阿昔洛韋Aciclovir阿昔洛韋是一個經(jīng)典的廣譜抗病毒藥物，1981年由英國葛蘭素威康公司研發(fā)成功，屬于核苷類抗病毒藥物。阿普洛韋從1988年起進入最暢銷的20種藥物，1992年阿苷洛韋已是世界最暢銷的前15種藥物之一，當(dāng)年全球的銷售額達13.95億美元，占全世界抗病毒藥物市場的65％以上，1997年4月22日阿昔洛韋在美國專利到期，并批準做為非專利藥。分子式：C8H11N5O3分子量：225.21用法用量單純皰疹病毒感染：單純皰疹病毒性腦炎以阿昔洛韋為首選藥物，成人為每日10mg/Kg，每8h一次靜脈滴注，療程10天。兒童（l～12歲）為6mg/Kg，每8h一次，療程5～7天。其他部位（如皮膚、粘膜、生殖器等）的皰疹病毒感染則口服阿昔洛韋200mg，每天4～5次或6mg/Kg，每天2次，靜脈滴注。骨髓移植者的皰疹病毒感染可在手術(shù)前一周應(yīng)用，術(shù)后維持5周。免疫缺陷者的水痘-帶狀皰疹和巨細胞病毒感染可用阿昔洛韋5～l0mg/Kg，每8h一次靜脈滴注，5～7天為一療程；或口服400mg，每天4次，療程5-10天。慢性乙型肝炎可用10～l5mg/Kg靜脈滴注，療程30天，或間歇應(yīng)用總療程60天?？诜褐委焼渭儼捳?，每天5次（或每4小時1次），每次劑量為200mg，連用5天，2歲以下兒童減半。用于預(yù)防單純皰疹復(fù)發(fā)，可每天4次，每次200mg，或每天2次，每次400mg，以后逐漸減量至每天2次，每次200mg。治療帶狀皰疹，可每天5次每次800mg，連用7天。如病情嚴重，療程可以長達半年。靜滴：對單純皰疾或控制復(fù)發(fā)，按每千克體重5mg的量加至輸液中，每8小時1次，連續(xù)7天。3個月-12歲的兒童按每平方米體表面積250mg給藥，每8小時1次，連續(xù)7天。外用：局部涂抹霜劑，每天4～6次。滴眼液滴眼，每次1-2滴，每4～6h1次，或每日4－6次。眼膏涂眼，每日4～6次，愈后再用3日。用法用量適應(yīng)癥1.單純皰疹病毒感染：口服用于生殖皰疹病毒感染初發(fā)和復(fù)發(fā)病例；對反復(fù)發(fā)作病例口服本品用作預(yù)防。注射劑用于免疫缺陷者。初發(fā)和復(fù)發(fā)性粘膜皮膚感染的治療以及反復(fù)發(fā)作病例的預(yù)防；也用于單純皰疹性腦炎治療。2.帶狀皰疹：口服用于免疫功能正常者帶皰疹和免疫缺陷者輕癥病例的治療。注射劑用于免疫缺陷者嚴重帶皰疹病人的治療。3.免疫缺陷者水痘的治療。4.局部用于單純皰疹病毒所致的早期生殖皰疹感染和免疫缺陷者自限性粘膜皮膚單純皰疹的初治和復(fù)發(fā)病例。5.用其鈉鹽治療急性視網(wǎng)膜壞死。核苷酸類抗病毒藥，用于治療：①單純皰疹性角膜炎；②單皰疹；③帶皰疹；④用其鈉鹽治療急性視網(wǎng)膜壞死。主要用于單純皰疹病毒及帶狀皰疹病毒引起的淺、深層角膜炎。適應(yīng)癥按給藥方式分1口服可出現(xiàn)皮疹、蕁麻疹、胃腸道反應(yīng)、膽紅素與某些肝酶升高、血清肌酐與尿素增加、頭痛及其他神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)應(yīng)。2個別人出現(xiàn)精神混亂、幻覺、震顫、嗜睡，甚至驚劂和昏迷，停藥后可恢復(fù)。3注射給藥應(yīng)采用靜脈緩慢滴入，不直快速推注，也不可皮下或肌內(nèi)注射。靜脈注射后可發(fā)生靜脈炎以及暫時性ALT升高。4與丙磺舒并用后，可產(chǎn)生排泄的競爭性抑制，使本品半衰期延長，體內(nèi)蓄積。5對過敏體質(zhì)與精神異常者忌用，腎功不良應(yīng)減少劑量（大劑量可發(fā)生腎毒性，腎小管出現(xiàn)結(jié)晶而致腎小管阻塞），妊娠婦女使用本品的安全性尚不能充分保證。6外用軟膏可有局部的灼痛及過敏現(xiàn)象。偶可發(fā)生角膜上皮損害即彌漫性角膜表層炎。不良反應(yīng)/毒副作用以下癥狀如持續(xù)存在或明顯應(yīng)引起注意長期口服該品出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、腹瀉、頭痛、惡心、嘔吐、暈眩（較短程用藥為多）。