抗癌藥物研究抗癌藥物研究11.

腫瘤（tumor,neoplasm)是一種嚴(yán)重威脅人類健康常見病、多發(fā)病，通常稱為癌癥（cancer)。2.

它是細(xì)胞水平上的疾病，表現(xiàn)為細(xì)胞分化和凋亡受阻、增殖失控。3.

增殖、分化和凋亡是細(xì)胞生命活動(dòng)的基本形式，是由細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來(lái)調(diào)節(jié)的。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常直接影響細(xì)胞的增殖、分化和凋亡。認(rèn)識(shí)腫瘤1.腫瘤（tumor,neoplasm)是一種嚴(yán)重威脅人2腫瘤的命名一般命名原則：組織來(lái)源＋反映該腫瘤性質(zhì)的后綴（如瘤、癌、肉瘤等）良性腫瘤的命名：纖維瘤（fibroma)、腺瘤（adenoma)惡性腫瘤的命名：癌（carcinoma)、肉瘤(sarcoma)母細(xì)胞瘤（blastoma)腫瘤的命名一般命名原則：組織來(lái)源＋反映該腫瘤性質(zhì)的后綴（如瘤3腫瘤的分類組織來(lái)源發(fā)生部位上皮組織皮膚、鼻、食管、宮頸、陰莖腺體、胃、腸間葉組織頭、頸、四肢、皮下組織、骨，子宮、胃、腸、胸、腹神經(jīng)組織大腦、小腦、頭頸、四肢等處神經(jīng)淋巴組織淋巴結(jié)、血液、骨髓其他卵巢、睪丸腫瘤的分類組織來(lái)源發(fā)生部位4腫瘤的分級(jí)病理學(xué)主要根據(jù)惡性腫瘤的分化的程度來(lái)區(qū)分Ⅰ級(jí)為分化良好，屬低度惡性Ⅱ級(jí)為分化中度，屬中度惡性Ⅲ級(jí)為分化程度低，屬高度惡性腫瘤的分級(jí)病理學(xué)主要根據(jù)惡性腫瘤的分化的程度來(lái)區(qū)分5抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］6抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］7抗腫瘤藥物篩選策略針對(duì)化合物的篩選體系針對(duì)疾病的篩選體系針對(duì)疾病發(fā)生機(jī)制的篩選體系抗腫瘤藥物篩選策略針對(duì)化合物的篩選體系針對(duì)疾病的篩選體系針對(duì)8抗腫瘤藥物的發(fā)展戰(zhàn)略以占惡性腫瘤90％以上的實(shí)體瘤為主攻對(duì)象；從天然產(chǎn)物中尋找活性成份；針對(duì)腫瘤發(fā)展的機(jī)制，尋找新靶點(diǎn)；高通量篩選，生物芯片；新技術(shù)的綜合運(yùn)用：組合化學(xué)，組合生物化學(xué)，化學(xué)信息學(xué)，生物信息學(xué)，計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)，基因工程等?？鼓[瘤藥物的發(fā)展戰(zhàn)略以占惡性腫瘤90％以上的實(shí)體瘤為主攻對(duì)象9抗腫瘤藥物的主要發(fā)展方向以細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點(diǎn)以新生血管為靶點(diǎn)以端粒酶為靶點(diǎn)反義抗腫瘤藥物的研究促進(jìn)惡性細(xì)胞向成熟細(xì)胞分化的研究減少癌細(xì)胞脫落、黏附和基底膜降解的研究抗腫瘤藥物的主要發(fā)展方向以細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點(diǎn)10抗腫瘤藥物的主要發(fā)展方向細(xì)胞周期抑制劑的研究細(xì)胞凋亡的研究針對(duì)癌基因和抑癌基因的研究針對(duì)腫瘤細(xì)胞耐藥性的研究提高和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的研究腫瘤抗體靶向酶－前藥的治療抗腫瘤藥物的主要發(fā)展方向細(xì)胞周期抑制劑的研究11細(xì)胞凋亡APOPTOSIS是在一定的生理性或病理性條件下，細(xì)胞按照自身既定程序主動(dòng)結(jié)束生命的死亡形式，有時(shí)又稱為程序性細(xì)胞死亡（programmedcelldeathPCD)，它同細(xì)胞增殖分化一樣是細(xì)胞正常生長(zhǎng)的一種調(diào)節(jié)方式。壞死NECROSIS細(xì)胞凋亡APOPTOSIS是在一定的生理性或病理性條件下，細(xì)12細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死的區(qū)別細(xì)胞凋亡細(xì)胞壞死細(xì)胞體積變小細(xì)胞體積變大細(xì)胞器完整細(xì)胞器腫脹、破裂染色質(zhì)集中呈半月形染色質(zhì)分散呈絮狀有凋亡小體無(wú)凋亡小體生理性及病理因素均為病理性因素引起NDA降解有規(guī)則梯狀譜帶無(wú)規(guī)律、電泳上無(wú)梯狀譜帶

