曾明基因檢測技術(shù)在臨床使用華法林治療中的應(yīng)用嘉興市第二醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)中心2016-4-21曾明基因檢測技術(shù)在嘉興市第二醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)中心2016-4-2%華法林

中國心房顫動抗栓治療現(xiàn)狀60%

無抗凝阿司匹林38%胡大一等。中華內(nèi)科雜志，2004；孫藝紅等。中華內(nèi)科雜志，2004；43：258-260

9.64%華法林90.36%非抗凝人群流調(diào)住院病人22%華法林

中國心房顫動抗栓治療現(xiàn)狀60%

無抗凝阿司匹治療效果出血風(fēng)險華法林使用的問題治療窗窄，有效治療濃度2.2±0.4μg/mL；個體化差異大；藥物起效和失效緩慢；需要頻繁調(diào)整藥物劑量：凝血酶原時間（PT）和國際標準化比值（INR）國際標準化比值(INR)INR=(patientPT/meannormalPT)ISIINR2.0~3.0需要頻繁檢測INR并調(diào)整劑量大大阻礙了華法林臨床使用的易用性。確定華法林劑量需要數(shù)周時間，而不良事件高發(fā)期在30-60天！治療效果出血風(fēng)險華法林使用的問題治療窗窄，有效治療濃度2.2基因型預(yù)測起始劑量FDA華法林鈉(Coumadin)藥品說明書中給出根據(jù)CYP2C9和VKORC1基因型可供選擇的華法林初始劑量?；蛐皖A(yù)測起始劑量FDA華法林鈉(Coumadin)藥品說明目錄1.通常臨床中如何使用華法林的2.基因檢測技術(shù)3.基因檢測對臨床使用華法林的意義目錄1.通常臨床中如何使用華法林的2.基因檢測技術(shù)3.基因檢基因檢測在臨床使用華法林的應(yīng)用方法課件基因檢測在臨床使用華法林的應(yīng)用方法課件基因檢測在臨床使用華法林的應(yīng)用方法課件基因檢測在臨床使用華法林的應(yīng)用方法課件常規(guī)進行華法林抗凝治療建議中國人的初始劑量為1～3mg(國內(nèi)華法林主要劑型為2．5mg和3mg)，可在2～4周達到目標范圍華法林最佳的抗凝強度為INR2．0～3．0，此時出血和血栓栓塞的危險均最低。不建議低強INR<2．0的抗凝治療。常規(guī)進行華法林抗凝治療建議中國人的初始劑量為1～3mg(國INR如超過目標范圍，可升高或降低原劑量的5％-20％，調(diào)整劑量后注意加強監(jiān)測。如INR一直穩(wěn)定，偶爾波動且幅度不超過INR目標范圍上下0．5，可不必調(diào)整劑量，酌情復(fù)查INR(可數(shù)天或1～2周)。住院患者口服華法林2～3d后開始每日或隔日監(jiān)測INR，直到INR達到治療目標并維持至少2d。此后，根據(jù)INR結(jié)果的穩(wěn)定性數(shù)天至1周監(jiān)測1次，根據(jù)情況可延長，出院后可每4周監(jiān)測1次。服用華法林INR穩(wěn)定的患者最長可以3個月監(jiān)測1次INR。INR如超過目標范圍，可升高或降低原劑量的5％-20％，調(diào)整INR最佳范圍INR

