、?yán)重性、可測(cè)性(PSD)關(guān)鍵偏差應(yīng)當(dāng)被調(diào)查并且調(diào)查的過程和結(jié)論應(yīng)以文件的形式記錄下來(典型的在軋蓋步驟時(shí)膠塞半壓不到位，太高了所造成.(加拿大衛(wèi)生部)(HealthCanada)用數(shù)值范圍表示高，中，低等級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)常見問題質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的方法可以作為變更控制的輔助手段。Asepticfillingprocess危害:可能無法確保無菌操作確定將會(huì)對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)過程產(chǎn)生影響的所有系統(tǒng)危害可操作性分析(HAZOP)消毒劑驗(yàn)證&挑戰(zhàn)性試驗(yàn)藥品GMP（2010年修訂）可能性、嚴(yán)重性、可測(cè)性(PSD)

P

危害發(fā)生的概率高危害很可能發(fā)生中危害可能發(fā)生低危害不太可能發(fā)生極小危害發(fā)生的可能性極小S危害影響的嚴(yán)重程度嚴(yán)重后果嚴(yán)重非常重大的GMP違規(guī)可能對(duì)患者造成危害中等后果嚴(yán)重程度中等嚴(yán)重GMP違規(guī)可能對(duì)患者造成不良影響較小非嚴(yán)重后果輕微GMP違規(guī)對(duì)患者無不良影響D可測(cè)性檢測(cè)控制等級(jí)高通過控制很可能檢測(cè)出危害或其影響。中通過控制可能檢測(cè)出危害或其影響。低通過控制不太可能檢測(cè)出危害或其影響。無無適當(dāng)?shù)臋z測(cè)控制手段明顯的，容易的發(fā)現(xiàn)失敗原因可能性、嚴(yán)重性、可測(cè)性(PSD)11質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序啟動(dòng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序的輸出/結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)回顧風(fēng)險(xiǎn)管理工具風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)Evaluation風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)接受風(fēng)險(xiǎn)事件不可接受風(fēng)險(xiǎn)溝通質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序啟動(dòng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)12風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估定義進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程中，對(duì)用于支持風(fēng)險(xiǎn)決策的信息進(jìn)行組織的過程：包含危害的確認(rèn)、以及這些危害相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的分析和評(píng)估。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估定義進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程中，對(duì)用于支持風(fēng)險(xiǎn)決策的信息13風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)預(yù)估已確認(rèn)危害的風(fēng)險(xiǎn)系統(tǒng)的利用信息確認(rèn)潛在的危害來源

用定量或定性的方法，比較估計(jì)的風(fēng)險(xiǎn)與已知的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)，以確定風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)預(yù)估已確認(rèn)危害的14風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)接受為降低危害發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性所采取的措施接受風(fēng)險(xiǎn)的決定風(fēng)險(xiǎn)控制：執(zhí)行風(fēng)險(xiǎn)管理決定的措施風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)接受為降低危害發(fā)生的可能性和15風(fēng)險(xiǎn)溝通質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序決策者與其他相關(guān)方在風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)管理方面信息的共享。相關(guān)各方可在風(fēng)險(xiǎn)管理程序的任意階段進(jìn)行交流。風(fēng)險(xiǎn)溝通風(fēng)險(xiǎn)溝通質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序決策者與其他相關(guān)方在風(fēng)險(xiǎn)和16結(jié)合措施#2和#2a影響評(píng)估(驗(yàn)證、穩(wěn)定性)病態(tài)型公司：我們從未被逮到，因此我們做的相當(dāng)不錯(cuò)。軋蓋或未軋蓋的壓過塞的瓶子，能夠證明容器密封的完整性是令人滿意的進(jìn)行最終壓塞時(shí)還能保持輕微的真空；確認(rèn)天平的稱量范圍和稱重重量可能性危害的可能性/頻率。(典型的在軋蓋步驟時(shí)膠塞半壓不到位，太高了所造成.確定高風(fēng)險(xiǎn)和會(huì)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)造成影響的系統(tǒng)在軋蓋的進(jìn)口沒有探測(cè)膠塞位置的裝置；S危害影響的嚴(yán)重程度系統(tǒng)的利用信息確認(rèn)潛在的危害來源質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的方法可以作為變更控制的輔助手段。西林瓶?jī)龈珊筌埳w的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估反應(yīng)型公司：符合規(guī)定很重要，所以每次出現(xiàn)問題的時(shí)候我們都做大量的工作。風(fēng)險(xiǎn)鑒定:對(duì)于每個(gè)操作單元各組確定有可能造成非無菌操作或環(huán)境的潛在原因，操作失敗的嚴(yán)重等級(jí)始終為高。□是□否是否環(huán)境影響了工藝？例如溫度、濕度應(yīng)有正式的偏差報(bào)告、調(diào)查和批準(zhǔn)程序。(ICHQ10)風(fēng)險(xiǎn)回顧風(fēng)險(xiǎn)事件回顧并監(jiān)控風(fēng)險(xiǎn)管理程序的輸出/結(jié)果?？偨Y(jié)關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)的新的認(rèn)知及經(jīng)驗(yàn)。風(fēng)險(xiǎn)回顧結(jié)合措施#2和#2a風(fēng)險(xiǎn)回顧風(fēng)險(xiǎn)事件回顧并監(jiān)控風(fēng)險(xiǎn)管理17風(fēng)險(xiǎn)回顧風(fēng)險(xiǎn)事件質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序

應(yīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理程序的輸出/結(jié)果進(jìn)行回顧，總結(jié)新的認(rèn)知和經(jīng)驗(yàn)。對(duì)產(chǎn)品過程控制及變更控制等的審核

對(duì)偏差等調(diào)查得出的根本原因；召回等

計(jì)劃內(nèi)計(jì)劃外風(fēng)險(xiǎn)回顧風(fēng)險(xiǎn)回顧風(fēng)險(xiǎn)事件質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序 應(yīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理程序的輸出/18基本的風(fēng)險(xiǎn)管理促進(jìn)方法（流程圖、檢查表、

過程映射、因果圖、魚骨圖）故障模式與影響分析(FMEA)故障模式、影響及嚴(yán)重性分析(FMECA)故障樹分析(FTA)危害分析及關(guān)鍵控制點(diǎn)

(HACCP)危害可操作性分析(HAZOP)初步危害分析(PHA)風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)和過濾其他統(tǒng)計(jì)支持工具風(fēng)險(xiǎn)管理工具風(fēng)險(xiǎn)管理工具基本的風(fēng)險(xiǎn)管理促進(jìn)方法（流程圖、檢查表、過程映射、因果圖1920質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具流程圖用圖表現(xiàn)一個(gè)過程

在選擇步驟斷開流程圖活動(dòng)開始判斷結(jié)果活動(dòng)活動(dòng)NoYes20質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具流程圖用圖表現(xiàn)一個(gè)過程

流程圖活動(dòng)開始2021質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具檢查表呈現(xiàn)有效信息、清晰的格式

可能完成一個(gè)簡(jiǎn)單的列表檢查表

失控工藝調(diào)查常見問題□是□否是否使用了不同測(cè)量精度的儀器或方法？□是□否是否不同的方法由不同人使用？□是□否是否環(huán)境影響了工藝？例如溫度、濕度□是□否是否定期的因素影響了工藝？例如工具磨損□是□否是否在此時(shí)對(duì)工藝涉及到?jīng)]有經(jīng)過培訓(xùn)的人員？□是□否工藝輸入是否有變更？□是□否是否人員疲勞影響工藝？21質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具檢查表呈現(xiàn)有效信息、清晰的格式

檢查表2122質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具過程圖配料終混沸螣床干燥器包衣壓片包裝整粒混合過篩過篩Air空氣Scale22質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具過程圖配料終混沸螣床干燥器包衣壓片包2223片劑硬度因果關(guān)系圖?AlastairCoupe,PfizerInc.片子

硬度干燥磨粉制粒起始物料壓片包衣設(shè)施因素操作者r溫度/濕度重新壓片

主壓片進(jìn)料速度壓片速度沖填深度n噴霧速度鍋速度噴槍距離溫度霧化壓力重新干燥溫度磨粉時(shí)間溫度相對(duì)濕度氣流振蕩周期過篩速度篩規(guī)格口徑原料P.S.工藝條件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合溫度噴霧速度霧化方式壓力出料切斷速度混合速度終點(diǎn)動(dòng)力時(shí)間效期工具操作者培訓(xùn)分析方法取樣其它料斗e質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：因果關(guān)系圖（魚骨圖）23片劑硬度因果關(guān)系圖?AlastairCoupe,P23定性風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先等級(jí)風(fēng)險(xiǎn)類別等級(jí)/定義低中高嚴(yán)重性對(duì)于危害的影響低對(duì)于危害的影響中等對(duì)于危害的影響嚴(yán)重發(fā)生的可能性很少發(fā)生零星發(fā)生經(jīng)常發(fā)生可發(fā)現(xiàn)性明顯的，容易的發(fā)現(xiàn)失敗原因在控制下有可能發(fā)現(xiàn)失敗的原因幾乎不容易發(fā)現(xiàn)失敗的原因定性風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先等級(jí)風(fēng)險(xiǎn)類別低中高嚴(yán)重性對(duì)于危害的影響低對(duì)于危害24決策者與其他相關(guān)方在風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)管理方面信息的共享。變更管理提出、評(píng)估、批準(zhǔn)、執(zhí)行及審核回顧變更的系統(tǒng)性方法。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具流程圖S危害影響的嚴(yán)重程度失控工藝調(diào)查關(guān)鍵偏差應(yīng)當(dāng)被調(diào)查并且結(jié)論應(yīng)被記錄;偏差與變更一樣可能給制品帶來風(fēng)險(xiǎn)。藥品GMP（2010年修訂）消毒劑驗(yàn)證&挑戰(zhàn)性試驗(yàn)不頻繁=每班少于一次→13變更控制的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理自覺型公司：符合藥品GMP對(duì)于我們來講是我們?nèi)粘５纳罘绞?。變更?zhí)行日期以及變更批準(zhǔn)日期趨勢(shì)分析與GMP觀念的成熟度及其合規(guī)程度確認(rèn)天平的稱量范圍和稱重重量通過控制不太可能檢測(cè)出危害或其影響。前瞻型公司：我們積極應(yīng)對(duì)自己存在的問題并積極采取措施。確定高風(fēng)險(xiǎn)和會(huì)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)造成影響的系統(tǒng)軋蓋或未軋蓋的壓過塞的瓶子，能夠證明容器密封的完整性是令人滿意的關(guān)鍵偏差應(yīng)當(dāng)被調(diào)查并且結(jié)論應(yīng)被記錄;西林瓶?jī)龈珊筌埳w的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估定量分級(jí)RPN風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)量等級(jí)判定危害:無法確保無菌操作用數(shù)值范圍表示高，中，低等級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)測(cè)量范圍1-10RPN