長期用藥少見有痤瘡和失眠；短程用藥少見有食欲減退。注射用藥常見輕度頭痛，少見多汗。該品對細胞毒性小，安全范圍大。外用滴眼劑和乳膏劑無明顯不良反應(yīng)。靜脈給藥需緩慢滴注1小時以上或連續(xù)緩慢滴注，一般無反應(yīng)。有時可見皮疹、蕁麻疹、發(fā)燒等過敏反應(yīng)，停藥即消退。亦有時出現(xiàn)頭痛、惡心、低血壓、血尿等不良反應(yīng)。口服200—800mg，一日5次，大量飲水也無明顯反應(yīng)，正常人耐受性較強。但在高濃度快速滴注或口服大劑量的失水病人，可因該品水溶性差，輸液過少析出結(jié)晶阻塞腎小管、腎小球而造成腎功能衰竭。腎功能不正常的病人和嬰兒排泄功能低，需減量給藥。靜脈點滴或口服未見對骨髓有何影響。一時性血清肌酐升高，皮疹，蕁麻疹，出汗，血尿，低血壓，頭痛，惡心等。ACV的不良反應(yīng)較其他抗病毒藥為少，多出現(xiàn)在血藥濃度超過25mg/L時，此時可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹部不適；大劑量快速靜注后可能有尿素氮、肌酐升高、腎小管內(nèi)結(jié)晶沉淀、血尿。少數(shù)患者可出現(xiàn)嗜睡、譫妄、震顫等，停藥后可自愈。外用軟膏偶可有局部燒灼或刺痛感。偶可發(fā)生角膜上皮損害即彌漫性表層角膜炎。除偶有頭暈、嘔吐、頭痛外，口服阿昔洛韋幾乎無毒，靜注耐受較好，只1%病人會發(fā)生腦病，高劑量靜注可引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)障礙。大劑量突擊性注射，可發(fā)生急性腎小管壞死。泛昔洛韋伐昔洛韋更昔洛韋同類藥物簡介伐昔洛韋Valaciclovir伐昔洛韋（Valaciclovir）是鳥嘌呤類似物類抗病毒藥物，用于單純皰疹和帶狀皰疹感染。它是阿昔洛韋的前藥，在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋。是阿昔洛韋酯化物，口服生物利用度（約55%）顯著高于阿昔洛韋（10-20%）。在體內(nèi)通過首過效應(yīng)被酯酶轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋，從而起到抗病毒作用。用于治療水痘帶狀皰疹及I型、II型單純皰疹病毒感染，包括初發(fā)和復(fù)發(fā)的生殖器皰疹病毒感染?？捎糜诎⑽袈屙f的所有適應(yīng)癥。更昔洛韋ganciclovir更昔洛韋ganciclovir化學(xué)名稱為：9-（1，3-二羥基-2-丙氧甲基）鳥嘌呤本品為一種2-脫氧鳥嘌呤核苷酸的類似物，可抑制皰疹病毒的復(fù)制。其作用機理是：更昔洛韋首先被巨細胞病毒（CMV）編碼（UL97基因）的蛋白激酶同系物磷酸化成單磷酸鹽，再通過細胞激酶進一步磷酸化成二磷酸鹽和三磷酸鹽。在CMV感染的細胞內(nèi)，三磷酸鹽的量比非感染細胞中的量高100倍，提示本品在感染的細胞中可優(yōu)先磷酸化。預(yù)防及治療免疫功能缺陷病人的巨細胞病毒感染，如艾滋病患者，接受化療的腫瘤患者，使用免疫抑制劑的器官移植病人。同類藥物簡介優(yōu)缺點阿昔洛韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋、更昔洛韋是似類物，都為抗病毒藥物。更昔洛韋與阿昔洛韋是同系物，其抗病毒作用比阿昔洛韋相似，但作用更強；伐昔洛韋是阿昔洛韋的L-纈氨酸酯，作用機制與阿昔洛韋相同，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋起作用，但生物利用度明顯高于阿昔洛韋；泛昔洛韋在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為噴昔洛韋，與阿昔洛韋作用機制相似，只是耐阿昔洛韋的單純皰疹病毒對泛昔洛韋仍敏感。同類藥物優(yōu)缺點推薦合成路線一、1,3-二氧戊環(huán)(2)的制備

在反應(yīng)瓶中，加人乙二醇248g(4mol)，多聚甲醛120g攪拌，緩緩滴加濃硫酸12ml，滴畢，攪拌回流3h。冷卻，加人氯化鈉使飽和鹽析。分出有機層，用氫氧化鈉干燥，蒸餾，收集bp74~76℃餾份，得無色液體256g(66%)。nD201.4001。二、2-氧雜-1,4-丁二醇二乙酸酯(3)的制備