臨床事件抗凝出血↑藥物↓藥物2.0to3.0治療窗12INR最佳范圍INR臨床事件抗凝出血↑藥物↓藥物基因檢測在臨床使用華法林的應(yīng)用方法課件HAS-BLED出血風(fēng)險積分字母臨床特點計分H高血壓1A肝、腎功能異常（各1分）1或2S卒中史1B出血史1LINR值波動1E老年（如年齡＞65歲）1D藥物或嗜酒（各1分）1或2最高值9分積分≥3分，提示出血高風(fēng)險！須警惕，并定期復(fù)查積分0-2分，出血低風(fēng)險HAS-BLED出血風(fēng)險積分字母臨床特點計分H高血壓1A肝、運用華法林抗凝治療的同時，也成倍地增加了患者出血的發(fā)生率，甚至是危及生命，尤其是在治療初期的數(shù)周到數(shù)月內(nèi)。據(jù)估計，服用華法林的患者中，每年每100人中，平均有15.2人次發(fā)生出血副作用，其中致命性的大出血有3.5人次。使用華法林的另一個特點是其穩(wěn)定劑量在不同種族間及個體間存在著較大差異。與歐洲人相比，中國人對華法林的抗凝作用更為敏感，所需的穩(wěn)定劑量比歐洲人要低40％-50％，而不同個體間穩(wěn)定劑量的差異可達20倍以上。這都是由于人的基因差異引起的。運用華法林抗凝治療的同時，也成倍地增加了患者出血的發(fā)生率，甚目錄1.通常臨床中是如何使用華法林的2.基因檢測技術(shù)3.基因檢測對臨床使用華法林的意義目錄1.通常臨床中是如何使用華法林的2.基因檢測技術(shù)3.基因17一.什么是基因？基因是DNA起作用的單位。DNA含有大量的化學(xué)信息數(shù)據(jù)庫，攜帶合成所有細胞所需蛋白質(zhì)的整套信息。每個基因含有一套指導(dǎo)信息，通常編碼一個特定蛋白。17一.什么是基因？基因是DNA起作用的單位。DNA含有大2022/12/1418什么是人基因組?

細胞細胞核染色體2022/12/1118什么是人基因組?

細胞細胞核染色體2022/12/1419基因2022/12/1119基因2022/12/1420DNA與染色體結(jié)構(gòu)

DNA分子(chromosome)堿基ATGCDNA堿基就這四個，RNA還有個U不同的排列組合產(chǎn)生千變?nèi)f化的蛋白質(zhì)類似生命的密碼2022/12/1120DNA與染色體結(jié)構(gòu)

DNA分子2022/12/1421蛋白質(zhì)2蛋白質(zhì)1非編碼區(qū)非編碼區(qū)基因1編碼區(qū)基因2編碼區(qū)2022/12/1121蛋白質(zhì)2蛋白質(zhì)1非編碼區(qū)非編碼區(qū)2022/12/1422二.基因是如何工作的？基因通過它們所編碼的蛋白質(zhì)決定人體的特征，包括人體如何應(yīng)對環(huán)境帶來的挑戰(zhàn)。2022/12/1122二.基因是如何工作的？基因通過它們2022/12/1423基因到蛋白質(zhì)IDNATACGCAATATGCATTAUGCGUUAUACGUAAmRNA這就是基因序列我們測序測得就是這些堿基排列順序1.嚴格一一對應(yīng)2.DNA把遺傳信息轉(zhuǎn)給信使RNA2022/12/1123基因到蛋白質(zhì)IDNATACGCAA2022/12/1424基因到蛋白質(zhì)II氨基酸Lysinesidechain20種不同的氨基酸BasicStructure

ofanAminoAcidGraphicRepresentationofanAminoAcidLysineCarboxylgroupAminogroup每個氨基酸可對應(yīng)mRNA上的3個堿基——“翻譯”2022/12/1124基因到蛋白質(zhì)II氨基酸Ly2022/12/1425RibosomemRNAtRNAACodons:AUG=Methionine=StartCGU=ArginineUAU=TyrosineACG=ThreonineUAA=StopMethionineArginineThreonineTyrosineUGCGUUAUACUAAGStopTyrosineMethionineThreonineArginine基因到蛋白質(zhì)III2022/12/1125RibosomemRNAtRNAAC2022/12/1426蛋白質(zhì)折疊與功能Aminoacidchaingrowsandfoldsintoa3-Dstructure.所以控制某些生化反應(yīng)的關(guān)鍵酶的基因變了，可導(dǎo)致這些關(guān)鍵酶的活性改變（大多是活性下降），進而使得相關(guān)的生化反應(yīng)進度發(fā)生改變?；驔Q定蛋白質(zhì)大多數(shù)酶就是蛋白質(zhì)酶起催化生化反應(yīng)的作用2022/12/1126蛋白質(zhì)折疊與功能Aminoacid2022/12/1427三.基因是如何引發(fā)疾病的？一個人的健康依賴于上千個蛋白質(zhì)持續(xù)共同作用，在正確的地方以正確的數(shù)量一起發(fā)揮作用。2022/12/1127三.基因是如何引發(fā)疾病的？一個人的2022/12/1428當基因發(fā)生突變，基因所編碼的蛋白質(zhì)變得不正常。某些蛋白質(zhì)改變是不重要的，而其它則可能會帶來嚴重后果?；蛲蛔儺惓５鞍踪|(zhì)2022/12/1128當基因發(fā)生突變，基因所編碼的蛋白質(zhì)變2022/12/1429單核苷酸多態(tài)性（SNP）是最常見的基因變異至少1%的人群絕大多數(shù)人群共有序列GtoCSNP