無(wú)炎癥反應(yīng)有炎癥反應(yīng)

細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死的區(qū)別細(xì)胞凋亡13黑果黃皮ClausenadunnianaLevl.抗癌活性成分的研究閆少羽博士姚新生院士崔承彬長(zhǎng)江學(xué)者二00一年九月黑果黃皮ClausenadunnianaLevl.抗癌活14黑果黃皮ClausenadunnianaLevl.的研究黑果黃皮ClausenadunnianaLevl.系蕓香科(Rutaceae)黃皮屬(Clausena)植物，在全球約有30種,分布于熱帶、亞熱帶，在我國(guó)有近10種，主要生長(zhǎng)在云南、海南、廣西、廣東等省份，資源豐富。黑果黃皮的保肝、降脂、抑菌及抗癌等廣泛的生物活性民間及中草藥書籍均有應(yīng)用和記載，有關(guān)化學(xué)成分的報(bào)道的很多，主要為生物堿、香豆素和揮發(fā)油。黑果黃皮ClausenadunnianaLevl.的研究15抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］16抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］17抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］18抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］19抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］20抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］21黑果黃皮等中草藥抗癌活性的篩選試驗(yàn)材料：黑果黃皮，吐煙花，東京楓楊，大血藤等142種中草藥采集地點(diǎn)：云南省猛臘地區(qū)采集時(shí)間：1998年9月藥材鑒定：沈陽(yáng)藥科大學(xué)孫啟時(shí)教授篩選方法：細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)模型篩選結(jié)果：黑果黃皮，吐煙花，東京楓楊，大血藤等12種有一定誘導(dǎo)tsFT210腫瘤細(xì)胞凋亡活性。黑果黃皮等中草藥抗癌活性的篩選試驗(yàn)材料：黑果黃皮，吐煙花，東22黑果黃皮抗癌活性成分的提取分離黑果黃皮5公斤70％乙醇提取浸膏300克（100mg/LAPO+++)用不同溶劑梯度萃取

石油醚層25克氯仿層30克乙酸乙酯層35克正丁醇層60克水層120克（50mg/LAPO+++++)黑果黃皮抗癌活性成分的提取分離黑果黃皮5公斤石油醚層25克23石油醚層25克

硅膠H減壓柱，石油醚/乙酸乙酯洗脫

97/5----97/71.25克(APO++++)ODS反相柱,乙氰/水(7:3)

24抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］25抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］26抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］27抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］28抗腫瘤藥物的主要發(fā)展方向細(xì)胞周期抑制劑的研究細(xì)胞凋亡的研究針對(duì)癌基因和抑癌基因的研究針對(duì)腫瘤細(xì)胞耐藥性的研究提高和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的研究腫瘤抗體靶向酶－前藥的治療抗腫瘤藥物的主要發(fā)展方向細(xì)胞周期抑制劑的研究29抗腫瘤藥物的主要發(fā)展方向以細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點(diǎn)以新生血管為靶點(diǎn)以端粒酶為靶點(diǎn)反義抗腫瘤藥物的研究促進(jìn)惡性細(xì)胞向成熟細(xì)胞分化的研究減少癌細(xì)胞脫落、黏附和基底膜降解的研究抗腫瘤藥物的主要發(fā)展方向以細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點(diǎn)30細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控劑:INTRACEULARSINGALINGTRANSDUCTIONREGULATORS細(xì)胞的活性受外部信號(hào)控制，外部信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)部引起細(xì)胞內(nèi)的一系列反應(yīng)，這以過程稱為細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化、凋亡和衰老等細(xì)胞重大生命活動(dòng)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常會(huì)導(dǎo)致疾病的發(fā)生，癌變的本質(zhì)是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的某些環(huán)節(jié)發(fā)生了病變。以這些病變環(huán)節(jié)為靶點(diǎn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控劑藥物有望成為高效底毒底抗癌藥物。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控劑:INTRACEULARSINGALIN31細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的藥物靶分子：DRUGTARGETININTRACEULARSINGALINGTRANSDUCTION

