第3章藥物代謝動力學Pharmacokinetics(第二部分)主要研究藥物的體內(nèi)過程及體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律(運用數(shù)學原理和方法研究藥物在體內(nèi)的量變)第3章主要研究藥物的體內(nèi)過程及體內(nèi)藥物濃度隨時間變化1二、藥物的體內(nèi)過程二、藥物的體內(nèi)過程2(一)藥物的吸收(absorption)(一)藥物的吸收(absorption)3影響藥物吸收的因素1.理化性質(zhì)2.生物學因素劑型溶解性極性酸堿性胃腸PH值胃排空速度和腸蠕動胃腸內(nèi)容物影響藥物吸收的因素1.理化性質(zhì)2.生物學因素劑型胃腸PH值4藥物從血液循環(huán)通過各種細胞隔膜(生物膜)向細胞間液及細胞內(nèi)液轉(zhuǎn)運的過程(二)藥物的分布(distribution)藥物從血液循環(huán)通過各種細胞隔膜(生物膜)向細胞間液及細胞內(nèi)液51.與血漿蛋白結(jié)合影響藥物分布的因素1.與血漿蛋白結(jié)合影響藥物分布的因素6第3章藥物代謝動力學(第2部分)課件7分子大小、脂溶性、極性、pKa、與組織的親和力及穩(wěn)定性等2.藥物的理化性質(zhì)分子大小、脂溶性、極性、pKa、與組織的親和力及穩(wěn)定性等28血流量大的器官，分布快；相反，分布慢。3.局部器官血流量血流量大的器官，分布快；相反，分布慢。3.局部器官血流量94.組織細胞親合力5.體液pH與藥物的解離度6.體內(nèi)生理屏障4.組織細胞親合力5.體液pH與藥物的解離度6.體內(nèi)生理屏障10藥物在體內(nèi)發(fā)生化學結(jié)構變化并使活性改變的現(xiàn)象(三)藥物的生物轉(zhuǎn)化(metabolism,biotransformation)藥物在體內(nèi)發(fā)生化學結(jié)構變化并使活性改變的現(xiàn)象(三)藥物的生11第一步驟:氧化、還原或水解生物轉(zhuǎn)化的類型第二步驟:結(jié)合過程第一步驟:氧化、還原或水解生物轉(zhuǎn)化的類型第二步驟:結(jié)合過12

細胞色素b5輔酶2細胞色素b5輔酶213其中主要的氧化酶是細胞色素P-450,與一氧化碳結(jié)合后吸收光譜主峰在450nm，故P-450酶系肝藥酶的特點肝臟內(nèi)織網(wǎng)中微粒體混合功能酶系統(tǒng),故名肝藥酶其中主要的氧化酶是細胞色素P-450,與一氧化碳結(jié)合后吸收光14(1)專一性低能對許多脂溶性高的藥物發(fā)揮生物轉(zhuǎn)化作用(2)個體差異很大(3)可誘導性、可抑制性(1)專一性低能對許多脂溶性高的藥物發(fā)揮生物轉(zhuǎn)化作用(2)個15誘導藥:巴比妥類苯妥英酒精利福平

誘導藥:16抑制藥:氯霉素異煙肼別嘌呤醇奎尼丁抑制藥:17生物轉(zhuǎn)化的意義(1)極性增大(2)活性降低,毒性減小(3)活性增強(4)毒性增大生物轉(zhuǎn)化的意義(1)極性增大(2)活性降低,毒性減小(3)18藥物本身及其代謝產(chǎn)物從體內(nèi)通過某些器官向體外轉(zhuǎn)移的過程腎臟膽汁消化道呼吸道乳汁唾液汗腺淚液(四)藥物的排泄（excretion）藥物本身及其代謝產(chǎn)物從體內(nèi)通過某些器官向體外轉(zhuǎn)移的過程腎臟(19第二節(jié)速率過程第二節(jié)速率過程20藥-時關系:血藥濃度隨時間變化的關系。一、藥物濃度-時間曲線藥-時曲線:以藥物的濃度(或?qū)?shù)濃度)為縱坐標，以時間為橫坐標作圖所得到的曲線圖。藥-時關系:血藥濃度隨時間變化的關系。一、藥物濃度-時間曲線21持續(xù)期(persistentperiod)/有效期(effectiveperiod)：藥物維持最小有效濃度（以上）或維持基本療效的時間，其長短取決于藥物吸收及消除速度。潛伏期(latentperiod)：用藥后到開始發(fā)生療效的一段時間，主要反映藥物的吸收及分布過程，靜脈注射時一般沒有潛伏期。殘留期(residualperiod)：藥物降至最小有效濃度以下在體內(nèi)存留的時間。在多數(shù)情況下，殘留期長反映了藥物在體內(nèi)形成儲庫。達峰時間(peaktime，Tpeak)：從給藥到達到最大濃度并顯現(xiàn)最大效應的時間，此時吸收速度與消除速度相等。持續(xù)期(persistentperiod)/有效期(e22