嚴(yán)重性x

發(fā)生的可能性x

可測(cè)性0-1000RPN范圍決策者與其他相關(guān)方在風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)管理方面信息的共享。定量分級(jí)R25RPN:風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)量等級(jí)判定RPN:計(jì)算這條分裝線的每個(gè)操作危害:可能無法確保無菌操作測(cè)量范圍1-10RPN

嚴(yán)重性x

發(fā)生的可能性x

可測(cè)性<7071-99>100RPN范圍RPN:風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)量等級(jí)判定RPN:計(jì)算這條分裝線的每個(gè)26危害性:最高10分=事件導(dǎo)致無法確保無菌操作因此其結(jié)果有可能有對(duì)病人造成直接嚴(yán)重的影響發(fā)生的可能性:在A級(jí)環(huán)境中給膠塞填料桶中添加膠塞頻繁=每小時(shí)大于1次→810較小的頻率=每小時(shí)少于1次→47不頻繁=每班少于一次→13可發(fā)現(xiàn)性:對(duì)于微粒物質(zhì)進(jìn)行頻繁檢測(cè)將有利于提高可測(cè)性并降低風(fēng)險(xiǎn)對(duì)關(guān)鍵區(qū)域進(jìn)行歇的人工檢測(cè)→810對(duì)關(guān)鍵區(qū)域間歇的使用探頭自動(dòng)檢測(cè)→47對(duì)關(guān)鍵區(qū)域使用連續(xù)不斷的專門探頭自動(dòng)檢測(cè)→13RPN:風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)量等級(jí)判定危害性:最高10分=事件導(dǎo)致無法確保無菌操作因此其結(jié)果27風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

確定問題:準(zhǔn)備一個(gè)簡(jiǎn)單的工藝描述和工藝流程圖，時(shí)常更新任何時(shí)候進(jìn)行評(píng)估時(shí)所得的數(shù)據(jù)

風(fēng)險(xiǎn)鑒定:對(duì)于每個(gè)操作單元各組確定有可能造成非無菌操作或環(huán)境的潛在原因，操作失敗的嚴(yán)重等級(jí)始終為高。風(fēng)險(xiǎn)分析:嚴(yán)重性,發(fā)生的（可能性）和可測(cè)性分配不同的值，對(duì)于事件原因和工藝程序失敗的事件進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)(SEV,OCC,DEV每欄分別用綠色，黃色和紅色表示這樣從視覺上能夠幫助一目了然)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定問題:準(zhǔn)備一個(gè)簡(jiǎn)單的工藝描述和工藝流程圖，時(shí)28三個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)用于評(píng)價(jià)判定總體RPR,并輸入?

RPR

?一欄中，

并決定是否接受風(fēng)險(xiǎn)(不包含降低風(fēng)險(xiǎn))填寫在?

riskaccepted

?一欄中可發(fā)現(xiàn)性低(發(fā)現(xiàn)失敗的機(jī)率高)中高(不太有可能的失敗會(huì)發(fā)現(xiàn))發(fā)生的可能性高中高高中中高高低低中中三個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)用于評(píng)價(jià)判定總體RPR,并輸入?

RPR

?29風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型基于….Ref工藝步驟/操作單元危害SEV原因/程序失敗OCC現(xiàn)行的控制DETRPR風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)可建議采取的行動(dòng)采取措施后的等級(jí)SEVOCCDETRPR危害性發(fā)生的可能性可發(fā)現(xiàn)性風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先等級(jí)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型基于….工藝步驟/操作單元危害S原因/程序失敗30西林瓶?jī)龈珊笤w的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

目的:由于預(yù)期到監(jiān)管要求將有更改(EUGMP修訂版附件12008，在A級(jí)環(huán)境中進(jìn)行西林瓶扎蓋，2010年3月強(qiáng)制執(zhí)行。EUGMPrevisedAnnex12008,cappingvialsinGradeA,inforceMarch2010)對(duì)在非A級(jí)環(huán)境中對(duì)凍干后的西林瓶進(jìn)行扎蓋的操作的潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。西林瓶?jī)龈珊笤w的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估目的:31按照工藝步驟進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工藝流程圖無菌灌裝

&膠塞壓半塞

(A級(jí))西林瓶裝載到托盤中

(A級(jí))凍干膠塞清洗（硅化），滅菌西林瓶清洗，滅菌膠塞，西林瓶和鋁蓋的接收來料質(zhì)量單元鋁蓋存放和處理(非A級(jí))打開凍干機(jī)托盤轉(zhuǎn)運(yùn)軋蓋100%目檢結(jié)束工藝流程圖無菌灌裝&膠塞壓半塞(A級(jí))西林瓶裝32工藝描述(1)

凍干機(jī)泄漏率經(jīng)過驗(yàn)證；在凍干開始前和結(jié)束時(shí)都充入無菌過濾空氣；進(jìn)行最終壓塞時(shí)還能保持輕微的真空；手工把壓塞后的西林瓶托盤卸下并在非A級(jí)的環(huán)境下轉(zhuǎn)移到扎蓋區(qū)；

在軋蓋的進(jìn)口沒有探測(cè)膠塞位置的裝置；軋蓋機(jī)可能存在損壞瓶子的問題，如果膠塞上涂抹的硅油過多則在軋蓋的過程中會(huì)出現(xiàn)膠塞擠出和重新裝置的情況。工藝描述(1)凍干機(jī)泄漏率經(jīng)過驗(yàn)證；在凍干開始前和結(jié)束時(shí)都33工藝描述(2)軋蓋或未軋蓋的壓過塞的瓶子，能夠證明容器密封的完整性是令人滿意的

對(duì)于容器密封完整性（有鋁蓋或沒有鋁蓋）中的西林瓶和膠塞的尺寸標(biāo)準(zhǔn)范圍是經(jīng)過驗(yàn)證的并在物料接收時(shí)進(jìn)行過確認(rèn)

培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證，包括了壓塞與軋蓋間持續(xù)的過程

西林瓶加塞和軋蓋后要100%進(jìn)行物理外觀檢查工藝描述(2)軋蓋或未軋蓋的壓過塞的瓶子，能夠證明容器密封的34西林瓶?jī)龈珊笤w的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Ref工藝步驟/操作單元危害SEV原因/程序失敗OCC現(xiàn)行的控制DETRPR風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)可建議采取的措施采取措施后的等級(jí)SEVOCCDETRPR1打開凍干柜直到打開凍干柜沒有任何明確的原因顯示無菌操作失敗N/A2從凍干柜中移走托盤，轉(zhuǎn)移托盤至軋蓋機(jī)缺少無菌操作的保證H膠塞擠出或遺失M過程中膠塞位置的確認(rèn)的控制程序HH不認(rèn)可在軋蓋的進(jìn)料口加一個(gè)100%膠塞檢測(cè)裝置(這個(gè)將增減發(fā)現(xiàn)的可能性因此降低了風(fēng)險(xiǎn))HMLM2a在A級(jí)保護(hù)下轉(zhuǎn)運(yùn)(這個(gè)改變將會(huì)減少發(fā)生的可能性因此從而減低風(fēng)險(xiǎn))HLMM2b結(jié)合措施#2和#2aHLLL西林瓶?jī)龈珊笤w的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工藝步驟/操作單元危害S原因/程序35西林瓶?jī)龈珊筌埳w的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Ref#工藝步驟危害危害性原因/程序工藝失敗發(fā)生的可能性現(xiàn)行的控制可發(fā)現(xiàn)性RPR3a使用軋蓋機(jī)對(duì)西林瓶進(jìn)行軋蓋缺乏無菌保證

工藝描述和流程圖應(yīng)當(dāng)按照對(duì)工藝原理的理解進(jìn)行審核從而判定危害西林瓶?jī)龈珊筌埳w的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Ref#工藝步驟危害危害性原因/發(fā)36西林瓶?jī)龈珊筌埳w的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Ref#工藝步驟危害嚴(yán)重性原因/程序失敗發(fā)生的可能性現(xiàn)行的控制可發(fā)現(xiàn)性RPR3a軋蓋使用軋蓋機(jī)缺乏無菌保證H(高)在軋蓋過程中膠塞擠走又處理.(起因:軋蓋階段膠塞太高半壓不夠.)M(中)設(shè)備&灌裝密封線設(shè)置程序