蛋白酪氨酸激酶：PROTEINTYROSINEKINASEPTK蛋白激酶C:PROTEINKINASECPKC磷脂酰肌醇激酶：PHOSPHATIDYLINOSITOL-3KINASEPT-3K絲裂原活化蛋白激酶：MITOGENACTIVATEDPROTEINKINASEMAPK細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的藥物靶分子：DRUGTARGETINI32細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的藥物靶分子：DRUGTARGETININTRACEULARSINGALINGTRANSDUCTION法尼基轉(zhuǎn)移酶：FARNESYLTRANSFERASEFtase細(xì)胞周期調(diào)控因子:CELLCYCLEREGULATIONFACTOR核轉(zhuǎn)錄因子NUCLEITRANSCRIPTFACTOR其它與腫瘤治療相關(guān)底細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的藥物靶分子：DRUGTARGETINI33蛋白酪氨酸激酶

PTK

蛋白酪氨酸激酶是一組催化蛋白質(zhì)酪氨酸殘基磷酸化酶，能催化ATP上的磷酸基轉(zhuǎn)移到許多重要的蛋白質(zhì)酪氨酸的殘基上，使其殘基磷酸化，從而激活各種底物酶，通過一系列反應(yīng)影響細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和分化。許多腫瘤中都有PTK活性的異常升高，因此PTK抑制劑可以用于腫瘤的治療。蛋白酪氨酸激酶PTK

蛋白酪氨酸激酶是一組催化蛋白質(zhì)酪氨34PTK活性的受體家族上皮生長(zhǎng)因子受體EGFR（epidermalgrowthfactorreceptor)，EGFR高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞侵襲性強(qiáng)、易轉(zhuǎn)移、療效差、病人預(yù)后不佳。胰島素樣生長(zhǎng)因子受體IGFR(insulingrowthfactorreceptor),在血液癌細(xì)胞中常見該受體的高表達(dá)。血小板衍生生長(zhǎng)因子受體PDGFR(plateletderivatedgrowthfactorreceptor),在腦組織和血癌細(xì)胞中有高表達(dá)。PTK活性的受體家族上皮生長(zhǎng)因子受體EGFR（epiderm35PTK活性的受體家族纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體FGFR(fibregrowthfactorreceptor),在血管生成中起重要作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體VEGF（vascularendothelialgrowthfactorreceptor)，在新生血管形成中起重要作用。此外還有肝、神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（HGFR、NGFR）PTK活性的受體家族纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體FGFR(fibre36