位點變異的序列四.最常見的基因變異SNP2022/12/1129單核苷酸多態(tài)性（SNP）是最常見的基2022/12/1430SNPs與癌癥風(fēng)險癌癥病人正常人群這個人的癌癥風(fēng)險比正常人群高=10個人,SNPB=10個人,SNPA2022/12/1130SNPs與癌癥風(fēng)險癌癥病人正常人群目錄1.通常臨床中是如何使用華法林的2.基因檢測技術(shù)3.基因檢測對臨床使用華法林的意義目錄1.通常臨床中是如何使用華法林的2.基因檢測技術(shù)3.基因基因檢測在臨床使用華法林的應(yīng)用方法課件CYP2C9華法林體內(nèi)代謝的關(guān)鍵酶CYP2C9占P450酶總量的20%，僅次于CYP3A。基因全長55kb，含9個外顯子和8個內(nèi)含子。CYP2C9基因具有多于50多種單核苷酸多態(tài)性，最常見的等位基因型是CYP2C9*1型（野生型）、CYP2C9*2型和CYP2C9*3型。CYP2C9華法林體內(nèi)代謝的關(guān)鍵酶華法林的藥動學(xué)S-華法林的活性為R-華法林的3倍以上。S-華法林主要由CYP2C9代謝，其代謝產(chǎn)物僅有微弱的抗凝作用。CYP2C9酶活性下降會導(dǎo)致華法林在體內(nèi)的清除減慢。華法林的藥動學(xué)S-華法林的活性為R-華法林的3倍以上。VKORC1維生素環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體1，基因全長約11kb，有3個外顯子，2個內(nèi)含子。VKORC1基因可分為A、B兩組單體型，A組與華法林低劑量相關(guān)，B組與高劑量相關(guān)。亞洲人中A組單體型的頻率高達85％-89％SNP包括：內(nèi)含子1173C>T和5’上游區(qū)的-1639G>A目前研究已經(jīng)證實一1639G>A和1173C>T兩個位點是完全連鎖的-1639A=1173T=華法林低劑量-1639G=1173C=華法林高劑量VKORC1維生素環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體1，基因全長約11k華法林的藥效學(xué)通過抑制維生素K在肝臟細胞內(nèi)合成凝血因子F2、F7、F9、F10，從而發(fā)揮抗凝作用。體內(nèi)環(huán)氧型維生素K被還原為氫醌型維生素K由維生素環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體（VKORC）完成，華法林主要是抑制該酶而產(chǎn)生作用。VKORC1基因突變導(dǎo)致其對華法林的敏感性發(fā)生變化。華法林的藥效學(xué)通過抑制維生素K在肝臟細胞內(nèi)合成凝血因子F2、基因檢測指導(dǎo)華法林用藥CYP2C9：與野生型CYP2C9代謝酶相比，該酶的基因多態(tài)性已經(jīng)被認為與小劑量華法林引起較高的出血并發(fā)癥的發(fā)生率相關(guān)[1]。VKORC1：華法林的作用靶點，VKORC1的基因多態(tài)性已顯示出對華法林的治療效果有很大影響[2,3]。CaldwellMD,BergRL,etal.Evaluationofgeneticfactorsforwarfarindoseprediction[J].ClinMedRes,2007,5(1):8-16.D’AndreaG,D’AmbrosioRL,PernaPDetal.ApolymorphismintheVKORC1geneisassociatedwthaninterindividualvariabilityinthedose-antociagulanteffectofwarfarin[J].Blood,2005,105:645-9.RostS,FreginA,IvaskviciusV,etal.MutationsinVKORC1causewarfarinresistanceandmultiplecoagulationfactordeficiencytype2[J].Nature,2004,427(6974):537-41.要記得基因檢測指導(dǎo)華法林用藥CYP2C9：與野生型CYP2C9代謝攜帶CYP2C9*2，*3基因型的患者使用華法林更容易出現(xiàn)出血事件，因此需要的華法林劑量較小。VKORC1-1693AA（1173TT）基因型患者需要的華法林劑量顯著低于-1639GA或GG（1173TC或CC）。