血藥濃度(g/L)-時間(h)曲線與坐標橫軸圍成的面積(g·h·L-1）。曲線下面積（areaunderthecurve,AUC）表示在服用某一劑量后一定時間內(nèi)吸收入血藥物的相對量。能夠被吸收的藥物，給藥劑量與AUC成比例AUC=C0/K。血藥濃度(g/L)-時間(h)曲線與坐標橫軸圍成的面積(g23二、藥動學模型房室模型(compartmentmodel)二、藥動學模型24

開放性一房室模型(onecompartmentopenmodel)：開放性一房室模型25開放性二房室模型(twocompartmentopenmodel)：開放性二房室模型26三、消除速率類型(eliminationkinetics)三、消除速率類型(eliminationkinetics)27指單位時間內(nèi)消除某恒定比例的藥量,稱恒比消除。1、一級速率(Firstordereliminationkinetics

)dC/dt=-kC消除速率常數(shù)(Rateconstantforelimination)指單位時間內(nèi)消除某恒定比例的藥量,稱恒比消除。1、一級速率(28時量關系用普通座標表示時為曲線，縱座標改為對數(shù)時則為直線。微分方程式為：dC/dt=-kC積分方程式為：Ct=C0.e-kt

時量關系用普通座標表示時為曲線，縱座標改為對數(shù)時則為直線。微292、零級速率(Zeroordereliminationkinetics)單位時間內(nèi)消除相等量的藥物,此與給藥量或濃度無關,稱恒量消除。dC/dt=-k2、零級速率(Zeroorderelimination30時量曲線用普通座標時為直線。微分方程式為：dC/dt=-K積分方程式為：Ct=C0-Kt時量曲線用普通座標時為直線。微分方程式為：dC/dt=-K31四、藥動學參教及其意義(pharmacokineticsparameters)四、藥動學參教及其意義(pharmacokineticsp32(一)表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution,V或Vd)：Vd不是生理空間、實際分布容積藥物在體內(nèi)分布達到平衡時，體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值稱表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution,Vd或V)(一)表觀分布容積(apparentvolumeof33Vd的藥理意義間接反映藥物與組織蛋白的結(jié)合情況進行血藥濃度與藥量的換算可推測藥物在體內(nèi)的分布情況,Vd值越大，藥物進入組織越多如一體重70kg的人，總體液約為42L5L——血漿中10-20L——細胞外液40L——全身體液100l以上——某一器官或組織Vd的藥理意義間接反映藥物與組織蛋白的結(jié)合情況進行血藥濃度與34第3章藥物代謝動力學(第2部分)課件35血漿藥物清除率是指每單位時間內(nèi)能將多少升血中的某藥全部清除干凈CL=CL腎+CL肝+CL其他(二)血漿清除率(plasmaclearance,CL)單位：L/h或L/kg·h一級動力學消除的藥物有其不受血藥濃度影響的恒定CL值CL=K·Vd=C0·Vd/AUC血漿藥物清除率是指每單位時間內(nèi)能將多少升血中的某藥全部清除干36血漿藥物濃度下降一半所需的時間。(三)消除半衰期(eliminationhalf-lifetime,t1/2)血漿藥物濃度下降一半所需的時間。(三)消除半衰期(elim37半衰期個數(shù)消除百分數(shù)半衰期個數(shù)消除百分數(shù)00493.75150596.88275698.44387.5799.22消除某一百分數(shù)所需半衰期的個數(shù)半衰期個數(shù)消除百分數(shù)半衰期個數(shù)消除百分數(shù)00493.751538