PTK抑制劑多數(shù)腫瘤細(xì)胞PTK活性異常升高，因此PTK是一個(gè)非常重要和有價(jià)值的抗腫瘤靶點(diǎn)。抑制PTK活性的物質(zhì)即PTK抑制劑有望選擇性的作用于癌細(xì)胞而成為理想的抗癌藥物。目前PTK抑制劑主要有黃酮類、肉桂酰胺類、苯乙烯類、芪類、吡咄嘧啶類、吡咄并喹啉類。PTK抑制劑多數(shù)腫瘤細(xì)胞PTK活性異常升高，因此PTK是37PTK抑制劑PTK抑制劑38抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］39抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］40THEHISTORYOFTHEDEVELPOMENTOFTAXOL1964:extractsofthebarkofthePacificYew,TaxusbrevifoliaNutt.(Taxaceae).NORTHCAROLINA1971:DISCOVERYTAXOLDr.MonroeWall,Dr.MansukhWani.1977:NCItookthecourageousdecisiontoinvestinafull-scalepreclinicaldevelopmentoftaxolasananticanceragent.THEHISTORYOFTHEDEVELPOMENT41THEHISTORYOFTHEDEVELPOMENTOFTAXOL1978:FuchsandJohnsonstudiedtaxolactedasanantimitoticagent.1979:Horwitzreportedthatitactedtopromotetheirreversibleassemblyoftubulinintomicrotubules,taxolwasthefirstantimitoticagent.1980s:TaxolenteredPhase?,Phase??trialsTHEHISTORYOFTHEDEVELPOMENT42THEHISTORYOFTHEDEVELPOMENTOFTAXOL1989:thefirstreportoftaxolagainstovariancancerwaspublished.1990s:taxolhadsignificantactivityagainstsolidtumors(breast、lung、headandnecksquamouscancer）1990s:futherdevelopmentofthedrugforcommercialusewasassignedtoBristol-MyersSquibbTHEHISTORYOFTHEDEVELPOMENT43THEHISTORYOFTHEDEVELPOMENTOFTAXOL1992:taxolwasapprovedfortreatmentofdrugresistantovariancancerbyFDA.1994:taxolwasapprovedfortreatmentofdrugresistantbreastcancerbyFDA.1994:taxolwastotalsynthesisedin40step.Holton,R.A.;Somoza,C.THEHISTORYOFTHEDEVELPOMENT44THEHISTORYOFTHEDEVELPOMENTOFTAXOL1995:taxolwassemisynthesisedfrombaccatinbyHolton,R.A.1998:ithasbecomethebest-sellinganticancerinhistorywithcommercialsalesofwellover1billiondollar.THEHISTORYOFTHEDEVELPOMENT45紫杉醇TAXOLPACLITAXEL紫杉醇TAXOLPACLITAXEL46抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］47

48巴卡亭BACCATIN巴卡亭BACCATIN49SCHEME1SEMI-SYNTHESISTAXOLFROMBACCATINSCHEME1SEMI-SYNTHESISTAX50SCHEME2SEMI-SYNTHESISTAXOLFROMBACCATINSCHEME2SEMI-SYNTHESISTAX51OutlineofearlystepsofTAXOLBiosynthesispathwayOutlineofearlystepsofTAXO52抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］53抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］54TAXOLDERIVATIVETAXOLDERIVATIVE55MODELOFTUBLIN-BOUNDTAXOLMODELOFTUBLIN-BOUNDTAXOL56微管和微管蛋白微管和微管蛋白57微管蛋白抑制劑的篩選微管蛋白抑制劑的篩選58抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］59STRUCTUREOFEPITHILONESTRUCTUREOFEPITHILONE60Interactionsofselectedmicrotubule-stabilizingagentswithtubulin/microtubules.*抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］61抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］62抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］63抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］64抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］65Effectofdrugexposuretimeonanti-proliferativeactivityinHCT-116cells抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］66抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］67抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］68抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］69抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］70抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］71抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］72抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］73抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］74抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］75抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］76抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］77抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］78抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］79抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］80抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］81抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］82抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］83抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］84抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］85抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］86抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］87抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］88抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］89抗癌藥物研究抗癌藥物研究901.

腫瘤（tumor,neoplasm)是一種嚴(yán)重威脅人類健康常見病、多發(fā)病，通常稱為癌癥（cancer)。2.

它是細(xì)胞水平上的疾病，表現(xiàn)為細(xì)胞分化和凋亡受阻、增殖失控。3.