CYP2C9+VKORC1如何調(diào)整劑量？要記得攜帶CYP2C9*2，*3基因型的患者使用華法林更容易出現(xiàn)

基因型預(yù)測起始劑量華法林鈉(Coumadin)藥品說明書中給出根據(jù)CYP2C9和VKORC1基因型可供選擇的華法林初始劑量?；蛐皖A(yù)測起始劑量華法林鈉(Coum綜合數(shù)學(xué)模型預(yù)測起始劑量國際華法林藥物基因組學(xué)聯(lián)合會（TheInternationalWarfarinPharmaeogeneticsConsortium）通過大量數(shù)據(jù)，制訂了華法林的劑量運算法（比前面更精細、精確），它明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的固定劑量方案。聯(lián)合會由4大洲9個國家的21個研究組組成共搜集5700例使用華法林治療的病人，其中5052例INR值在2到3之間的用于本研究的數(shù)據(jù)分析綜合數(shù)學(xué)模型預(yù)測起始劑量國際華法林藥物基因組學(xué)聯(lián)合會（TheLegendforuseofalgorithms:?Ageindecades=1for10-19,2for20-29,etc…?VKORC1G/A=1ifheterozygousforrs9923231,otherwisezero?VKORC1A/A=1ifhomozygousforAatrs9923231,otherwisezero?VKORC1genotypeunknown=1ifrs9923231genotypemissingorunknown,otherwisezero?CYP2C9*1/*2=1ifCYP2C9genotypeis*1/*2,otherwisezero?CYP2C9*1/*3=1ifCYP2C9genotypeis*1/*3,otherwisezero?CYP2C9*2/*2=1ifhomozygousforCYP2C9*2allele,otherwisezero?CYP2C9*2/*3=1ifCYP2C9genotypeis*2/*3,otherwisezero?CYP2C9*3/*3=1ifhomozygousforCYP2C9*3allele,otherwisezero?CYP2C9genotypeunknown=1ifCYP2C9genotypeunknown,otherwisezero?AsianRace=1ifself-reportedraceisAsian,otherwisezero?Black/AfricanAmerican=1ifself-reportedraceisBlackorAfricanAmerican,otherwisezero?MissingorMixedrace=1ifself-reportedraceisunspecifiedormixed,otherwisezero?Enzymeinducerstatus=1ifpatienttakingcarbamazepine,phenytoin,rifampin,orrifampicin,otherwisezero?Amiodaronestatus=1ifpatienttakingamiodarone,otherwisezeroLegendforuseofalgorithms:D=5.478-0.010×年齡+0.017×體重+0.776×CYP2C9-3.406×VKORC1_x1-4.826×VKORCl_x2在方程中年齡項輸入歲數(shù)，體重輸入公斤數(shù)，CYP2C9基因型如果為*1/*3型輸入0，如果為*1/*1型輸入1，VKORCl基因型如果為AA型，在VKORC1_x1中輸入0，在VKORC1_x2中輸入1，如果為GA型，在VKORCl_x1中輸入1，在VKORC1_x2中輸入0，如果為GG型，VKORCl_x1和VKORCl_x2均輸入0。y變量為華法林劑量(D)。本研究提示患者的年齡、體重、CYP2C9和VKORCl基因多態(tài)性解釋了約64％的華法林劑量差異。D=5.478-0.010×年齡+0.017×體重+0.77改進后的綜合數(shù)學(xué)模型預(yù)測起始劑量

