組蛋白去乙酰化酶(HDACs)的研究進展【內(nèi)容摘要】在腫瘤的表觀遺傳學研究中，組蛋白的乙酰化修飾對腫瘤的發(fā)生發(fā)展起主要作用。正常細胞體一旦出現(xiàn)核內(nèi)組蛋白乙酰化與去乙?；氖Ш猓磿е抡５募毎芷谂c細胞代謝行為的改變而誘發(fā)腫瘤。組蛋白去乙?；?histonedeacetylases，hdacs)催化組蛋白的去乙酰化，維系組蛋白乙?；c去乙酰化的平衡狀況，與癌相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄表達、細胞增殖分化及細胞凋亡等眾多經(jīng)過親密相關(guān)。本文從組蛋白去乙酰化酶hdacs的構(gòu)造分類及其與腫瘤發(fā)生發(fā)展關(guān)系兩方面對hdacs做一綜述。【本文關(guān)鍵詞語】組蛋白去乙?；?hdacs);腫瘤;表觀遺傳學abstract:themodificationforhistoneacetylationisofgreatimportanceforformulationanddevelopmentoftumorsintheepigeneticstudyoftumors.thedisequilibriumofhistoneacetylationanddeacetylationmaycausesomechangesofcellcycleandcellmetabolism.histonedeacetylases(hdacs)catalyzethedeacetylationofhistones，andmaintaintheequilibriumbetweenhistoneacetylationanddeacetylationaswell.theyarerelatedtomanyregulationprocessescontainingtranscriptionofoncogene，cellcycle，apoptosisandsoon.thestructureclassificationofhdacsandtherelationshipbetweenthehdacsandtheformationandadvancementoftumorwerereviewedinthispaper.keywords:histonefeacetylases(hdacs);tumor;epigenetics腫瘤的發(fā)生是一個復雜的病理經(jīng)過，受多重因素的影響，包含個體遺傳因素、環(huán)境因素、物理化學因素、分子生物學因素等等。隨著生命科學的迅速發(fā)展和有關(guān)腫瘤致病機制和發(fā)病機制的分子生物學研究的深切進入開展，分子生物學因素在腫瘤發(fā)生中的突出作用被逐步揭示，影響細胞生長、增殖的基因和參與細胞生長增殖調(diào)控的各種因子的失活成為腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵誘因。隨著生命科學的深切進入發(fā)展，對腫瘤的致病和發(fā)病機制的分子生物學研究為開發(fā)低毒高效針對特異性分子靶標的抗腫瘤藥物提供了基礎[1]。組蛋白去乙?；?histonedeacetylases，hdacs)是維持染色體的基本構(gòu)成單位核小體中組蛋白乙?；胶獾年P(guān)鍵酶類之一，其催化組蛋白的去乙酰化作用，與基因轉(zhuǎn)錄抑制親密相關(guān)，牽涉到促基因緘默的眾多經(jīng)過，是抗腫瘤藥物設計中的熱門靶標[2]。本文就hdacs的表觀遺傳學作用、分類及構(gòu)造、與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系作一綜述，以期為后續(xù)抗腫瘤研究提供新的思路。1hdacs的表觀遺傳學作用表觀遺傳學(epigenetics)是不牽涉dna序列改變的可遺傳的基因表達變化研究[3]，在其眾多形式中，組蛋白的共價修飾占領主要地位，其與基因的表達調(diào)控親密關(guān)聯(lián)，包含磷酸化、乙?；⒓谆揎椀?。組蛋白乙酰化及去乙?；揎検亲钪饕姆绞?