增殖、分化和凋亡是細(xì)胞生命活動(dòng)的基本形式，是由細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來(lái)調(diào)節(jié)的。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常直接影響細(xì)胞的增殖、分化和凋亡。認(rèn)識(shí)腫瘤1.腫瘤（tumor,neoplasm)是一種嚴(yán)重威脅人91腫瘤的命名一般命名原則：組織來(lái)源＋反映該腫瘤性質(zhì)的后綴（如瘤、癌、肉瘤等）良性腫瘤的命名：纖維瘤（fibroma)、腺瘤（adenoma)惡性腫瘤的命名：癌（carcinoma)、肉瘤(sarcoma)母細(xì)胞瘤（blastoma)腫瘤的命名一般命名原則：組織來(lái)源＋反映該腫瘤性質(zhì)的后綴（如瘤92腫瘤的分類組織來(lái)源發(fā)生部位上皮組織皮膚、鼻、食管、宮頸、陰莖腺體、胃、腸間葉組織頭、頸、四肢、皮下組織、骨，子宮、胃、腸、胸、腹神經(jīng)組織大腦、小腦、頭頸、四肢等處神經(jīng)淋巴組織淋巴結(jié)、血液、骨髓其他卵巢、睪丸腫瘤的分類組織來(lái)源發(fā)生部位93腫瘤的分級(jí)病理學(xué)主要根據(jù)惡性腫瘤的分化的程度來(lái)區(qū)分Ⅰ級(jí)為分化良好，屬低度惡性Ⅱ級(jí)為分化中度，屬中度惡性Ⅲ級(jí)為分化程度低，屬高度惡性腫瘤的分級(jí)病理學(xué)主要根據(jù)惡性腫瘤的分化的程度來(lái)區(qū)分94抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］95抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］96抗腫瘤藥物篩選策略針對(duì)化合物的篩選體系針對(duì)疾病的篩選體系針對(duì)疾病發(fā)生機(jī)制的篩選體系抗腫瘤藥物篩選策略針對(duì)化合物的篩選體系針對(duì)疾病的篩選體系針對(duì)97抗腫瘤藥物的發(fā)展戰(zhàn)略以占惡性腫瘤90％以上的實(shí)體瘤為主攻對(duì)象；從天然產(chǎn)物中尋找活性成份；針對(duì)腫瘤發(fā)展的機(jī)制，尋找新靶點(diǎn)；高通量篩選，生物芯片；新技術(shù)的綜合運(yùn)用：組合化學(xué)，組合生物化學(xué)，化學(xué)信息學(xué)，生物信息學(xué)，計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)，基因工程等。抗腫瘤藥物的發(fā)展戰(zhàn)略以占惡性腫瘤90％以上的實(shí)體瘤為主攻對(duì)象98抗腫瘤藥物的主要發(fā)展方向以細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點(diǎn)以新生血管為靶點(diǎn)以端粒酶為靶點(diǎn)反義抗腫瘤藥物的研究促進(jìn)惡性細(xì)胞向成熟細(xì)胞分化的研究減少癌細(xì)胞脫落、黏附和基底膜降解的研究抗腫瘤藥物的主要發(fā)展方向以細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點(diǎn)99抗腫瘤藥物的主要發(fā)展方向細(xì)胞周期抑制劑的研究細(xì)胞凋亡的研究針對(duì)癌基因和抑癌基因的研究針對(duì)腫瘤細(xì)胞耐藥性的研究提高和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的研究腫瘤抗體靶向酶－前藥的治療抗腫瘤藥物的主要發(fā)展方向細(xì)胞周期抑制劑的研究100細(xì)胞凋亡APOPTOSIS是在一定的生理性或病理性條件下，細(xì)胞按照自身既定程序主動(dòng)結(jié)束生命的死亡形式，有時(shí)又稱為程序性細(xì)胞死亡（programmedcelldeathPCD)，它同細(xì)胞增殖分化一樣是細(xì)胞正常生長(zhǎng)的一種調(diào)節(jié)方式。壞死NECROSIS細(xì)胞凋亡APOPTOSIS是在一定的生理性或病理性條件下，細(xì)101細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死的區(qū)別細(xì)胞凋亡細(xì)胞壞死細(xì)胞體積變小細(xì)胞體積變大細(xì)胞器完整細(xì)胞器腫脹、破裂染色質(zhì)集中呈半月形染色質(zhì)分散呈絮狀有凋亡小體無(wú)凋亡小體生理性及病理因素均為病理性因素引起NDA降解有規(guī)則梯狀譜帶無(wú)規(guī)律、電泳上無(wú)梯狀譜帶

無(wú)炎癥反應(yīng)有炎癥反應(yīng)