http://www.WarfarinD改進后的綜合數(shù)學(xué)模型預(yù)測起始劑量http://www.Wa將來模式CYP2C9、VKORC1基因檢測華法林初始劑量計算INR監(jiān)控調(diào)整維持劑量快速確定華法林劑量范圍，保證療效，減少出血風(fēng)險用藥3-5天后首次驗血，初期每周2次，穩(wěn)定后每月1次。將來模式CYP2C9、華法林初始INR監(jiān)控調(diào)整維持劑量快此外，這種檢測還有沒有其他應(yīng)用方式？此外，這種檢測還有沒有其他應(yīng)用方式？基因檢測在臨床使用華法林的應(yīng)用方法課件基因檢測在臨床使用華法林的應(yīng)用方法課件基因檢測在臨床使用華法林的應(yīng)用方法課件THANKYOU謝謝THANKYOU謝謝參考文獻：曾婷,等.華法林藥物基因組學(xué)的研究推動其個體化醫(yī)療的進程[J].中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志,2009,23(2):146-151.向倩,王梓凝,謝秋芬,等.房顫患者的華法林基因個體化治療[J].中國臨床藥理學(xué)雜志,2014,30(1):43-44.姚懿,袁晉青.基因檢測指導(dǎo)下的抗血小板治療最新研究進展[J].心血管病學(xué)進展,2015,36(1):23-26.張抗懷,王娜,蔡艷,等.我院開展藥物相關(guān)基因檢測的實踐與體會[J].西北藥學(xué)雜志,2014(6):653-654.中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會.華法林抗凝治療的中國專家共識[J].中華內(nèi)科雜志,2013,52(1):76-82.楊劍,繆麗燕,黃晨蓉,等.細胞色素氧化酶P4502C9以及維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體1基因多態(tài)性對華法林抗凝療效的影響[J].中華心血管病雜志,2008,36(2):137-140.參考文獻：曾明基因檢測技術(shù)在臨床使用華法林治療中的應(yīng)用嘉興市第二醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)中心2016-4-21曾明基因檢測技術(shù)在嘉興市第二醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)中心2016-4-2%華法林

中國心房顫動抗栓治療現(xiàn)狀60%

無抗凝阿司匹林38%胡大一等。中華內(nèi)科雜志，2004；孫藝紅等。中華內(nèi)科雜志，2004；43：258-260

9.64%華法林90.36%非抗凝人群流調(diào)住院病人522%華法林

中國心房顫動抗栓治療現(xiàn)狀60%

無抗凝阿司匹治療效果出血風(fēng)險華法林使用的問題治療窗窄，有效治療濃度2.2±0.4μg/mL；個體化差異大；藥物起效和失效緩慢；需要頻繁調(diào)整藥物劑量：凝血酶原時間（PT）和國際標準化比值（INR）國際標準化比值(INR)INR=(patientPT/meannormalPT)ISIINR2.0~3.0需要頻繁檢測INR并調(diào)整劑量大大阻礙了華法林臨床使用的易用性。確定華法林劑量需要數(shù)周時間，而不良事件高發(fā)期在30-60天！治療效果出血風(fēng)險華法林使用的問題治療窗窄，有效治療濃度2.2基因型預(yù)測起始劑量FDA華法林鈉(Coumadin)藥品說明書中給出根據(jù)CYP2C9和VKORC1基因型可供選擇的華法林初始劑量?；蛐皖A(yù)測起始劑量FDA華法林鈉(Coumadin)藥品說明目錄1.通常臨床中如何使用華法林的2.基因檢測技術(shù)3.基因檢測對臨床使用華法林的意義目錄1.通常臨床中如何使用華法林的2.基因檢測技術(shù)3.基因檢基因檢測在臨床使用華法林的應(yīng)用方法課件基因檢測在臨床使用華法林的應(yīng)用方法課件基因檢測在臨床使用華法林的應(yīng)用方法課件基因檢測在臨床使用華法林的應(yīng)用方法課件常規(guī)進行華法林抗凝治療建議中國人的初始劑量為1～3mg(國內(nèi)華法林主要劑型為2．5mg和3mg)，可在2～4周達到目標范圍華法林最佳的抗凝強度為INR2．0～3．0，此時出血和血栓栓塞的危險均最低。不建議低強INR<2．0的抗凝治療。常規(guī)進行華法林抗凝治療建議中國人的初始劑量為1～3mg(國INR如超過目標范圍，可升高或降低原劑量的5％-20％，調(diào)整劑量后注意加強監(jiān)測。如INR一直穩(wěn)定，偶爾波動且幅度不超過INR目標范圍上下0．5，可不必調(diào)整劑量，酌情復(fù)查INR(可數(shù)天或1～2周)。住院患者口服華法林2～3d后開始每日或隔日監(jiān)測INR，直到INR達到治療目標并維持至少2d。此后，根據(jù)INR結(jié)果的穩(wěn)定性數(shù)天至1周監(jiān)測1次，根據(jù)情況可延長，出院后可每4周監(jiān)測1次。服用華法林INR穩(wěn)定的患者最長可以3個月監(jiān)測1次INR。INR如超過目標范圍，可升高或降低原劑量的5％-20％，調(diào)整INR最佳范圍INR