在干燥反應(yīng)瓶中，加人乙酸酐73.4g(0.72mol)，無水三氯化鐵適量，攪拌，于室溫下滴加(2)44.4g(0.6mol)(約0.5h滴畢)，升溫至100℃，保溫攪拌0.5h。反應(yīng)畢，減壓蒸餾，收集bp118~120℃/1.9kPa的餾份，得液體(3)91g(87%)，nD251.4200。三、N2-7(或9)-二乙酰鳥嘌呤(4)的制備

在干燥反應(yīng)瓶中，加人鳥嘌呤核苷283g、乙酸酐1.03L(10mol)和冰乙酸210ml(2mol)，攪拌回流1h。反應(yīng)畢，減壓蒸餾，回收盡乙酸酐或乙酸。稍冷，加人乙酸乙酯600ml，攪拌回流0.5h，冷卻，過濾，用少量無水乙醇洗滌，干燥，得(4)183.3g(78%)，mp274~276℃。四、N2-乙?；?9-[(2-乙酰氧基)甲基]鳥嘌呤(5)的制備

在干燥反應(yīng)瓶中，加人(4)200g(0.85mol)、(3)282g(1.6mol)、對甲基苯磺酸-水合物9g(0.052mol)和甲苯1.2L，攪拌回流24h后，迅速冷卻至0℃，過濾，用乙醇200ml×3洗滌濾餅，干燥，得(5)185.4g(69%)，mp198~201℃。五、阿昔洛韋(1)的合成

在反應(yīng)瓶中，加人(5)155g(0.5mol)，25%甲胺水溶液2.7L，于35~37℃攪拌0.5h。減壓濃縮至干，加人乙醇350ml，攪拌，過濾，用乙醇60ml×3洗滌，干燥，得粗品(1)，用40倍量水重結(jié)晶，活性炭脫色，得白色粉末(1)105.8g(96.8%)。mp255~258℃。

標題Acycloguanosine合成方法Thereactionofbenzonitrile(I)withrefluxingethyleneglycol(II)givesethyleneglycolmonobenzoate(III),whichischloromethylatedwithformaldehydeanddryHClinCH2Cl2affording1-benzoyloxy-2-chloromethoxyethane(IV).Thecondensationof(IV)with2,6-dichloropurine(V)bymeansoftriethylamineinDMFyields2,6-dichloro-9-(2-benzoyloxyethoxymethyl)purine(VI),whichisaminatedanddebenzoylatedbytreatmentwithNH3inmethanolat95Cinapressurevesselgiving2-chloro-9-(2-hydroxyethoxymethyl)adenine(VII).TheSandmeyerreactionof(VII)withNaNO2inaceticacidaffords2-chloro-9-(2-hydroxyethoxymethyl)hypoxanthine(VIII),whichisfinallyamonolyzedwithammoniainmethanolat125Cinapressurevessel.作者Hillier,K.參考Hillier,K.;Acycloguanosine.DrugsFut1978,3,11,788出處DrugsFut1978,3,(11):788來源Nature合成路線來源DrugsFut合成路線標題Acycloguanosine合成方法Thecondensationofguanine(IX)withrefluxinghexamethyldisilazanefollowedbyreactionwith1-benzoyloxy-2-chloromethoxyethane(IV)bymeansoftriethylamineinrefluxingbenzenegives9-(2-benzoyloxyethoxymethyl)guanine(X),whichisfinallyhydrolyzedwithammoniainmethanolat80Cinapressurevessel.