細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死的區(qū)別細(xì)胞凋亡102黑果黃皮ClausenadunnianaLevl.抗癌活性成分的研究閆少羽博士姚新生院士崔承彬長(zhǎng)江學(xué)者二00一年九月黑果黃皮ClausenadunnianaLevl.抗癌活103黑果黃皮ClausenadunnianaLevl.的研究黑果黃皮ClausenadunnianaLevl.系蕓香科(Rutaceae)黃皮屬(Clausena)植物，在全球約有30種,分布于熱帶、亞熱帶，在我國(guó)有近10種，主要生長(zhǎng)在云南、海南、廣西、廣東等省份，資源豐富。黑果黃皮的保肝、降脂、抑菌及抗癌等廣泛的生物活性民間及中草藥書籍均有應(yīng)用和記載，有關(guān)化學(xué)成分的報(bào)道的很多，主要為生物堿、香豆素和揮發(fā)油。黑果黃皮ClausenadunnianaLevl.的研究104抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］105抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］106抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］107抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］108抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］109抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］110黑果黃皮等中草藥抗癌活性的篩選試驗(yàn)材料：黑果黃皮，吐煙花，東京楓楊，大血藤等142種中草藥采集地點(diǎn)：云南省猛臘地區(qū)采集時(shí)間：1998年9月藥材鑒定：沈陽(yáng)藥科大學(xué)孫啟時(shí)教授篩選方法：細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)模型篩選結(jié)果：黑果黃皮，吐煙花，東京楓楊，大血藤等12種有一定誘導(dǎo)tsFT210腫瘤細(xì)胞凋亡活性。黑果黃皮等中草藥抗癌活性的篩選試驗(yàn)材料：黑果黃皮，吐煙花，東111黑果黃皮抗癌活性成分的提取分離黑果黃皮5公斤70％乙醇提取浸膏300克（100mg/LAPO+++)用不同溶劑梯度萃取

石油醚層25克氯仿層30克乙酸乙酯層35克正丁醇層60克水層120克（50mg/LAPO+++++)黑果黃皮抗癌活性成分的提取分離黑果黃皮5公斤石油醚層25克112石油醚層25克

硅膠H減壓柱，石油醚/乙酸乙酯洗脫

97/5----97/71.25克(APO++++)ODS反相柱,乙氰/水(7:3)

113抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］114抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］115抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］116抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］117抗腫瘤藥物的主要發(fā)展方向細(xì)胞周期抑制劑的研究細(xì)胞凋亡的研究針對(duì)癌基因和抑癌基因的研究針對(duì)腫瘤細(xì)胞耐藥性的研究提高和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的研究腫瘤抗體靶向酶－前藥的治療抗腫瘤藥物的主要發(fā)展方向細(xì)胞周期抑制劑的研究118抗腫瘤藥物的主要發(fā)展方向以細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點(diǎn)以新生血管為靶點(diǎn)以端粒酶為靶點(diǎn)反義抗腫瘤藥物的研究促進(jìn)惡性細(xì)胞向成熟細(xì)胞分化的研究減少癌細(xì)胞脫落、黏附和基底膜降解的研究抗腫瘤藥物的主要發(fā)展方向以細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點(diǎn)119細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控劑:INTRACEULARSINGALINGTRANSDUCTIONREGULATORS細(xì)胞的活性受外部信號(hào)控制，外部信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)部引起細(xì)胞內(nèi)的一系列反應(yīng)，這以過程稱為細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化、凋亡和衰老等細(xì)胞重大生命活動(dòng)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常會(huì)導(dǎo)致疾病的發(fā)生，癌變的本質(zhì)是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的某些環(huán)節(jié)發(fā)生了病變。以這些病變環(huán)節(jié)為靶點(diǎn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控劑藥物有望成為高效底毒底抗癌藥物。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控劑:INTRACEULARSINGALIN120細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的藥物靶分子：DRUGTARGETININTRACEULARSINGALINGTRANSDUCTION

蛋白酪氨酸激酶：PROTEINTYROSINEKINASEPTK蛋白激酶C:PROTEINKINASECPKC磷脂酰肌醇激酶：PHOSPHATIDYLINOSITOL-3KINASEPT-3K絲裂原活化蛋白激酶：MITOGENACTIVATEDPROTEINKINASEMAPK細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的藥物靶分子：DRUGTARGETINI121細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的藥物靶分子：DRUGTARGETININTRACEULARSINGALINGTRANSDUCTION法尼基轉(zhuǎn)移酶：FARNESYLTRANSFERASEFtase細(xì)胞周期調(diào)控因子:CELLCYCLEREGULATIONFACTOR核轉(zhuǎn)錄因子NUCLEITRANSCRIPTFACTOR其它與腫瘤治療相關(guān)底細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的藥物靶分子：DRUGTARGETINI122蛋白酪氨酸激酶