臨床事件抗凝出血↑藥物↓藥物2.0to3.0治療窗62INR最佳范圍INR臨床事件抗凝出血↑藥物↓藥物基因檢測在臨床使用華法林的應(yīng)用方法課件HAS-BLED出血風(fēng)險積分字母臨床特點計分H高血壓1A肝、腎功能異常（各1分）1或2S卒中史1B出血史1LINR值波動1E老年（如年齡＞65歲）1D藥物或嗜酒（各1分）1或2最高值9分積分≥3分，提示出血高風(fēng)險！須警惕，并定期復(fù)查積分0-2分，出血低風(fēng)險HAS-BLED出血風(fēng)險積分字母臨床特點計分H高血壓1A肝、運用華法林抗凝治療的同時，也成倍地增加了患者出血的發(fā)生率，甚至是危及生命，尤其是在治療初期的數(shù)周到數(shù)月內(nèi)。據(jù)估計，服用華法林的患者中，每年每100人中，平均有15.2人次發(fā)生出血副作用，其中致命性的大出血有3.5人次。使用華法林的另一個特點是其穩(wěn)定劑量在不同種族間及個體間存在著較大差異。與歐洲人相比，中國人對華法林的抗凝作用更為敏感，所需的穩(wěn)定劑量比歐洲人要低40％-50％，而不同個體間穩(wěn)定劑量的差異可達20倍以上。這都是由于人的基因差異引起的。運用華法林抗凝治療的同時，也成倍地增加了患者出血的發(fā)生率，甚目錄1.通常臨床中是如何使用華法林的2.基因檢測技術(shù)3.基因檢測對臨床使用華法林的意義目錄1.通常臨床中是如何使用華法林的2.基因檢測技術(shù)3.基因67一.什么是基因？基因是DNA起作用的單位。DNA含有大量的化學(xué)信息數(shù)據(jù)庫，攜帶合成所有細胞所需蛋白質(zhì)的整套信息。每個基因含有一套指導(dǎo)信息，通常編碼一個特定蛋白。17一.什么是基因？基因是DNA起作用的單位。DNA含有大2022/12/1468什么是人基因組?

細胞細胞核染色體2022/12/1118什么是人基因組?

細胞細胞核染色體2022/12/1469基因2022/12/1119基因2022/12/1470DNA與染色體結(jié)構(gòu)

DNA分子(chromosome)堿基ATGCDNA堿基就這四個，RNA還有個U不同的排列組合產(chǎn)生千變?nèi)f化的蛋白質(zhì)類似生命的密碼2022/12/1120DNA與染色體結(jié)構(gòu)

DNA分子2022/12/1471蛋白質(zhì)2蛋白質(zhì)1非編碼區(qū)非編碼區(qū)基因1編碼區(qū)基因2編碼區(qū)2022/12/1121蛋白質(zhì)2蛋白質(zhì)1非編碼區(qū)非編碼區(qū)2022/12/1472二.基因是如何工作的？基因通過它們所編碼的蛋白質(zhì)決定人體的特征，包括人體如何應(yīng)對環(huán)境帶來的挑戰(zhàn)。2022/12/1122二.基因是如何工作的？基因通過它們2022/12/1473基因到蛋白質(zhì)IDNATACGCAATATGCATTAUGCGUUAUACGUAAmRNA這就是基因序列我們測序測得就是這些堿基排列順序1.嚴格一一對應(yīng)2.DNA把遺傳信息轉(zhuǎn)給信使RNA2022/12/1123基因到蛋白質(zhì)IDNATACGCAA2022/12/1474基因到蛋白質(zhì)II氨基酸Lysinesidechain20種不同的氨基酸BasicStructure