(起因)HH西林瓶?jī)龈珊筌埳w的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Ref#工藝步驟危害嚴(yán)重性原因/發(fā)37西林瓶?jī)龈珊笤w的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Ref#SEV原因/程序失敗OCC現(xiàn)行的控制DETRPR風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)可建議采取的措施采取措施后的等級(jí)SEVOCCDETRPR3aH在軋蓋時(shí)膠塞被擠走.(典型的在軋蓋步驟時(shí)膠塞半壓不到位，太高了所造成.)M設(shè)備&灌裝密封線

設(shè)置程序(原因識(shí)別)HH無(被擠出的膠塞可能重新裝置在軋蓋過程中&因此使用現(xiàn)行的控制程序可能將不會(huì)被發(fā)現(xiàn))升級(jí)軋蓋機(jī)的控制改進(jìn)軋蓋的控制程序控制抓緊力度和軋蓋壓力除去原因HLHM3b對(duì)真空進(jìn)行檢測(cè)(這是增加原因發(fā)現(xiàn)的可能性減少危害發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn))HMLM西林瓶?jī)龈珊笤w的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Ref#S原因/程序失敗O現(xiàn)行的控38參考編號(hào)#工藝步驟操作單元危害SEV危害性原因/程序失敗OOC發(fā)生的可能行現(xiàn)行的控制DET可發(fā)現(xiàn)性RPR風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)可建議采取的措施采取措施后的等級(jí)SEVOCCDETRPR3c軋蓋操作在A級(jí)環(huán)境中進(jìn)行操作(這將會(huì)減少危害發(fā)生的可能性因此這個(gè)是降低風(fēng)險(xiǎn))HLHM3d結(jié)合采取的措施#3,3a&3b(這個(gè)將減少發(fā)生的可能性增加可發(fā)現(xiàn)的能力因此這是進(jìn)一步降低風(fēng)險(xiǎn))HLLL西林瓶?jī)龈珊筌埳w的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工藝步驟操作單元危害S原因/程序失敗現(xiàn)行的控制DR風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)可采39確定高風(fēng)險(xiǎn)和會(huì)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)造成影響的系統(tǒng)運(yùn)用PSD(可能性，危害性，可發(fā)現(xiàn)性）概念確定在檢查中須關(guān)注的高風(fēng)險(xiǎn)方面確定將會(huì)對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)過程產(chǎn)生影響的所有系統(tǒng)確定需要被檢查的關(guān)鍵系統(tǒng)確定關(guān)鍵系統(tǒng)內(nèi)的高風(fēng)險(xiǎn)步驟根據(jù)以上這些方面來準(zhǔn)備檢查清單計(jì)劃（附件）確定高風(fēng)險(xiǎn)和會(huì)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)造成影響的系統(tǒng)運(yùn)用PSD(可能性，危害40主要目標(biāo)次要目標(biāo)次要目標(biāo)以主要目標(biāo)和次要目標(biāo)為基礎(chǔ)進(jìn)行檢查主要目標(biāo)次要目標(biāo)次要目標(biāo)以主要目標(biāo)和次要目標(biāo)為基礎(chǔ)進(jìn)行檢查41主要目標(biāo)和次要目標(biāo)主要目標(biāo)檢查著重關(guān)注于在制定檢查計(jì)劃階段中所確定的高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域如無菌檢測(cè)及圍繞它的相關(guān)系統(tǒng)次要目標(biāo)檢查著重關(guān)注于首要關(guān)注目標(biāo)外的非關(guān)鍵區(qū)如記錄沒有同步填寫設(shè)備儀器的滅菌信息沒有填寫進(jìn)檢測(cè)記錄中等主要目標(biāo)和次要目標(biāo)主要目標(biāo)檢查著重關(guān)注于在制定檢查計(jì)劃階段中42高風(fēng)險(xiǎn)一般缺陷關(guān)鍵缺陷

中低風(fēng)險(xiǎn)一般缺陷主要目標(biāo)次要目標(biāo)基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的檢查主要目標(biāo)次要目標(biāo)基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的檢查43系統(tǒng)的定義:一組功能相關(guān)的元素相互影響，互相關(guān)聯(lián)，相互依賴所形成的一個(gè)復(fù)雜整體。功能系統(tǒng)的定義:功能44常見問題藥品生命周期中的風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)關(guān)鍵區(qū)域使用連續(xù)不斷的專門探頭自動(dòng)檢測(cè)→13明顯的，容易的發(fā)現(xiàn)失敗原因失控工藝調(diào)查風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)高，中，低(H,M,L)決策者與其他相關(guān)方在風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)管理方面信息的共享?？赡芡瓿梢粋€(gè)簡(jiǎn)單的列表不頻繁=每班少于一次→13(不太有可能的失敗會(huì)發(fā)現(xiàn))預(yù)估已確認(rèn)危害的風(fēng)險(xiǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理(QRM)藥品GMP（2010年修訂）操作人員怎樣使用天平的培訓(xùn)記錄(WHO/PICs)(這個(gè)將增減發(fā)現(xiàn)的可能性因此降低了風(fēng)險(xiǎn))自覺型公司：符合藥品GMP對(duì)于我們來講是我們?nèi)粘５纳罘绞健龈蓹C(jī)泄漏率經(jīng)過驗(yàn)證；質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理(QRM)例子1:對(duì)于WFI的總微生物計(jì)數(shù)的趨勢(shì)分析例：無菌分裝的一些相關(guān)系統(tǒng)和風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)無菌分裝潔凈室消毒QC培訓(xùn)HVAC趨勢(shì)分析EMPWFI驗(yàn)證HHHHHHHLX常見問題例：無菌分裝的一些相關(guān)系統(tǒng)和風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)無菌分裝潔凈室消45確定子系統(tǒng)

系統(tǒng)舉例:潔凈室的消毒

消毒劑的驗(yàn)證和挑戰(zhàn)試驗(yàn)

消毒劑的相容性

輪換使用消毒劑

消毒劑配制的SOPs

消毒劑高壓滅菌

消毒劑使用頻率

消毒劑的記錄

消毒程序的培訓(xùn)

消毒劑供應(yīng)商的評(píng)估

監(jiān)測(cè)－環(huán)境監(jiān)測(cè)確定子系統(tǒng)系統(tǒng)舉例:46例：確定無菌分裝的子系統(tǒng)子系統(tǒng)系統(tǒng)

DisinfectantValidationX無菌分裝QC

培訓(xùn)

HVAC

趨勢(shì)分析EMPWFIHHHHHHHL潔凈室消毒驗(yàn)證例：確定無菌分裝的子系統(tǒng)子系統(tǒng)系統(tǒng)Disinfectan47子系統(tǒng)

風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)高，中，低(H,M,L)首要檢查目標(biāo)消毒劑的驗(yàn)證和挑戰(zhàn)試驗(yàn)H√消毒劑的相容性M輪換使用消毒劑H√消毒劑配制的SOPsM消毒劑高壓滅菌L消毒劑使用頻率M消毒劑的記錄M消毒程序的培訓(xùn)M消毒劑供應(yīng)商的評(píng)估M監(jiān)測(cè)－環(huán)境監(jiān)測(cè)H√舉例:潔凈級(jí)別房間的消毒子系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)評(píng)定子系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)高，中，低(H,M,L)首要檢查目標(biāo)消48例：無菌分裝系統(tǒng)系統(tǒng)和評(píng)級(jí)

系統(tǒng)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)消毒劑驗(yàn)證X無菌分裝QC

培訓(xùn)

HVAC

趨勢(shì)分析EMPWFIHHHHHHHL潔凈室消毒驗(yàn)證H例：無菌分裝系統(tǒng)系統(tǒng)和評(píng)級(jí)系統(tǒng)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)消毒劑驗(yàn)證X無菌分49應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的理念進(jìn)行檢查準(zhǔn)備風(fēng)險(xiǎn)PS-DAsepticfillingprocessHVAC分裝工藝WFIQCQA系統(tǒng)子系統(tǒng)元素高

中

低高

中

低高

中

低高

中

低高

中

低無菌分裝系統(tǒng)應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的理念進(jìn)行檢查準(zhǔn)備風(fēng)險(xiǎn)Asepticfil50對(duì)子系統(tǒng)的元素進(jìn)行分級(jí)消毒劑驗(yàn)證&挑戰(zhàn)性試驗(yàn)

元素

風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)(高H,中M,低L)檢查計(jì)劃中的檢查重點(diǎn)確定可能污染潔凈室的菌群M兩種消毒劑的挑戰(zhàn)性試驗(yàn)（輪換）H√SOPs/BPR體現(xiàn)了真實(shí)的操作過程MSOPs/BPR體現(xiàn)了驗(yàn)證的程序MEMP和趨勢(shì)分析H√消毒劑殘留的年度評(píng)估L對(duì)子系統(tǒng)的元素進(jìn)行分級(jí)風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)(高H,中M,低L)檢查51例用天平稱量化學(xué)試劑校驗(yàn)及有效期驗(yàn)證（確認(rèn)）及有效期使用前的確認(rèn)用標(biāo)準(zhǔn)砝碼確認(rèn)砝碼—合格天平使用記錄操作人員怎樣使用天平的培訓(xùn)記錄確認(rèn)天平的稱量范圍和稱重重量天平使用操作和維護(hù)保養(yǎng)的SOP例子系統(tǒng)的元素子系統(tǒng)的元素例用天平稱量化學(xué)試劑例子系統(tǒng)的元素子系統(tǒng)的元素52例其他系統(tǒng)/子系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)評(píng)定子系統(tǒng)