PTK

蛋白酪氨酸激酶是一組催化蛋白質(zhì)酪氨酸殘基磷酸化酶，能催化ATP上的磷酸基轉(zhuǎn)移到許多重要的蛋白質(zhì)酪氨酸的殘基上，使其殘基磷酸化，從而激活各種底物酶，通過一系列反應(yīng)影響細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和分化。許多腫瘤中都有PTK活性的異常升高，因此PTK抑制劑可以用于腫瘤的治療。蛋白酪氨酸激酶PTK

蛋白酪氨酸激酶是一組催化蛋白質(zhì)酪氨123PTK活性的受體家族上皮生長(zhǎng)因子受體EGFR（epidermalgrowthfactorreceptor)，EGFR高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞侵襲性強(qiáng)、易轉(zhuǎn)移、療效差、病人預(yù)后不佳。胰島素樣生長(zhǎng)因子受體IGFR(insulingrowthfactorreceptor),在血液癌細(xì)胞中常見該受體的高表達(dá)。血小板衍生生長(zhǎng)因子受體PDGFR(plateletderivatedgrowthfactorreceptor),在腦組織和血癌細(xì)胞中有高表達(dá)。PTK活性的受體家族上皮生長(zhǎng)因子受體EGFR（epiderm124PTK活性的受體家族纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體FGFR(fibregrowthfactorreceptor),在血管生成中起重要作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體VEGF（vascularendothelialgrowthfactorreceptor)，在新生血管形成中起重要作用。此外還有肝、神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（HGFR、NGFR）PTK活性的受體家族纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體FGFR(fibre125

PTK抑制劑多數(shù)腫瘤細(xì)胞PTK活性異常升高，因此PTK是一個(gè)非常重要和有價(jià)值的抗腫瘤靶點(diǎn)。抑制PTK活性的物質(zhì)即PTK抑制劑有望選擇性的作用于癌細(xì)胞而成為理想的抗癌藥物。目前PTK抑制劑主要有黃酮類、肉桂酰胺類、苯乙烯類、芪類、吡咄嘧啶類、吡咄并喹啉類。PTK抑制劑多數(shù)腫瘤細(xì)胞PTK活性異常升高，因此PTK是126PTK抑制劑PTK抑制劑127抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］128抗癌藥物研究進(jìn)展［課件］129THEHISTORYOFTHEDEVELPOMENTOFTAXOL1964:extractsofthebarkofthePacificYew,TaxusbrevifoliaNutt.(Taxaceae).NORTHCAROLINA1971:DISCOVERYTAXOLDr.MonroeWall,Dr.MansukhWani.1977:NCItookthecourageousdecisiontoinvestinafull-scalepreclinicaldevelopmentoftaxolasananticanceragent.THEHISTORYOFTHEDEVELPOMENT130THEHISTORYOFTHEDEVELPOMENTOFTAXOL1978:FuchsandJohnsonstudiedtaxolactedasanantimitoticagent.1979:Horwitzreportedthatitactedtopromotetheirreversibleassemblyoftubulinintomicrotubules,taxolwasthefirstantimitoticagent.1980s:TaxolenteredPhase?,Phase??trialsTHEHISTORYOFTHEDEVELPOMENT131THEHISTORYOFTHEDEVELPOMENTOFTAXOL1989:thefirstreportoftaxolagainstovariancancerwaspublished.1990s:taxolhadsignificantactivityagainstsolidtumors(breast、lung、headandnecksquamouscancer）1990s:futherdevelopmentofthedrugforcommercialusewasassignedtoBristol-MyersSquibbTHEHISTORYOFTHEDEVELPOMENT132THEHISTORYOFTHEDEVELPOMENTOFTAXOL1992:taxolwasapprovedfortreatmentofdrugresistantovariancancerbyFDA.1994:taxolwasapprovedfortreatmentofdrugresistantbreastcancerbyFDA.1994:taxolwastotalsynthesisedin40step.Holton,R.A.;Somoza,C.THEHISTORYOFTHEDEVELPOMENT133THEHISTORYOFTHEDEVELPOMENTOFTAXO