ofanAminoAcidGraphicRepresentationofanAminoAcidLysineCarboxylgroupAminogroup每個氨基酸可對應(yīng)mRNA上的3個堿基——“翻譯”2022/12/1124基因到蛋白質(zhì)II氨基酸Ly2022/12/1475RibosomemRNAtRNAACodons:AUG=Methionine=StartCGU=ArginineUAU=TyrosineACG=ThreonineUAA=StopMethionineArginineThreonineTyrosineUGCGUUAUACUAAGStopTyrosineMethionineThreonineArginine基因到蛋白質(zhì)III2022/12/1125RibosomemRNAtRNAAC2022/12/1476蛋白質(zhì)折疊與功能Aminoacidchaingrowsandfoldsintoa3-Dstructure.所以控制某些生化反應(yīng)的關(guān)鍵酶的基因變了，可導(dǎo)致這些關(guān)鍵酶的活性改變（大多是活性下降），進而使得相關(guān)的生化反應(yīng)進度發(fā)生改變?；驔Q定蛋白質(zhì)大多數(shù)酶就是蛋白質(zhì)酶起催化生化反應(yīng)的作用2022/12/1126蛋白質(zhì)折疊與功能Aminoacid2022/12/1477三.基因是如何引發(fā)疾病的？一個人的健康依賴于上千個蛋白質(zhì)持續(xù)共同作用，在正確的地方以正確的數(shù)量一起發(fā)揮作用。2022/12/1127三.基因是如何引發(fā)疾病的？一個人的2022/12/1478當基因發(fā)生突變，基因所編碼的蛋白質(zhì)變得不正常。某些蛋白質(zhì)改變是不重要的，而其它則可能會帶來嚴重后果?；蛲蛔儺惓５鞍踪|(zhì)2022/12/1128當基因發(fā)生突變，基因所編碼的蛋白質(zhì)變2022/12/1479單核苷酸多態(tài)性（SNP）是最常見的基因變異至少1%的人群絕大多數(shù)人群共有序列GtoCSNP