風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)高，中，低(H,M,L)首要檢查目標(biāo)校驗(yàn)及有效期H√驗(yàn)證（確認(rèn)）及有效期H√使用前的確認(rèn)和用標(biāo)準(zhǔn)砝碼確認(rèn)砝碼—合格H√天平使用記錄M操作人員怎樣使用天平的培訓(xùn)記錄M確認(rèn)天平的稱量范圍和稱重重量M天平使用，稱重和維護(hù)保養(yǎng)的SOPH√例其他系統(tǒng)/子系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)評(píng)定風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)高，中，低(H,53檢查時(shí)應(yīng)關(guān)注質(zhì)量體系的有效性趨勢(shì)分析變更控制偏差調(diào)查檢查時(shí)應(yīng)關(guān)注質(zhì)量體系的有效性趨勢(shì)分析54對(duì)所有工藝和分析參數(shù)的100%匯編

產(chǎn)品質(zhì)量方面的總結(jié)藥品活性成分趨勢(shì)分析的定義對(duì)所有工藝和分析參數(shù)的100%匯編產(chǎn)品質(zhì)55應(yīng)運(yùn)趨勢(shì)分析的概念趨勢(shì)分析應(yīng)運(yùn)趨勢(shì)分析的概念趨勢(shì)分析56趨勢(shì)分析圖表

平均值糾偏限糾偏限警戒限警戒限+2σ-2σ+3σ-3σ數(shù)值范圍標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)不用采取行動(dòng)調(diào)查并確定出根本原因帶有問題嫌疑的產(chǎn)品

不合格產(chǎn)品趨勢(shì)分析圖表

平均值糾偏限糾偏限警戒限警戒限+2σ-57(這個(gè)將增減發(fā)現(xiàn)的可能性因此降低了風(fēng)險(xiǎn))消毒劑驗(yàn)證&挑戰(zhàn)性試驗(yàn)自覺型公司：符合藥品GMP對(duì)于我們來講是我們?nèi)粘５纳罘绞??？赡苄浴?yán)重性、可測(cè)性(PSD)例子1:微生物計(jì)數(shù)進(jìn)行最終壓塞時(shí)還能保持輕微的真空；風(fēng)險(xiǎn)分析:嚴(yán)重性,發(fā)生的（可能性）和可測(cè)性分配不同的值，對(duì)于事件原因和工藝程序失敗的事件進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)(SEV,OCC,DEV每欄分別用綠色，黃色和紅色表示這樣從視覺上能夠幫助一目了然)鋁蓋存放和處理(非A級(jí))通過此系統(tǒng)，有適當(dāng)專業(yè)背景的有資質(zhì)的代表對(duì)提議的或?qū)嶋H的可能影響到設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備或工藝驗(yàn)證狀態(tài)的變更進(jìn)行審核。嚴(yán)重性危害的后果的嚴(yán)重程度。目的是確定保證和記錄系統(tǒng)維持驗(yàn)證狀態(tài)所需采取的措施。危害可操作性分析(HAZOP)RPN:計(jì)算這條分裝線的每個(gè)操作主要目標(biāo)檢查著重關(guān)注于在制定檢查計(jì)劃階段中所確定的高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程中，對(duì)用于支持風(fēng)險(xiǎn)決策的信息進(jìn)行組織的過程：包含危害的確認(rèn)、以及這些危害相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的分析和評(píng)估。藥品GMP（2010年修訂）(典型的在軋蓋步驟時(shí)膠塞半壓不到位，太高了所造成.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理(QRM)故障模式、影響及嚴(yán)重性分析(FMECA)Lowdetectability凍干機(jī)泄漏率經(jīng)過驗(yàn)證；趨勢(shì)分析中的限度

內(nèi)控限度糾偏限(這個(gè)將增減發(fā)現(xiàn)的可能性因此降低了風(fēng)險(xiǎn))趨勢(shì)分析中的限度

58趨勢(shì)分析與GMP觀念的成熟度及其合規(guī)程度病態(tài)型公司：我們從未被逮到，因此我們做的相當(dāng)不錯(cuò)。反應(yīng)型公司：符合規(guī)定很重要，所以每次出現(xiàn)問題的時(shí)候我們都做大量的工作。前瞻型公司：我們積極應(yīng)對(duì)自己存在的問題并積極采取措施。自覺型公司：符合藥品GMP對(duì)于我們來講是我們?nèi)粘５纳罘绞?。趨?shì)分析與GMP觀念的成熟度及其合規(guī)程度病態(tài)型公司：我們從未59趨勢(shì)分析和GMP觀念與一致性的成熟度自覺型公司前瞻型公司反應(yīng)型公司病態(tài)型的公司平均值糾偏限糾偏限警戒限警戒限+2σ-2σ+3σ-3σ數(shù)值范圍標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)趨勢(shì)分析和GMP觀念與一致性的成熟度自覺型公司前瞻型公司反應(yīng)60例子

1:對(duì)于WFI的總微生物計(jì)數(shù)的趨勢(shì)分析接受標(biāo)準(zhǔn)糾偏限警戒限例子1:對(duì)于WFI的總微生物計(jì)數(shù)的趨勢(shì)分析接受標(biāo)準(zhǔn)糾偏限61例子

1:微生物計(jì)數(shù)有兩個(gè)用水點(diǎn)的結(jié)果達(dá)到了警戒限其他的用水點(diǎn)結(jié)果都在限度以內(nèi)。可能造成該情況的原因是:硅膠軟管被污染了取樣出現(xiàn)問題.殘余的微生物生長(zhǎng).例子1:微生物計(jì)數(shù)有兩個(gè)用水點(diǎn)的結(jié)果達(dá)到了警戒限其他的用62藥品生產(chǎn)企業(yè)驗(yàn)證產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)(生產(chǎn))技術(shù)轉(zhuǎn)移產(chǎn)品開發(fā)建立并維護(hù)一種受控狀態(tài)藥品生產(chǎn)企業(yè)驗(yàn)證產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)技術(shù)轉(zhuǎn)移產(chǎn)品開發(fā)建立并維護(hù)一種受控狀63如何保持?受控狀態(tài)一致性糾正措施和預(yù)防措施

(CAPA)系統(tǒng)變更管理系統(tǒng)監(jiān)控產(chǎn)品質(zhì)量(年度產(chǎn)品回顧APR)監(jiān)控工藝性能(趨勢(shì)分析)如何保持?受控狀態(tài)糾正措施和預(yù)防措施(CAPA)系統(tǒng)變更管64為什么要注意變更?變更可能會(huì)影響期望的受控狀態(tài)?？赡苡绊懏a(chǎn)品有效性和安全性。變更可能為制品帶來風(fēng)險(xiǎn)/對(duì)制品的風(fēng)險(xiǎn)也可能會(huì)給生命安全造成隱患。為什么要注意變更?65變更的原因變更改進(jìn)內(nèi)部引起的法律規(guī)定目標(biāo)成本有效性可利用性陳舊過時(shí)CAPA(糾正與預(yù)防措施)變更的原因變更改進(jìn)內(nèi)部引起的法律規(guī)定目標(biāo)成本有效性可利用性陳66定義變更控制一個(gè)正式的系統(tǒng)。通過此系統(tǒng)，有適當(dāng)專業(yè)背景的有資質(zhì)的代表對(duì)提議的或?qū)嶋H的可能影響到設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備或工藝驗(yàn)證狀態(tài)的變更進(jìn)行審核。目的是確定保證和記錄系統(tǒng)維持驗(yàn)證狀態(tài)所需采取的措施。(WHO/PICs)變更控制是一項(xiàng)書面規(guī)程。說明了當(dāng)藥品生產(chǎn)、包裝和檢測(cè)中涉及到對(duì)廠房設(shè)施、原材料、設(shè)備和工藝的變更，或出現(xiàn)其他任何可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量或支持系統(tǒng)產(chǎn)生影響的變更時(shí)所應(yīng)采取的行動(dòng)和措施。(加拿大衛(wèi)生部)(HealthCanada)變更管理提出、評(píng)估、批準(zhǔn)、執(zhí)行及審核回顧變更的系統(tǒng)性方法。(ICHQ10)定義變更控制一個(gè)正式的系統(tǒng)。通過此系統(tǒng)，有適當(dāng)專業(yè)背景的有資67變更控制的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的方法可以作為變更控制的輔助手段。提出的變更通常包括大量的資本開支和大型項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)，而有時(shí)由變更引入的重要風(fēng)險(xiǎn)并未被識(shí)別出來。應(yīng)確認(rèn)變更可能產(chǎn)生的影響并基于風(fēng)險(xiǎn)對(duì)其進(jìn)行管理。在變更控制提議被批準(zhǔn)前，應(yīng)明確該變更的潛在風(fēng)險(xiǎn)并確定管理這些風(fēng)險(xiǎn)的策略。變更控制的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的方法可以作為變更控制的輔68評(píng)估活動(dòng)事項(xiàng)是否實(shí)際執(zhí)行，執(zhí)行后的結(jié)果及其風(fēng)險(xiǎn)是否可接受。過程中膠塞位置的確認(rèn)的控制程序偏差與變更一樣可能給制品帶來風(fēng)險(xiǎn)。頻繁=每小時(shí)大于1次→810凍干機(jī)泄漏率經(jīng)過驗(yàn)證；應(yīng)有正式的偏差報(bào)告、調(diào)查和批準(zhǔn)程序。RPN:計(jì)算這條分裝線的每個(gè)操作不頻繁=每班少于一次→13說明了當(dāng)藥品生產(chǎn)、包裝和檢測(cè)中涉及到對(duì)廠房設(shè)施、原材料、設(shè)備和工藝的變更，或出現(xiàn)其他任何可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量或支持系統(tǒng)產(chǎn)生影響的變更時(shí)所應(yīng)采取的行動(dòng)和措施。風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)高，中，低(H,M,L)S危害影響的嚴(yán)重程度可能性、嚴(yán)重性、可測(cè)性(PSD)在軋蓋的進(jìn)料口加一個(gè)100%膠塞檢測(cè)裝置質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的方法可以作為變更控制的輔助手段。在軋蓋的進(jìn)口沒有探測(cè)膠塞位置的裝置；確定高風(fēng)險(xiǎn)和會(huì)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)造成影響的系統(tǒng)變更控制的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理天平使用操作和維護(hù)保養(yǎng)的SOP變更執(zhí)行日期以及變更批準(zhǔn)日期變更的最終批準(zhǔn)。變更許可。執(zhí)行計(jì)劃的活動(dòng)事項(xiàng)確定執(zhí)行提議的變更所應(yīng)采取的措施。評(píng)估活動(dòng)事項(xiàng)是否實(shí)際執(zhí)行，執(zhí)行后的結(jié)果及其風(fēng)險(xiǎn)是否可接受。批準(zhǔn)開始進(jìn)行變更定期回顧所有變更正式系統(tǒng)/書面規(guī)程(SOP)描述預(yù)審系統(tǒng)、變更提案、為何變更組建跨職能團(tuán)隊(duì)對(duì)變更的潛在效果進(jìn)行審核。問問題：可能發(fā)生哪些潛在的可能影響患者安全或監(jiān)管注冊(cè)的問題？批準(zhǔn)變更請(qǐng)求