，是基因表達調(diào)控最重要的驅(qū)動力[4]，此可逆的動態(tài)修飾由組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶(hat)和hdacs共同催化，共同控制染色質(zhì)各區(qū)域核心組蛋白的乙?；?。組蛋白的乙酰化水平與轉(zhuǎn)錄活性親密相關(guān)：轉(zhuǎn)錄活動區(qū)域核心組蛋白的乙?；芏雀撸换顒訁^(qū)域乙?；芏鹊蚚5]。hat促使染色體的解聚，激活轉(zhuǎn)錄;而hdacs則封閉dna，進而抑制轉(zhuǎn)錄經(jīng)過。在正常生理狀況下，hat與hdacs對組蛋白乙?；饔玫恼{(diào)控處于平衡狀況。而細胞在發(fā)生轉(zhuǎn)化的狀況下，hdacs的活性明顯加強，使得原有的基因表達平衡狀況被打破，導致一些影響細胞增殖和調(diào)控細胞周期的分子表達失衡，進而導致細胞惡變[6]。hdacs成為表觀遺傳學中抗腫瘤藥物設計的主要和潛力靶點。2hdacs分類及構(gòu)造特點2.1分類基于酵母種系發(fā)育中的不同hdacs的構(gòu)造同源性分析[7]，真核生物hdacs被分成4類：ⅰ類hdacs與酵母rpd3具有同源性，包含hdac1、hdac2、hdac3、hdac8;ⅱ類hdacs與酵母hda1具有同源性，包含hdac4、hdac5、hdac6、hdac7、hdac9和hdac10，其根據(jù)催化區(qū)域的不同又可分為2類：ⅱa類具有一段催化區(qū)域，包含hdac4、hdac5、hdac7和hdac9，ⅱb類具有兩段催化區(qū)域，重要包含hdac6和hdac10;ⅲ類hdacs即緘默信息調(diào)節(jié)因子2(silentinformationregulator2，sir2)-相關(guān)酶類[8](sir2-relatedenzymes，sirtuins)，其是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamideadeninedinucleotide，nad+)依靠的組蛋白去乙酰化酶類;ⅳ類hdacs重要是hdac11，其與ⅰ、ⅱ類hdacs差別較大而被獨立劃歸一類。hdacs家族各成員重要定位于細胞核與細胞質(zhì)中，另有少部分定位于胞質(zhì)細胞器如線粒體中(重要是ⅲ類hdacs中的sirt3、sirt4與sirt5)，hdacs發(fā)揮催化作用的目的蛋白種類繁多，常見如抑癌蛋白p53、熱休克蛋白hsp70、smads蛋白家族等，hdacs恰是通過與催化多種生理經(jīng)過中的關(guān)鍵蛋白而在調(diào)控腫瘤進程中發(fā)揮主要作用。2.2構(gòu)造特點2.2.1ⅰ類hdacsⅰ類hdacs中的hdac1已被研究證明，其磷酸化能夠促進酶自己的催化活性及催化復合物構(gòu)成，磷酸化發(fā)生于hdac1中421位絲氨酸位點ser421與423位絲氨酸位點ser423。運用k-trap(k-抗酒石酸酸性磷酸酶)親和樹脂對hdac1進行純化，sds(聚丙烯酰氨凝膠電泳)分離k-trap純化的hdac1，考馬斯亮藍染色檢測蛋白，運用質(zhì)譜法鑒定磷酸化基團，顯示hdac1分子量標識物大小分別為75000、66000，其他種ⅰ類hdacs即hdac2、hdac3與hdac8蛋白鑒定分析應用clustal法完成，hdac1、hdac2、hdac8分別由482、488、377種氨基酸構(gòu)成[9]。2.2.2ⅱ類hdacsⅱa類hdacs研究證明[10]，ⅱa類hdacs一段保守的鋅結(jié)合域——hdac4催化序列與ⅰ類hdacs相區(qū)其余特征是一段鋅離子結(jié)合域，其包容了2種自分子中心分離的蛋白片段(圖1a)。第1個片段構(gòu)成了1個17-氨基酸環(huán)(lα1-α2)，其奉獻了3個鋅離子配體：his665，cys667,和his678(圖1a)。第2個片段是1含35個殘基的插入體(α6-α7-β3-β4)，構(gòu)成了1個螺旋構(gòu)造，緊接著1個包括其尖端第4鋅配體cys751的β-發(fā)夾構(gòu)造。值得留意的是，這4個鋅配體在所有的ⅱa類hdacs中均高度保守，但在其他種類的hdacs中缺失。