位點變異的序列四.最常見的基因變異SNP2022/12/1129單核苷酸多態(tài)性（SNP）是最常見的基2022/12/1480SNPs與癌癥風(fēng)險癌癥病人正常人群這個人的癌癥風(fēng)險比正常人群高=10個人,SNPB=10個人,SNPA2022/12/1130SNPs與癌癥風(fēng)險癌癥病人正常人群目錄1.通常臨床中是如何使用華法林的2.基因檢測技術(shù)3.基因檢測對臨床使用華法林的意義目錄1.通常臨床中是如何使用華法林的2.基因檢測技術(shù)3.基因基因檢測在臨床使用華法林的應(yīng)用方法課件CYP2C9華法林體內(nèi)代謝的關(guān)鍵酶CYP2C9占P450酶總量的20%，僅次于CYP3A?；蛉L55kb，含9個外顯子和8個內(nèi)含子。CYP2C9基因具有多于50多種單核苷酸多態(tài)性，最常見的等位基因型是CYP2C9*1型（野生型）、CYP2C9*2型和CYP2C9*3型。CYP2C9華法林體內(nèi)代謝的關(guān)鍵酶華法林的藥動學(xué)S-華法林的活性為R-華法林的3倍以上。S-華法林主要由CYP2C9代謝，其代謝產(chǎn)物僅有微弱的抗凝作用。CYP2C9酶活性下降會導(dǎo)致華法林在體內(nèi)的清除減慢。華法林的藥動學(xué)S-華法林的活性為R-華法林的3倍以上。VKORC1維生素環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體1，基因全長約11kb，有3個外顯子，2個內(nèi)含子。VKORC1基因可分為A、B兩組單體型，A組與華法林低劑量相關(guān)，B組與高劑量相關(guān)。亞洲人中A組單體型的頻率高達85％-89％SNP包括：內(nèi)含子1173C>T和5’上游區(qū)的-1639G>A目前研究已經(jīng)證實一1639G>A和1173C>T兩個位點是完全連鎖的-1639A=1173T=華法林低劑量-1639G=1173C=華法林高劑量VKORC1維生素環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體1，基因全長約11k華法林的藥效學(xué)通過抑制維生素K在肝臟細胞內(nèi)合成凝血因子F2、F7、F9、F10，從而發(fā)揮抗凝作用。體內(nèi)環(huán)氧型維生素K被還原為氫醌型維生素K由維生素環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體（VKORC）完成，華法林主要是抑制該酶而產(chǎn)生作用。VKORC1基因突變導(dǎo)致其對華法林的敏感性發(fā)生變化。華法林的藥效學(xué)通過抑制維生素K在肝臟細胞內(nèi)合成凝血因子F2、基因檢測指導(dǎo)華法林用藥CYP2C9：與野生型CYP2C9代謝酶相比，該酶的基因多態(tài)性已經(jīng)被認為與小劑量華法林引起較高的出血并發(fā)癥的發(fā)生率相關(guān)[1]。VKORC1：華法林的作用靶點，VKORC1的基因多態(tài)性已顯示出對華法林的治療效果有很大影響[2,3]。CaldwellMD,BergRL,etal.Evaluationofgeneticfactorsforwarfarindoseprediction[J].ClinMedRes,2007,5(1):8-16.D’AndreaG,D’AmbrosioRL,PernaPDetal.ApolymorphismintheVKORC1geneisassociatedwthaninterindividualvariabilityinthedose-antociagulanteffectofwarfarin[J].Blood,2005,105:645-9.RostS,FreginA,IvaskviciusV,etal.MutationsinVKORC1causewarfarinresistanceandmultiplecoagulationfactordeficiencytype2[J].Nature,2004,427(6974):537-41.要記得基因檢測指導(dǎo)華法林用藥CYP2C9：與野生型CYP2C9代謝攜帶CYP2C9*2，*3基因型的患者使用華法林更容易出現(xiàn)出血事件，因此需要的華法林劑量較小。VKORC1-1693AA（1173TT）基因型患者需要的華法林劑量顯著低于-1639GA或GG（1173TC或CC）。

CYP2C9+VKORC1如何調(diào)整劑量？要記得攜帶CYP2C9*2，*3基因型的患者使用華法林更容易出現(xiàn)

基因型預(yù)測起始劑量華法林鈉(Coumadin)藥品說明書中給出根據(jù)CYP2C9和VKORC1基因型可供選擇的華法林初始劑量。基因型預(yù)測起始劑量華法林鈉(Coum綜合數(shù)學(xué)模型預(yù)測起始劑量國際華法林藥物基因組學(xué)聯(lián)合會（TheInternationalWarfarinPharmaeogeneticsConsortium）通過大量數(shù)據(jù)，制訂了華法林的劑量運算法（比前面更精細、精確），它明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的固定劑量方案。聯(lián)合會由4大洲9個國家的21個研究組組成共搜集5700例使用華法林治療的病人，其中5052例INR值在2到3之間的用于本研究的數(shù)據(jù)分析綜合數(shù)學(xué)模型預(yù)測起始劑量國際華法林藥物基因組學(xué)聯(lián)合會（TheLegendforuseofalgorithms:?Ageindecades=1for10-19,2for20-29,etc…?VKORC1G/A=1ifheterozygousforrs9923231,otherwisezero?VKORC1A/A=1ifhomozygousforAatrs9923231,otherwisezero?VKORC1genotypeunknown=1ifrs9923231genotypemissingorunknown,otherwisezero?CYP2C9*1/*2=1ifCYP2C9genotypeis*1/*2,otherwisezero?CYP2C9*1/*3=1ifCYP2C9genotypeis*1/*3,otherwisezero?CYP2C9*2/*2=1ifhomozygousforCYP2C9*2allele,otherwisezero?CYP2C9*2/*3=1ifCYP2C9genotypeis*2/*3,otherwisezero?CYP2C9*3/*3=1ifhomozygousforCYP2C9*3allele,otherwisezero?CYP2C9genotypeunknown=1ifCYP2C9genotypeunknown,otherwisezero