作者Casta馿r,J.;Hillier,K.參考Casta馿r,J.;Hillier,K.;Acycloguanosine.DrugsFut1978,3,11,788出處DrugsFut1978,3,(11):788標題Synthesisofacyclovir,ganciclovirandtheirprodrugs:Areview合成方法Theacetylationofguanine(I)orguanosine(II)withaceticanhydridegivesthediacetylguanine(III),whichiscondensedwith1,4-diacetoxy-2-oxabutane(IV)bymeansofTsOHtoyieldN,O-diacetylacyclovir(V).Finally,thiscompoundisdeacetylatedwithNH3,NaOHorpyrrolidineatroomtemperature,oralsowithrefluxingglycol.作者Gao,H.;Mitra,A.K.參考Gao,H.;Mitra,A.K.;Synthesisofacyclovir,ganciclovirandtheirprodrugs:Areview.Synthesis2000,3,329出處Synthesis2000,,(3):329來源EP0709385;JP1996053451合成路線標題Preparationofacyclovir合成方法Anefficientandselectiveprocessforthesynthesisofacyclovirhasbeenpublished:Thereactionofguanine(I)withrefluxinghexamethyldisilazane(HMDS)(II)bymeansoftrifluoromethanesulfonicacid,eliminationoftheHMDSinexcessandcondensationoftheresultingproductwithrefluxing1,3-dioxolane(III)gives9-[2-(trimethylsilyloxy)ethoxymethyl]guanine(IV),whichisfinallyhydrolyzedwithrefluxingaceticacid/water.作者Han,Y.-K.;Harrington,P.J.;Schloemer,G.C.(F.Hoffmann-LaRocheAG)參考Han,Y.-K.;Harrington,P.J.;Schloemer,G.C.(F.Hoffmann-LaRocheAG);Preparationofacyclovir.EP0709385;JP1996053451出處EP0709385;JP1996053451,,():標題Purinederivs.合成方法Thereactionofbenzonitrile(I)withrefluxingethyleneglycol(II)givesethyleneglycolmonobenzoate(III),whichischloromethylatedwithformaldehydeanddryHClinCH2Cl2affording1-benzoyloxy-2-chloromethoxyethane(IV).Thecondensationof(IV)with2,6-dichloropurine(V)bymeansoftriethylamineinDMFyields2,6-dichloro-9-(2-benzoyloxyethoxymethyl)purine(VI),whichisaminatedanddebenzoylatedbytreatmentwithNH3inmethanolat95Cinapressurevesselgiving2-chloro-9-(2-hydroxyethoxymethyl)adenine(VII).TheSandmeyerreactionof(VII)withNaNO2inaceticacidaffords2-chloro-9-(2-hydroxyethoxymethyl)hypoxanthine(VI