此鋅結(jié)合域與環(huán)構(gòu)造方面不同點的存在導致hdac4相比hdac8及hdah擁有一個更活潑踴躍的活性位點(圖1b、c)。同時，在hdac8、hdlp及hdah中并不存在催化醋酸鹽反應產(chǎn)品釋放的水性通道(圖1b、c)。晶胞分析的結(jié)果顯示，在位于鋅結(jié)合域的cys669與來自于鄰近分子的cys700之間，有一分子內(nèi)部的二硫鍵構(gòu)成。為排除此二硫化物對抑制物與活性位點間作用可能的影響，對野生型(wt型)hdac4與hdac4催化序列功能性突變體(gof-hdac4cd)(包含含有c669a/c700a兩個突變體與c700a單一突變體)的抑制物構(gòu)造均進行了論證，結(jié)果顯示突變體的構(gòu)造與相應的無突變的野生型及排除紊亂狀況下的鋅結(jié)合域突變體蛋白一樣。證明hdac4cd-抑制劑復合物的構(gòu)造域在空間彎曲折疊，且分子內(nèi)部的二硫帶在某些部位已將其封閉。ⅱb類hdacs有研究證明[11],ⅱb類hdacs的hdac10是一種含有669個氨基酸殘基的多肽，其由n-末端的hda1相關(guān)去乙酰化序列與c-末端的亮氨酸富集序列構(gòu)成組合式的構(gòu)造。如此圖2示，hdac10的去乙?；蛄?dac)用白框表示，亮氨酸富集序列(lrd)用陰影框來說明。另hdac10的去乙酰化序列與hdac6對應的區(qū)域的一樣及類似度亦在圖中反映，即hdac10兩段乙酰化序列與hdac6的對應序列的一樣/類似度分別為54%/62%與53%/60%。[;s*3〗圖1hdac4結(jié)合態(tài)的催化序列構(gòu)造形式圖[10]figure1structuraldiagramofcatalyticsequencesofhdac4inboundstate[psa6132;s*2〗圖2ⅱb類hdacs的hdac10序列及與hdac6比較figure2sequencecomparisonofhdac10andhdac62.2.3ⅲ類hdacs哺乳動物有7種sir2-relatedenzymes，sirtuins，即ⅲ類hdacs，包含sirt1-7。所有成員均含有一段nad+依靠的催化核序列，其飾演著單-adp-核糖基轉(zhuǎn)移酶(mono-adp-ribosyltransferase(art))或者nad+依靠的去乙?；?dac)的角色，此催化序列兩端環(huán)繞著可變長度的n-末端與c-末端序列，在細胞內(nèi)不同的sirtuins其定位不同。如此圖3示，sirt1與sirt5只具有dac活性，sirt4與sirt6只具有art活性，而sirt2與sir3具有dac與art兩種活性;在細胞定位方面，sirt1重要定位于常染色質(zhì)中，sirt2主要定位于細胞質(zhì)中，sirt3-sirt5則重要定位于細胞線粒體中，而sirt7則定位于細胞核仁中[12]。[〗圖3ⅲ類hdacs各成員功能、胞內(nèi)定位及大小比較[12]figure3comparisonoffunction，intracellularlocalization，andsizeofclassⅲhdacs2.2.4ⅳ類hdacsgao等[13]運用cdna克隆預測到人類hdac11氨基酸序列，揭示了hdac11擁有347個氨基酸的開放閱讀框(對應分子量為39000)?；驍?shù)據(jù)庫的專家預測hdac11基因定位于人類3p25.2染色體，長度上跨越25kb，包括9個外顯子與8個內(nèi)含子，在氨基酸水平的序列比較顯示：hdac11的整個蛋白構(gòu)成與已經(jīng)知道的hdacs家族成員(hdac1-hdac10)僅有微小的同源性(包含酵母菌hos3蛋白)，但hdac11包括有對去乙?；δ芫哂袧撛谥饕饔玫乃?部分保守序列，hdac11與hdacs家族的其他成員共同揭示了一個假定的催化核序列，此序列可能包含了幾乎所有在真核生物hdacs與原核生物hdac-類似蛋白中存在的活性不變催化序列。3hdacs與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系hdacs乙酰化不同種類的細胞核轉(zhuǎn)錄因子和蛋白等，抑制多種抑癌蛋白的表達且與多種癌基因親密關(guān)聯(lián)，導致細胞過度增殖和腫瘤發(fā)生[14]。