確認(rèn)每個(gè)潛在問題的嚴(yán)重性、可能性和可測(cè)性，并確認(rèn)總體風(fēng)險(xiǎn)。評(píng)估活動(dòng)事項(xiàng)是否實(shí)際執(zhí)行，執(zhí)行后的結(jié)果及其風(fēng)險(xiǎn)是否可接受。變69在檢查變更處理時(shí)應(yīng)關(guān)注的方面影響評(píng)估(驗(yàn)證、穩(wěn)定性)評(píng)估變更可能產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)所采取的措施，負(fù)責(zé)審批

(QA)變更執(zhí)行日期以及變更批準(zhǔn)日期變更對(duì)一直以來的工藝性能造成何影響（年度產(chǎn)品回顧分析、OOS、偏差、調(diào)查、CAPA）向藥監(jiān)部門遞交的補(bǔ)充申請(qǐng)?jiān)跈z查變更處理時(shí)應(yīng)關(guān)注的方面影響評(píng)估(驗(yàn)證、穩(wěn)定性)70偏差管理偏差未能達(dá)到某一關(guān)鍵限度或已批準(zhǔn)的程序的要求，認(rèn)定為計(jì)劃外變更。任何背離既定程序的偏差都應(yīng)進(jìn)行記錄并作出解釋。應(yīng)有正式的偏差報(bào)告、調(diào)查和批準(zhǔn)程序。偏差與變更一樣可能給制品帶來風(fēng)險(xiǎn)。同理應(yīng)對(duì)其嚴(yán)重性進(jìn)行評(píng)估，確定可能對(duì)制品/患者造成的風(fēng)險(xiǎn)。偏差管理偏差71怎樣調(diào)查關(guān)鍵偏差關(guān)鍵偏差應(yīng)當(dāng)被調(diào)查并且調(diào)查的過程和結(jié)論應(yīng)以文件的形式記錄下來關(guān)鍵偏差應(yīng)當(dāng)被調(diào)查和解決關(guān)鍵偏差應(yīng)當(dāng)被調(diào)查并且結(jié)論應(yīng)被記錄;關(guān)鍵偏差或或非一致性事件和相關(guān)的調(diào)查;關(guān)鍵偏差應(yīng)當(dāng)被調(diào)查并且應(yīng)當(dāng)擴(kuò)大調(diào)查批次的范圍對(duì)那些可能已經(jīng)與特定的失敗或偏差有關(guān)批次的進(jìn)行調(diào)查怎樣調(diào)查關(guān)鍵偏差關(guān)鍵偏差應(yīng)當(dāng)被調(diào)查并且調(diào)查的過程和結(jié)論應(yīng)以文72PSD1PSD5PSD3PSD2PSD4檢查最終結(jié)果PSD3QC生產(chǎn)包裝庫房QA環(huán)境監(jiān)測(cè)檢查結(jié)果PSD1PSD5PSD3PSD2PSD4檢查最終結(jié)果PSD373質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理與藥品檢查質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理與藥品檢查74（優(yōu)選）質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理與藥品檢查（優(yōu)選）質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理與藥品檢查75產(chǎn)品（藥品）的質(zhì)量維護(hù)貫穿整個(gè)生命周期與藥品質(zhì)量相關(guān)的屬性始終與臨床試驗(yàn)所用樣品相一致產(chǎn)品（藥品）質(zhì)量產(chǎn)品（藥品）的質(zhì)量維護(hù)貫穿整個(gè)生命周期產(chǎn)品（藥品）質(zhì)量7677藥品生命周期中的風(fēng)險(xiǎn)管理研究臨床前臨床上市質(zhì)量ICHQ9安全有效生產(chǎn)和銷售GLPGCPGMPGDP/GSP生命周期中止4藥品生命周期中的風(fēng)險(xiǎn)管理研究臨床前臨床上市77質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理(QRM)定義在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中就藥品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)過程。與質(zhì)量體系相結(jié)合，是一項(xiàng)指導(dǎo)科學(xué)性和實(shí)踐性決策用以維護(hù)產(chǎn)品質(zhì)量的過程。

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理(QRM)定義78藥品GMP（2010年修訂）第四節(jié)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。應(yīng)根據(jù)科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)與存在風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理(QRM)藥品GMP（2010年修訂）質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理(QRM)79危害定義 對(duì)健康造成的損害，包括由產(chǎn)品質(zhì)量（安全性、有效性、質(zhì)量）損失或可用性問題所導(dǎo)致的危害。

危害定義 80風(fēng)險(xiǎn)定義風(fēng)險(xiǎn)是危害發(fā)生的可能性及危害的嚴(yán)重性的集合體?？赡苄晕：Φ目赡苄?頻率。嚴(yán)重性危害的后果的嚴(yán)重程度。風(fēng)險(xiǎn)定義81可能性高中低風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重性風(fēng)險(xiǎn)=可能性x

嚴(yán)重性階段1:風(fēng)險(xiǎn)要素可能性高中低風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重性風(fēng)險(xiǎn)=可能性x嚴(yán)重性階段1:風(fēng)82階段2:風(fēng)險(xiǎn)及可測(cè)性的相關(guān)性HighriskLowdetectabilityLowriskHighdetectability風(fēng)險(xiǎn)=可能性X嚴(yán)重性R=PXS低可測(cè)性高風(fēng)險(xiǎn)高可測(cè)性低風(fēng)險(xiǎn)階段2:風(fēng)險(xiǎn)及可測(cè)性的相關(guān)性HighriskLowr83明顯的，容易的發(fā)現(xiàn)失敗原因明顯的，容易的發(fā)現(xiàn)失敗原因自覺型公司：符合藥品GMP對(duì)于我們來講是我們?nèi)粘５纳罘绞??？赡苄?、?yán)重性、可測(cè)性(PSD)關(guān)鍵偏差應(yīng)當(dāng)被調(diào)查并且調(diào)查的過程和結(jié)論應(yīng)以文件的形式記錄下來(典型的在軋蓋步驟時(shí)膠塞半壓不到位，太高了所造成.(加拿大衛(wèi)生部)(HealthCanada)用數(shù)值范圍表示高，中，低等級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)常見問題質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的方法可以作為變更控制的輔助手段。Asepticfillingprocess危害:可能無法確保無菌操作確定將會(huì)對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)過程產(chǎn)生影響的所有系統(tǒng)危害可操作性分析(HAZOP)消毒劑驗(yàn)證&挑戰(zhàn)性試驗(yàn)藥品GMP（2010年修訂）可能性、嚴(yán)重性、可測(cè)性(PSD)

P

危害發(fā)生的概率高危害很可能發(fā)生中危害可能發(fā)生低危害不太可能發(fā)生極小危害發(fā)生的可能性極小S危害影響的嚴(yán)重程度嚴(yán)重后果嚴(yán)重非常重大的GMP違規(guī)可能對(duì)患者造成危害中等后果嚴(yán)重程度中等嚴(yán)重GMP違規(guī)可能對(duì)患者造成不良影響較小非嚴(yán)重后果輕微GMP違規(guī)對(duì)患者無不良影響D可測(cè)性檢測(cè)控制等級(jí)高通過控制很可能檢測(cè)出危害或其影響。中通過控制可能檢測(cè)出危害或其影響。低通過控制不太可能檢測(cè)出危害或其影響。無無適當(dāng)?shù)臋z測(cè)控制手段明顯的，容易的發(fā)現(xiàn)失敗原因可能性、嚴(yán)重性、可測(cè)性(PSD)84質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序啟動(dòng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序的輸出/結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)回顧風(fēng)險(xiǎn)管理工具風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)Evaluation風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)接受風(fēng)險(xiǎn)事件不可接受風(fēng)險(xiǎn)溝通質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序啟動(dòng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)85風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估定義進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程中，對(duì)用于支持風(fēng)險(xiǎn)決策的信息進(jìn)行組織的過程：包含危害的確認(rèn)、以及這些危害相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的分析和評(píng)估。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估定義進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程中，對(duì)用于支持風(fēng)險(xiǎn)決策的信息86風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)預(yù)估已確認(rèn)危害的風(fēng)險(xiǎn)系統(tǒng)的利用信息確認(rèn)潛在的危害來源

用定量或定性的方法，比較估計(jì)的風(fēng)險(xiǎn)與已知的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)，以確定風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)預(yù)估已確認(rèn)危害的87風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)接受為降低危害發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性所采取的措施接受風(fēng)險(xiǎn)的決定風(fēng)險(xiǎn)控制：執(zhí)行風(fēng)險(xiǎn)管理決定的措施風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)接受為降低危害發(fā)生的可能性和88風(fēng)險(xiǎn)溝通質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序決策者與其他相關(guān)方在風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)管理方面信息的共享。相關(guān)各方可在風(fēng)險(xiǎn)管理程序的任意階段進(jìn)行交流。風(fēng)險(xiǎn)溝通風(fēng)險(xiǎn)溝通質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序決策者與其他相關(guān)方在風(fēng)險(xiǎn)和89結(jié)合措施#2和#2a影響評(píng)估(驗(yàn)證、穩(wěn)定性)病態(tài)型公司：我們從未被逮到，因此我們做的相當(dāng)不錯(cuò)。軋蓋或未軋蓋的壓過塞的瓶子，能夠證明容器密封的完整性是令人滿意的進(jìn)行最終壓塞時(shí)還能保持輕微的真空；確認(rèn)天平的稱量范圍和稱重重量可能性危害的可能性/頻率。(典型的在軋蓋步驟時(shí)膠塞半壓不到位，太高了所造成.確定高風(fēng)險(xiǎn)和會(huì)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)造成影響的系統(tǒng)在軋蓋的進(jìn)口沒有探測(cè)膠塞位置的裝置；S危害影響的嚴(yán)重程度系統(tǒng)的利用信息確認(rèn)潛在的危害來源質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的方法可以作為變更控制的輔助手段。西林瓶?jī)龈珊筌埳w的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估反應(yīng)型公司：符合規(guī)定很重要，所以每次出現(xiàn)問題的時(shí)候我們都做大量的工作。風(fēng)險(xiǎn)鑒定:對(duì)于每個(gè)操作單元各組確定有可能造成非無菌操作或環(huán)境的潛在原因，操作失敗的嚴(yán)重等級(jí)始終為高。□是□否是否環(huán)境影響了工藝？例如溫度、濕度應(yīng)有正式的偏差報(bào)告、調(diào)查和批準(zhǔn)程序。(ICHQ10)風(fēng)險(xiǎn)回顧風(fēng)險(xiǎn)事件回顧并監(jiān)控風(fēng)險(xiǎn)管理程序的輸出/結(jié)果?？偨Y(jié)關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)的新的認(rèn)知及經(jīng)驗(yàn)。風(fēng)險(xiǎn)回顧結(jié)合措施#2和#2a風(fēng)險(xiǎn)回顧風(fēng)險(xiǎn)事件回顧并監(jiān)控風(fēng)險(xiǎn)管理90風(fēng)險(xiǎn)回顧風(fēng)險(xiǎn)事件質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序

應(yīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理程序的輸出/結(jié)果進(jìn)行回顧，總結(jié)新的認(rèn)知和經(jīng)驗(yàn)。對(duì)產(chǎn)品過程控制及變更控制等的審核

對(duì)偏差等調(diào)查得出的根本原因；召回等

計(jì)劃內(nèi)計(jì)劃外風(fēng)險(xiǎn)回顧風(fēng)險(xiǎn)回顧風(fēng)險(xiǎn)事件質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序 應(yīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理程序的輸出/91基本的風(fēng)險(xiǎn)管理促進(jìn)方法（流程圖、檢查表、

過程映射、因果圖、魚骨圖）故障模式與影響分析(FMEA)故障模式、影響及嚴(yán)重性分析(FMECA)故障樹分析(FTA)危害分析及關(guān)鍵控制點(diǎn)

(HACCP)危害可操作性分析(HAZOP)初步危害分析(PHA)風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)和過濾其他統(tǒng)計(jì)支持工具風(fēng)險(xiǎn)管理工具風(fēng)險(xiǎn)管理工具基本的風(fēng)險(xiǎn)管理促進(jìn)方法（流程圖、檢查表、過程映射、因果圖9293質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具流程圖用圖表現(xiàn)一個(gè)過程

在選擇步驟斷開流程圖活動(dòng)開始判斷結(jié)果活動(dòng)活動(dòng)NoYes20質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具流程圖用圖表現(xiàn)一個(gè)過程

流程圖活動(dòng)開始9394質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具檢查表呈現(xiàn)有效信息、清晰的格式

可能完成一個(gè)簡(jiǎn)單的列表檢查表

失控工藝調(diào)查常見問題□是□否是否使用了不同測(cè)量精度的儀器或方法？□是□否是否不同的方法由不同人使用？□是□否是否環(huán)境影響了工藝？例如溫度、濕度□是□否是否定期的因素影響了工藝？例如工具磨損□是□否是否在此時(shí)對(duì)工藝涉及到?jīng)]有經(jīng)過培訓(xùn)的人員？□是□否工藝輸入是否有變更？□是□否是否人員疲勞影響工藝？21質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具檢查表呈現(xiàn)有效信息、清晰的格式

檢查表9495質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具過程圖配料終混沸螣床干燥器包衣壓片包裝整?；旌线^篩過篩Air空氣Scale22質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具過程圖配料終混沸螣床干燥器包衣壓片包9596片劑硬度因果關(guān)系圖?AlastairCoupe,PfizerInc.片子

硬度干燥磨粉制粒起始物料壓片包衣設(shè)施因素操作者r溫度/濕度重新壓片

主壓片進(jìn)料速度壓片速度沖填深度n噴霧速度鍋速度噴槍距離溫度霧化壓力重新干燥溫度磨粉時(shí)間溫度相對(duì)濕度氣流振蕩周期過篩速度篩規(guī)格口徑原料P.S.工藝條件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合溫度噴霧速度霧化方式壓力出料切斷速度混合速度終點(diǎn)動(dòng)力時(shí)間效期工具操作者培訓(xùn)分析方法取樣其它料斗e質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：因果關(guān)系圖（魚骨圖）23片劑硬度因果關(guān)系圖?AlastairCoupe,P96定性風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先等級(jí)風(fēng)險(xiǎn)類別等級(jí)/定義低中高嚴(yán)重性對(duì)于危害的影響低對(duì)于危害的影響中等對(duì)于危害的影響嚴(yán)重發(fā)生的可能性很少發(fā)生零星發(fā)生經(jīng)常發(fā)生可發(fā)現(xiàn)性明顯的，容易的發(fā)現(xiàn)失敗原因在控制下有可能發(fā)現(xiàn)失敗的原因幾乎不容易發(fā)現(xiàn)失敗的原因定性風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先等級(jí)風(fēng)險(xiǎn)類別低中高嚴(yán)重性對(duì)于危害的影響低對(duì)于危害97決策者與其他相關(guān)方在風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)管理方面信息的共享。變更管理提出、評(píng)估、批準(zhǔn)、執(zhí)行及審核回顧變更的系統(tǒng)性方法。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具流程圖S危害影響的嚴(yán)重程度失控工藝調(diào)查關(guān)鍵偏差應(yīng)當(dāng)被調(diào)查并且結(jié)論應(yīng)被記錄;偏差與變更一樣可能給制品帶來風(fēng)險(xiǎn)。藥品GMP（2010年修訂）消毒劑驗(yàn)證&挑戰(zhàn)性試驗(yàn)不頻繁=每班少于一次→13變更控制的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理自覺型公司：符合藥品GMP對(duì)于我們來講是我們?nèi)粘５纳罘绞?。變更?zhí)行日期以及變更批準(zhǔn)日期趨勢(shì)分析與GMP觀念的成熟度及其合規(guī)程度確認(rèn)天平的稱量范圍和稱重重量通過控制不太可能檢測(cè)出危害或其影響。前瞻型公司：我們積極應(yīng)對(duì)自己存在的問題并積極采取措施。確定高風(fēng)險(xiǎn)和會(huì)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)造成影響的系統(tǒng)軋蓋或未軋蓋的壓過塞的瓶子，能夠證明容器密封的完整性是令人滿意的關(guān)鍵偏差應(yīng)當(dāng)被調(diào)查并且結(jié)論應(yīng)被記錄;西林瓶?jī)龈珊筌埳w的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估定量分級(jí)RPN風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)量等級(jí)判定危害:無法確保無菌操作用數(shù)值范圍表示高，中，低等級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)測(cè)量范圍1-10RPN

嚴(yán)重性x

發(fā)生的可能性x

可測(cè)性0-1000RPN范圍決策者與其他相關(guān)方在風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)管理方面信息的共享。定量分級(jí)R98RPN:風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)量等級(jí)判定RPN:計(jì)算這條分裝線的每個(gè)操作危害:可能無法確保無菌操作測(cè)量范圍1-10RPN

嚴(yán)重性x

發(fā)生的可能性x

可測(cè)性<7071-99>100RPN范圍RPN:風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)量等級(jí)判定RPN:計(jì)算這條分裝線的每個(gè)99危害性:最高10分=事件導(dǎo)致無法確保無菌操作因此其結(jié)果有可能有對(duì)病人造成直接嚴(yán)重的影響發(fā)生的可能性:在A級(jí)環(huán)境中給膠塞填料桶中添加膠塞頻繁=每小時(shí)大于1次→810較小的頻率=每小時(shí)少于1次→47不頻繁=每班少于一次→13可發(fā)現(xiàn)性:對(duì)于微粒物質(zhì)進(jìn)行頻繁檢測(cè)將有利于提高可測(cè)性并降低風(fēng)險(xiǎn)對(duì)關(guān)鍵區(qū)域進(jìn)行歇的人工檢測(cè)→810對(duì)關(guān)鍵區(qū)域間歇的使用探頭自動(dòng)檢測(cè)→47對(duì)關(guān)鍵區(qū)域使用連續(xù)不斷的專門探頭自動(dòng)檢測(cè)→13RPN:風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)量等級(jí)判定危害性:最高10分=事件導(dǎo)致無法確保無菌操作因此其結(jié)果100風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

確定問題:準(zhǔn)備一個(gè)簡(jiǎn)單的工藝描述和工藝流程圖，時(shí)常更新任何時(shí)候進(jìn)行評(píng)估時(shí)所得的數(shù)據(jù)

風(fēng)險(xiǎn)鑒定:對(duì)于每個(gè)操作單元各組確定有可能造成非無菌操作或環(huán)境的潛在原因，操作失敗的嚴(yán)重等級(jí)始終為高。風(fēng)險(xiǎn)分析:嚴(yán)重性,發(fā)生的（可能性）和可測(cè)性分配不同的值，對(duì)于事件原因和工藝程序失敗的事件進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)(SEV,OCC,DEV每欄分別用綠色，黃色和紅色表示這樣從視覺上能夠幫助一目了然)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定問題:準(zhǔn)備一個(gè)簡(jiǎn)單的工藝描述和工藝流程圖，時(shí)101三個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)用于評(píng)價(jià)判定總體RPR,并輸入?