3.1誘導染色質(zhì)重塑，抑制基因轉(zhuǎn)錄hdacs催化的核心組蛋白n-末端尾部區(qū)域賴氨酸殘基的去乙?；谡T導基因緘默中發(fā)揮主要作用，其通過去乙酰化修飾使組蛋白帶正電荷，進而與帶負電荷的dna嚴密結(jié)合，染色質(zhì)呈致密卷曲的阻抑構(gòu)造，抑制轉(zhuǎn)錄[15]。研究證明，t(15;17)(q22;q21)是急性早幼粒細胞白血病(apl)最常見的染色體易位，編碼的融合蛋白pml-rarα能異常募集hdacs而抑制ra反應基因的轉(zhuǎn)錄，導致髓系細胞成熟障礙。rar是核內(nèi)激素受體超家族，與ra的另一受體rxr構(gòu)成rar/rxr異二聚體，異二聚體與dna結(jié)合以后能募集轉(zhuǎn)錄抑制復合物n-cor-msin3-hdac而抑制ra反應基因的轉(zhuǎn)錄[16]，進而導致ra反應基因發(fā)生緘默。ⅰ類hdacs中的hdac1及hdac2與rbap48、sin3a/sin3b、sap18、sap30共同構(gòu)成sin3復合物而發(fā)揮作用，tgf-β/bmp信號通路基因即以此復合物作為靶點。bmp信號系統(tǒng)可致smad1蛋鶴發(fā)生磷酸化，在小鼠軟骨細胞中其促使與smad4蛋鶴發(fā)生作用，sin3復合物此時即與smad蛋白作用而抑制tgf-β/bmp信號系統(tǒng)中的目的基因[17]。3.2作用于細胞周期的相關(guān)因子，影響細胞增殖與分化腫瘤的發(fā)生通常表現(xiàn)為細胞周期失去正常的信息調(diào)控而處于紊亂無序的狀況。在細胞周期中，細胞g1期向s期進展和g2期進入m期是細胞周期的兩個限制點(restrictpoint)，腫瘤細胞的異常增殖的順利進行需要下面3個條件:一是p21wafi/cip1抑制因子(一種主要的細胞周期蛋白依靠性激酶抑制劑cdki)低水平;二是細胞周期素(cyclin)及周期蛋白依靠激酶(cyclin-dependentkinase,cdk)及激酶系列的活性，如cdk2等;三是人類視網(wǎng)膜母細胞瘤相關(guān)基因(rb)的含量足夠并磷酸化激活，由于rb是g1期cyclin/cdk特異性的底物[18]。hdacs可通過影響以上腫瘤細胞異常增殖的3種作用因子而對腫瘤細胞的增殖分化產(chǎn)生重大影響。3.2.1抑制p21wafi/cip1基因表達，調(diào)控腫瘤細胞增殖分化wilson等[19]說明ⅱ類hdacs的主要成員hdac4在小腸和盲腸增生部位表達而其分化時期明顯減少，在體外培養(yǎng)的克隆癌細胞hct116中運用的sirna干擾技術(shù)下調(diào)hdac4的表達，發(fā)現(xiàn)可誘導其生長抑制、延緩異種嫁接的腫瘤的生長而增長p21的轉(zhuǎn)錄。除此之外，利用免疫共沉淀及序列免疫共沉淀作用分析說明hdac4依靠sp1與p21鄰近啟動子結(jié)合，可能直接通過hdac4-hdac3-n-cor/smrt共隔絕復合物來完成，而hdac4或smrt的下調(diào)提升了鄰近的p21啟動子基因座的組蛋白h3乙?；剑C明了hdac4通過抑制p21的表達而成為一個新型的克隆癌細胞生長增殖的調(diào)控因子。除此之外，依靠sp家族對p21的負性調(diào)控作用也有證明表如今ⅰ類hdacs(如hdac1、hdac2及hdac3)等的分子生物學功能中[20]。3.2.2作用于細胞周期蛋白及蛋白激酶，影響腫瘤發(fā)生發(fā)展rampalli等[21]發(fā)如今乳腺癌細胞系中smar1(一種基質(zhì)相關(guān)蛋白)160-350位點通過募集作用與hdac1的一種復合物構(gòu)造-sin3及視網(wǎng)膜母細胞瘤袋蛋白結(jié)合，新構(gòu)成的復合物通過對cyclind1的啟動子上游長達5kb的基因座去乙?；l(fā)揮cyclind1啟動子的抑制造用，且發(fā)如今此乳腺癌細胞系中cyclind1的高誘導表達與smar1水平的降低有明顯關(guān)聯(lián);而iguchi等[22]在胰島素瘤細胞頂用染色質(zhì)免疫沉淀法顯示：增加的sex-determiningregiony-box6(即sox6)表達可明顯誘導cyclind1的啟動子的h3與h4的乙?