RPR

?一欄中，

并決定是否接受風(fēng)險(xiǎn)(不包含降低風(fēng)險(xiǎn))填寫在?

riskaccepted

?一欄中可發(fā)現(xiàn)性低(發(fā)現(xiàn)失敗的機(jī)率高)中高(不太有可能的失敗會(huì)發(fā)現(xiàn))發(fā)生的可能性高中高高中中高高低低中中三個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)用于評(píng)價(jià)判定總體RPR,并輸入?

RPR

?102風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型基于….Ref工藝步驟/操作單元危害SEV原因/程序失敗OCC現(xiàn)行的控制DETRPR風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)可建議采取的行動(dòng)采取措施后的等級(jí)SEVOCCDETRPR危害性發(fā)生的可能性可發(fā)現(xiàn)性風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先等級(jí)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型基于….工藝步驟/操作單元危害S原因/程序失敗103西林瓶?jī)龈珊笤w的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

目的:由于預(yù)期到監(jiān)管要求將有更改(EUGMP修訂版附件12008，在A級(jí)環(huán)境中進(jìn)行西林瓶扎蓋，2010年3月強(qiáng)制執(zhí)行。EUGMPrevisedAnnex12008,cappingvialsinGradeA,inforceMarch2010)對(duì)在非A級(jí)環(huán)境中對(duì)凍干后的西林瓶進(jìn)行扎蓋的操作的潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。西林瓶?jī)龈珊笤w的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估目的:104按照工藝步驟進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工藝流程圖無菌灌裝

&膠塞壓半塞

(A級(jí))西林瓶裝載到托盤中

(A級(jí))凍干膠塞清洗（硅化），滅菌西林瓶清洗，滅菌膠塞，西林瓶和鋁蓋的接收來料質(zhì)量單元鋁蓋存放和處理(非A級(jí))打開凍干機(jī)托盤轉(zhuǎn)運(yùn)軋蓋100%目檢結(jié)束工藝流程圖無菌灌裝&膠塞壓半塞(A級(jí))西林瓶裝105工藝描述(1)

凍干機(jī)泄漏率經(jīng)過驗(yàn)證；在凍干開始前和結(jié)束時(shí)都充入無菌過濾空氣；進(jìn)行最終壓塞時(shí)還能保持輕微的真空；手工把壓塞后的西林瓶托盤卸下并在非A級(jí)的環(huán)境下轉(zhuǎn)移到扎蓋區(qū)；

在軋蓋的進(jìn)口沒有探測(cè)膠塞位置的裝置；軋蓋機(jī)可能存在損壞瓶子的問題，如果膠塞上涂抹的硅油過多則在軋蓋的過程中會(huì)出現(xiàn)膠塞擠出和重新裝置的情況。工藝描述(1)凍干機(jī)泄漏率經(jīng)過驗(yàn)證；在凍干開始前和結(jié)束時(shí)都106工藝描述(2)軋蓋或未軋蓋的壓過塞的瓶子，能夠證明容器密封的完整性是令人滿意的

對(duì)于容器密封完整性（有鋁蓋或沒有鋁蓋）中的西林瓶和膠塞的尺寸標(biāo)準(zhǔn)范圍是經(jīng)過驗(yàn)證的并在物料接收時(shí)進(jìn)行過確認(rèn)

培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證，包括了壓塞與軋蓋間持續(xù)的過程

西林瓶加塞和軋蓋后要100%進(jìn)行物理外觀檢查工藝描述(2)軋蓋或未軋蓋的壓過塞的瓶子，能夠證明容器密封的107西林瓶?jī)龈珊笤w的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Ref工藝步驟/操作單元危害SEV原因/程序失敗OCC現(xiàn)行的控制DETRPR風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)可建議采取的措施采取措施后的等級(jí)SEVOCCDETRPR1打開凍干柜直到打開凍干柜沒有任何明確的原因顯示無菌操作失敗N/A2從凍干柜中移走托盤，轉(zhuǎn)移托盤至軋蓋機(jī)缺少無菌操作的保證H膠塞擠出或遺失M過程中膠塞位置的確認(rèn)的控制程序HH不認(rèn)可在軋蓋的進(jìn)料口加一個(gè)100%膠塞檢測(cè)裝置(這個(gè)將增減發(fā)現(xiàn)的可能性因此降低了風(fēng)險(xiǎn))HMLM2a在A級(jí)保護(hù)下轉(zhuǎn)運(yùn)(這個(gè)改變將會(huì)減少發(fā)生的可能性因此從而減低風(fēng)險(xiǎn))HLMM2b結(jié)合措施#2和#2aHLLL西林瓶?jī)龈珊笤w的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工藝步驟/操作單元危害S原因/程序108西林瓶?jī)龈珊筌埳w的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Ref#工藝步驟危害危害性原因/程序工藝失敗發(fā)生的可能性現(xiàn)行的控制可發(fā)現(xiàn)性RPR3a使用軋蓋機(jī)對(duì)西林瓶進(jìn)行軋蓋缺乏無菌保證

工藝描述和流程圖應(yīng)當(dāng)按照對(duì)工藝原理的理解進(jìn)行審核從而判定危害西林瓶?jī)龈珊筌埳w的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Ref#工藝步驟危害危害性原因/發(fā)109西林瓶?jī)龈珊筌埳w的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Ref#工藝步驟危害嚴(yán)重性原因/程序失敗發(fā)生的可能性現(xiàn)行的控制可發(fā)現(xiàn)性RPR3a軋蓋使用軋蓋機(jī)缺乏無菌保證H(高)在軋蓋過程中膠塞擠走又處理.(起因:軋蓋階段膠塞太高半壓不夠.)M(中)設(shè)備&灌裝密封線設(shè)置程序

(起因)HH西林瓶?jī)龈珊筌埳w的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Ref#工藝步驟危害嚴(yán)重性原因/發(fā)110西林瓶?jī)龈珊笤w的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Ref#SEV原因/程序失敗OCC現(xiàn)行的控制DETRPR風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)可建議采取的措施采取措施后的等級(jí)SEVOCCDETRPR3aH在軋蓋時(shí)膠塞被擠走.(典型的在軋蓋步驟時(shí)膠塞半壓不到位，太高了所造成.)M設(shè)備&灌裝密封線

設(shè)置程序(原因識(shí)別)HH無(被擠出的膠塞可能重新裝置在軋蓋過程中&因此使用現(xiàn)行的控制程序可能將不會(huì)被發(fā)現(xiàn))升級(jí)軋蓋機(jī)的控制改進(jìn)軋蓋的控制程序控制抓緊力度和軋蓋壓力除去原因HLHM3b對(duì)真空進(jìn)行檢測(cè)(這是增加原因發(fā)現(xiàn)的可能性減少危害發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn))HMLM西林瓶?jī)龈珊笤w的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Ref#S原因/程序失敗O現(xiàn)行的控111參考編號(hào)#工藝步驟操作單元危害SEV危害性原因/程序失敗OOC發(fā)生的可能行現(xiàn)行的控制DET可發(fā)現(xiàn)性RPR風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)可建議采取的措施采取措施后的等級(jí)SEVOCCDETRPR3c軋蓋操作在A級(jí)環(huán)境中進(jìn)行操作(這將會(huì)減少危害發(fā)生的可能性因此這個(gè)是降低風(fēng)險(xiǎn))HLHM3d結(jié)合采取的措施#3,3a&3b(這個(gè)將減少發(fā)生的可能性增加可發(fā)現(xiàn)的能力因此這是進(jìn)一步降低風(fēng)險(xiǎn))HLLL西林瓶?jī)龈珊筌埳w的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工藝步驟操作單元危害S原因/程序失敗現(xiàn)行的控制DR風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)可采112確定高風(fēng)險(xiǎn)和會(huì)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)造成影響的系統(tǒng)運(yùn)用PSD(可能性，危害性，可發(fā)現(xiàn)性）概念確定在檢查中須關(guān)注的高風(fēng)險(xiǎn)方面確定將會(huì)對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)過程產(chǎn)生影響的所有系統(tǒng)確定需要被檢查的關(guān)鍵系統(tǒng)確定關(guān)鍵系統(tǒng)內(nèi)的高風(fēng)險(xiǎn)步驟根據(jù)以上這些方面來準(zhǔn)備檢查清單計(jì)劃（附件）確定高風(fēng)險(xiǎn)和會(huì)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)造成影響的系統(tǒng)運(yùn)用PSD(可能性，危害113主要目標(biāo)次要目標(biāo)次要目標(biāo)以主要目標(biāo)和次要目標(biāo)為基礎(chǔ)進(jìn)行檢查主要目標(biāo)次要目標(biāo)次要目標(biāo)以主要目標(biāo)和次要目標(biāo)為基礎(chǔ)進(jìn)行檢查114主要目標(biāo)和次要目標(biāo)主要目標(biāo)檢查著重關(guān)注于在制定檢查計(jì)劃階段中所確定的高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域如無菌檢測(cè)及圍繞它的相關(guān)系統(tǒng)次要目標(biāo)檢查著重關(guān)注于首要關(guān)注目標(biāo)外的非關(guān)鍵區(qū)如記錄沒有同步填寫設(shè)備儀器的滅菌信息沒有填寫進(jìn)檢測(cè)記錄中等主要目標(biāo)和次要目標(biāo)主要目標(biāo)檢查著重關(guān)注于在制定檢查計(jì)劃階段中115高風(fēng)險(xiǎn)一般缺陷關(guān)鍵缺陷

中低風(fēng)險(xiǎn)一般缺陷主要目標(biāo)次要目標(biāo)基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的檢查主要目標(biāo)次要目標(biāo)基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的檢查116系統(tǒng)的定義:一組功能相關(guān)的元素相互影響，互相關(guān)聯(lián)，相互依賴所形成的一個(gè)復(fù)雜整體。功能系統(tǒng)的定義:功能117常見問題藥品生命周期中的風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)關(guān)鍵區(qū)域使用連續(xù)不斷的專門探頭自動(dòng)檢測(cè)→13明顯的，容易的發(fā)現(xiàn)失敗原因失控工藝調(diào)查風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)高，中，低(H,M,L)決策者與其他相關(guān)方在風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)管理方面信息的共享?？赡芡瓿梢粋€(gè)簡(jiǎn)單的列表不頻繁=每班少于一次→13(不太有可能的失敗會(huì)發(fā)現(xiàn))預(yù)估已確認(rèn)危害的風(fēng)險(xiǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理(QRM)藥品GMP（2010年修訂）操作人員怎樣使用天平的培訓(xùn)記錄(WHO/PICs)(這個(gè)將增減發(fā)現(xiàn)的可能性因此降低了風(fēng)險(xiǎn))自覺型公司：符合藥品GMP對(duì)于我們來講是我們?nèi)粘５纳罘绞健龈蓹C(jī)泄漏率經(jīng)過驗(yàn)證；質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理(QRM)例子1:對(duì)于WFI的總微生物計(jì)數(shù)的趨勢(shì)分析例：無菌分裝的一些相關(guān)系統(tǒng)和風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)無菌分裝潔凈室消毒QC培訓(xùn)HVAC趨勢(shì)分析EMPWFI驗(yàn)證HHHHHHHLX常見問題例：無菌分裝的一些相關(guān)系統(tǒng)和風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)無菌分裝潔凈室消118確定子系統(tǒng)

系統(tǒng)舉例:潔凈室的消毒

消毒劑的驗(yàn)證和挑戰(zhàn)試驗(yàn)

消毒劑的相容性

輪換使用消毒劑

消毒劑配制的SOPs

消毒劑高壓滅菌

消毒劑使用頻率

消毒劑的記錄

消毒程序的培訓(xùn)

消毒劑供應(yīng)商的評(píng)估

監(jiān)測(cè)－環(huán)境監(jiān)測(cè)確定子系統(tǒng)系統(tǒng)舉例:119例：確定無菌分裝的子系統(tǒng)子系統(tǒng)系統(tǒng)

DisinfectantValidationX無菌分裝QC

培訓(xùn)

HVAC

趨勢(shì)分析EMPWFIHHHHHHHL潔凈室消毒驗(yàn)證例：確定無菌分裝的子系統(tǒng)子系統(tǒng)系統(tǒng)Disinfectan120子系統(tǒng)

風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)高，中，低(H,M,L)首要檢查目標(biāo)消毒劑的驗(yàn)證和挑戰(zhàn)試驗(yàn)H√消毒劑的相容性M輪換使用消毒劑H√消毒劑配制的SOPsM消毒劑高壓滅菌L消毒劑使用頻率M消毒劑的記錄M消毒程序的培訓(xùn)M消毒劑供應(yīng)商的評(píng)估M監(jiān)測(cè)－環(huán)境監(jiān)測(cè)H√舉例:潔凈級(jí)別房間的消毒子系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)評(píng)定子系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)高，中，低(H,M,L)首要檢查目標(biāo)消121例：無菌分裝系統(tǒng)系統(tǒng)和評(píng)級(jí)

系統(tǒng)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)消毒劑驗(yàn)證X無菌分裝QC

培訓(xùn)

HVAC

趨勢(shì)分析EMPWFIHHHHHHHL潔凈室消毒驗(yàn)證H例：無菌分裝系統(tǒng)系統(tǒng)和評(píng)級(jí)系統(tǒng)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)消毒劑驗(yàn)證X無菌分122應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的理念進(jìn)行檢查準(zhǔn)備風(fēng)險(xiǎn)PS-DAsepticfillingprocessHVAC分裝工藝WFIQCQA系統(tǒng)子系統(tǒng)元素高

中

低高

中

低高

中

低高

中

低高

中

低無菌分裝系統(tǒng)應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的理念進(jìn)行檢查準(zhǔn)備風(fēng)險(xiǎn)Asepticfil123對(duì)子系統(tǒng)的元素進(jìn)行分級(jí)消毒劑驗(yàn)證&挑戰(zhàn)性試驗(yàn)

元素

風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)(高H,中M,低L)檢查計(jì)劃中的檢查重點(diǎn)確定可能污染潔凈室的菌群M兩種消毒劑的挑戰(zhàn)性試驗(yàn)（輪換）H√SOPs/BPR體現(xiàn)了真實(shí)的操作過程MSOPs/BPR體現(xiàn)了驗(yàn)證的程序MEMP和趨勢(shì)分析H√消毒劑殘留的年度評(píng)估L對(duì)子系統(tǒng)的元素進(jìn)行分級(jí)風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)(高H,中M,低L)檢查124例用天平稱量化學(xué)試劑校驗(yàn)及有效期驗(yàn)證（確認(rèn)）及有效期使用前的確認(rèn)用標(biāo)準(zhǔn)砝碼確認(rèn)砝碼—合格天平使用記錄操作人員怎樣使用天平的培訓(xùn)記錄確認(rèn)天平的稱量范圍和稱重重量天平使用操作和維護(hù)保養(yǎng)的SOP例子系統(tǒng)的元素子系統(tǒng)的元素例用天平稱量化學(xué)試劑例子系統(tǒng)的元素子系統(tǒng)的元素125例其他系統(tǒng)/子系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)評(píng)定子系統(tǒng)

風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)高，中，低(H,M,L)首要檢查目標(biāo)校驗(yàn)及有效期H√驗(yàn)證（確認(rèn)）及有效期H√使用前的確認(rèn)和用標(biāo)準(zhǔn)砝碼確認(rèn)砝碼—合格H√天平使用記錄M操作人員怎樣使用天平的培訓(xùn)記錄M確認(rèn)天平的稱量范圍和稱重重量M天平使用，稱重和維護(hù)保養(yǎng)的SOPH√例其他系統(tǒng)/子系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)評(píng)定風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)高，中，低(H,126檢查時(shí)應(yīng)關(guān)注質(zhì)量體系的有效性趨勢(shì)分析變更控制偏差調(diào)查檢查時(shí)應(yīng)關(guān)注質(zhì)量體系的有效性趨勢(shì)分析127對(duì)所有工藝和分析參數(shù)的100%匯編

產(chǎn)品質(zhì)量方面的總結(jié)藥品活性成分趨勢(shì)分析的定義對(duì)所有工藝和分析參數(shù)的100%匯編產(chǎn)品質(zhì)128應(yīng)運(yùn)趨勢(shì)分析的概念趨勢(shì)分析應(yīng)運(yùn)趨勢(shì)分析的概念趨勢(shì)分析129趨勢(shì)分析圖表

平均值糾偏限糾偏限警戒限警戒限+2σ-2σ+3σ-3σ數(shù)值范圍標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)不用采取行動(dòng)調(diào)查并確定出根本原因帶有問題嫌疑的產(chǎn)品

不合格產(chǎn)品趨勢(shì)分析圖表

平均值糾偏限糾偏限警戒限警戒限+2σ-130(這個(gè)將增減發(fā)現(xiàn)的可能性因此降低了風(fēng)險(xiǎn))消毒劑驗(yàn)證&挑戰(zhàn)性試驗(yàn)自覺型公司：符合藥品GMP對(duì)于我們來講是我們?nèi)粘５纳罘绞??？赡苄浴?yán)重性、可測(cè)性(PSD)例子1:微生物計(jì)數(shù)進(jìn)行最終壓塞時(shí)還能保持輕微的真空；風(fēng)險(xiǎn)分析:嚴(yán)重性,發(fā)生的（可能性）和可測(cè)性分配不同的值，對(duì)于事件原因和工藝程序失敗的事件進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)(SEV,OCC,DEV每欄分別用綠色，黃色和紅色表示這樣從視覺上能夠幫助一目了然)鋁蓋存放和處理(非A級(jí))通過此系統(tǒng)，有適當(dāng)專業(yè)背景的有資質(zhì)的代表對(duì)提議的或?qū)嶋H的可能影響到設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備或工藝驗(yàn)證狀態(tài)的變更進(jìn)行審核。嚴(yán)重性危害的后果的嚴(yán)重程度。目的是確定保證和記錄系統(tǒng)維持驗(yàn)證狀態(tài)所需采取的措施。危害可操作性分析(HAZOP)RPN:計(jì)算這條分裝線的每個(gè)操作主要目標(biāo)檢查著重關(guān)注于在制定檢查計(jì)劃階段中所確定的高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程中，對(duì)用于支持風(fēng)險(xiǎn)決策的信息進(jìn)行組織的過程：包含危害的確認(rèn)、以及這些危害相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的分析和評(píng)估。藥品GMP（2010年修訂）