；剑胔dacs抑制劑和免疫共沉淀分析顯示sox6通過與hdac1及β-連珠蛋白作用而抑制cyclind1的活性。說明ⅰ類hdacs中的主要成員hdac1在影響腫瘤細胞周期方面有主要作用。3.2.3與rb基因互相作用，影響腫瘤細胞周期siddiqui等[23]發(fā)現(xiàn)，激活rb基因蛋白產(chǎn)品視網(wǎng)膜母細胞瘤相關(guān)基因抑制蛋白(rb)調(diào)介cyclina、cdc2、拓撲異構(gòu)酶ⅱα等的啟動子的去乙酰化狀況，且此去乙?；揽縣dacs而發(fā)揮作用，證明rb不僅與轉(zhuǎn)錄因子e2f結(jié)合，且通過lxcxe基序與多重共抑制分子(如hdacs)發(fā)生互相作用[24]。3.3作用于細胞凋亡相關(guān)蛋白，影響細胞凋亡經(jīng)過escaffit等[25]發(fā)現(xiàn)，在jurkat細胞(人t細胞淋巴瘤細胞)中，ⅰ類hdacs中的hdac3作為多種促凋亡基因的核抑制子，其易以一種細胞和物種非依靠性的方式發(fā)生蛋白水解分裂，此分裂依靠于半胱天冬酶(caspase)且導致hdac3的c-末端部分的缺失。hdac3的此種分裂激活了一種靶向于hdac3的抗凋亡基因-fas編碼基因的組蛋白乙?；c轉(zhuǎn)錄活性，進而通過死亡受體途徑而誘導jurkat細胞凋亡。另zhu等[26]發(fā)現(xiàn)，hdac2在大部分克隆腫瘤組織與apc抑癌基因不足的小鼠的正常黏膜及腺瘤中高水平表達，由于在apc缺失的ht-29腫瘤克隆細胞中，小分子rna(sirna)對高表達的hdac2的干擾作用可足夠誘導凋亡，表示清楚此同工酶(hdac2)在抑制ht-29腫瘤克隆細胞的凋亡中發(fā)揮特殊作用。3.4聯(lián)合血管生成因子，影響腫瘤組織血管移行與構(gòu)成ha等[27]發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子(vegf)在內(nèi)皮細胞中通過一種vefg受體2-磷脂酶cγ-蛋白激酶c(pkc)-蛋白激酶d(pkd)依靠的途徑刺激ⅱ類hdacs中的hdac5的磷酸化與核內(nèi)輸出，在pkd依靠的磷酸化中一hdac5特異性缺失的突變體抑制vegf介導的nr4a1(一種血管生成中的寡核受體)的表達、內(nèi)皮細胞的移行與體外血管的構(gòu)成。運用sirna技術(shù)緘默hdac5，發(fā)現(xiàn)成纖維細胞生長因子2(fgf2)與包含slit2在內(nèi)的血管生長導向因子的表達遭到明顯抑制，說明hdac5亦可通過抑制對血管內(nèi)皮細胞的毛細管式“芽生〞起主要作用的血管生成基因(如fgf2與slit2)發(fā)揮抗血管構(gòu)成作用[28]。在諸多內(nèi)源性促血管生成物質(zhì)中,vegf與腫瘤血管生成關(guān)系特別親密。朱芳等[29]研究發(fā)現(xiàn)：vegf低表達的細胞株不出現(xiàn)血管生成擬態(tài)現(xiàn)象，vegf高表達的細胞株不一定出現(xiàn)血管生成擬態(tài)現(xiàn)象，而有血管生成擬態(tài)現(xiàn)象的細胞株vegf表達高，說明vegf與血管生成擬態(tài)構(gòu)成有一定關(guān)系，只要vegf表達高的細胞才有構(gòu)成血管生成擬態(tài)的潛能。hdacs通過與vegf互相作用而影響組織血管移行與構(gòu)成。wang等[30]亦發(fā)現(xiàn)ⅱ類hdacs中的hdac7通過pkc/pkd依靠的途徑完成由vegf介導的磷酸化及核內(nèi)輸出，此種由vegf介導hdac7的分子反應的信號通路對于vegf誘導的內(nèi)皮細胞的分化與移行是必須的，其通過抑制依靠或不依靠肌細胞促進因子2(mef2)基因的表達而調(diào)控內(nèi)皮細胞的功能[31];除此之外,ⅱ類中的hdac4、hdac5亦可由vegf介導完成磷酸化，其核內(nèi)輸出經(jīng)過可不完全依靠于vegf完成，提示其可能作用于不同的靶點而在vegf誘導的血管生成經(jīng)過中發(fā)揮作用[28]。除此之外，hait等[32]發(fā)現(xiàn)hdacs是s1p(鞘氨醇膦酸酯)在細胞內(nèi)的直接靶標，其最初是一種存在于細胞核中具有生物活性的脂質(zhì)信使，由2型鞘氨醇激酶(sphk2)產(chǎn)生。sphk2選擇性聚集在編碼細胞周期蛋白依靠性激酶抑制劑p21或轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子c-fos的基因啟動子上。s1p通過特異性結(jié)合hdac1和hdac2，抑制其活性，進而保衛(wèi)組氨酸末端賴氨酸不被去乙?；?，進而提升組蛋白h3乙酰化的水平，促進轉(zhuǎn)錄。4瞻望hdacs作為催化組蛋白去乙?；饔玫年P(guān)鍵酶類，以其參與腫瘤細胞生長增殖與表達調(diào)控等眾多經(jīng)過，在腫瘤發(fā)生發(fā)展的表觀遺傳學研究中日益引起學術(shù)界的關(guān)注與看重。現(xiàn)今研究多集中在已有的具備hdacs抑制活性的抗腫瘤藥物的化學修飾與構(gòu)造改造，以加強其藥效及減輕毒副作用等，而從hdacs構(gòu)造特點與生物學功能自己出發(fā)設計作用于特定靶點與特定通路的抗腫瘤藥物尚在少數(shù)。隨著構(gòu)造生物學與計算機輔助藥物設計等學科的發(fā)展，以hdacs為靶點開發(fā)具有抗腫瘤活性的新型hdacs抑制劑必將具有廣闊的前景。【以下為參考文獻】[1]謝愛華,廖晨鐘,李伯玉.以組蛋白去乙酰化酶為靶標的抗癌藥物研發(fā)進展[j].中國新藥雜志,2005,14(1):10-14.[2]nelsonsm，fergusonlr，dennywandthechromosome-variedtargetsforchemotherapy[j].cellchromosome,2004,3(1):2.[3]goldbergad,alliscd,bernsteinetics:alandscapetakesshape[j].cell,2007,128(4):635-638.[4]minuccis,peliccipedeacetylaseinhibitorsandthepromiseofepigenetic(andmore)treatmentsforcancer[j].natrevcancer，2006,6(1):38-51.[5]陳忠南,徐克前.表觀遺傳學藥物fk228的藥理作用及機制[j].國際病理科學與臨床雜志,2008,28(4):297-301.[6]王生余,張旭輝.新型抗腫瘤藥物組蛋白去乙酰化酶抑制劑[j].國際腫瘤雜志,2006,33(6):404-406.[7]gregorettiiv,leeym,goodsonhlarevolutionofthehistonedeacetylasefamily:functionalimplicationsofphylogeneticanalysis[j].jmolbiol,2004,338(1):17-31.[8]blanderg,guarentesir2familyofproteindeacetylases[j].annurevbiochem，2004,73(5):417-435.[9]pflummk，tongjk，lanews，etedeacetylase1phosphorylationpromotesenzymaticactivityandcomplexformation[j].jbiolchem,2001,276(50):47733-47741.[10]bottomleymj，losurdop，digiovinep，etal.structuralandfunctionalanalysisofthehumanhdac4catalyticdomainrevealsaregulatorystructuralzinc-bindingdomain[j].jbiolchem,2008，283(39):26694-26704.[11]tongjj，liujian-hong，bertosnr，etal.identifi-cationofhdac10,anovelclassiihumanhistonedeacetylasecontainingaleucine-richdomain[j].nucacires,2002,30(5):1114-1123.[12]fryereneticclassificationofprokaryoticandeukaryoticsir2-likeproteins[j].biochebiophyrescommun,2000,273(2):793-798.[13]gaolin，cuetoma，asselbergsf，etgandfunctionalcharacterizationofhdac11,anovelmemberofthehumanhistonedeacetylasefamily[j].jbiolchem,2002,277(28):25748-25755.[14]cresswd，setoedeacetylases，transcriptionalcontrol，andcancer[j].jcelphysiol,2000,184(1):1-16.[15]于亞平,王學文.組蛋白乙酰化酶和去乙?；冈诩毎錾只湍[瘤發(fā)生中的作用[j].醫(yī)學研究生學報,2001,14(3):249-251.[16]minuccis，nervic，lococof，etedeacetylases:acommonmoleculartargetfordifferentiationtreatmentmyeloidleukemias.[j].oncogene,2001,20(24):3110-3115.[17]cunliffevntsilence:developmentalfunctionsofclassihistonedeacetylases[j].curropingenetdev,2008,18(5):404-410.[18]夏昕暉,何莉,戴福宏,等.調(diào)控組蛋白乙?；揭种瓢螂装┘毎麢C理的研究進展[j].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學,2008(16)5:871-873.[19]wilsonaj，byunds，nassers，et4promotesgrowthofcoloncancercellsviarepressionofp21[j].molbiolcell,2008,19(10):4062-4075.[20]wilsonaj，byunds，popovan，etedeacetylase3(hdac3)andotherclassihdacsregulatecoloncellmaturationandp21expressionandarederegulatedinhumancoloncancer[j].jbiolchem,2006,281(19):13548-13558.[21]rampallis，pavithral，bhatta，etal.tumorsuppressorsmar1mediatescyclind1repressionbyrecruitmentofthesin3/histonedeacetylase1complex[j].molcelbiol,2005,25(19):8415-8429.[22]iguchih，urashimay，inagakiy,et6suppressescyclind1promoteractivitybyinteractingwithβ-cateninandhistonedeacetylase1,anditsdown-regulationinducespancreaticβ-cellproliferation[j].molcelbiol,2007,282(26):19052-19061.[23]siddiquih，solomonda，gunawardenarw,etedeacetylationofrb-responsivepromoters:requisiteforspecificgenerepressionbutdispensableforcellcycleinhibition[j].molcelbiol,2003，23(21):7719-7731.[24]dahiyaa，gavinmr，luorx,etofthelxcxebindingsiteinrbfunct