t1/2=0.693Kt1/2=0.5CK一級消除動力學零級消除動力學生物半衰期(BiologicalHalfLife)：藥物效應(生物效應)下降一半所需的時間。t1/2=0.693Kt1/2=0.5CK一級消除動力學零39（4）預測病人治愈停藥后血中藥物基本消除的時間為5個t1/2

（2）確定給藥的間隔時間t1/2臨床指導意義（3）預測按t1/2的間隔連續(xù)給藥，血藥濃度達到穩(wěn)定狀態(tài)所需時間為5個t1/2

（1）反映機體消除藥物的能力與消除藥物的快慢程度（4）預測病人治愈停藥后血中藥物基本消除的時間為5個t1/240(四)生物利用度(bioavailability,F)：生物利用度（fractionofbioavailability):不同劑型的藥物能吸收并經(jīng)首關消除過程后進入體循環(huán)的相對份量及速度，受制劑及人體因素影響。(四)生物利用度(bioavailability,F)：41

A(進入循環(huán)藥物量)F(生物利用度)=────────×100%D(服藥劑量)一般是以口服吸收百分率(%)表示，即：A(進入循環(huán)藥物量42

AUC(ev)F(絕對生物利用度)=──────×100%AUC(iv)

AUC(受試制劑)F(相對生物利用度)=────────×100%AUC(標準制劑)AUC(ev)43第3章藥物代謝動力學(第2部分)課件44五、一級速率消除與多次給藥(eliminationkinetics)五、一級速率消除與多次給藥45連續(xù)多次給藥的藥時曲線為鋸齒形。達動態(tài)平衡時，鋸齒形曲線在一定范圍內(nèi)波動，即穩(wěn)態(tài)血藥濃度或坪濃度（plateauconcentration)。1、穩(wěn)態(tài)血藥濃度（steadstateplasmaconcentration,Css)Css.minCss.max1dose/t1/2連續(xù)多次給藥的藥時曲線為鋸齒形。達動態(tài)平衡時，鋸齒形曲線在一46半衰期個數(shù)達到Css百分數(shù)半衰期個數(shù)達到Css百分數(shù)00493.75150596.88275698.44387.5799.22每隔一個半衰期給藥一次可以蓄積達到Css某個百分數(shù)的水平半衰期個數(shù)達到Css百分數(shù)半衰期個數(shù)達到Css百分數(shù)004947當首次劑量加倍(負荷劑量)時，血藥濃度迅速達到Css.2、負荷劑量(loadingdose)首次用藥使血藥濃度迅速達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度水平的用藥劑量。當首次劑量加倍(負荷劑量)時，血藥濃度迅速達到Css.2、負48小結(jié)1.體內(nèi)過程2.時量關系與藥時曲線3.藥動學常用參數(shù)的概念和臨床意義小結(jié)1.體內(nèi)過程49復習思考題1.藥物的體內(nèi)過程與臨床用藥的關系是什么?2.藥時關系和藥時曲線的信息與意義有哪些?3.常見藥動學參數(shù)的概念和臨床意義是什么?復習思考題1.藥物的體內(nèi)過程與臨床用藥的關系是什么?50

第3章藥物代謝動力學Pharmacokinetics(第二部分)主要研究藥物的體內(nèi)過程及體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律(運用數(shù)學原理和方法研究藥物在體內(nèi)的量變)第3章主要研究藥物的體內(nèi)過程及體內(nèi)藥物濃度隨時間變化51二、藥物的體內(nèi)過程二、藥物的體內(nèi)過程52(一)藥物的吸收(absorption)(一)藥物的吸收(absorption)53影響藥物吸收的因素1.理化性質(zhì)2.生物學因素劑型溶解性極性酸堿性胃腸PH值胃排空速度和腸蠕動胃腸內(nèi)容物影響藥物吸收的因素1.理化性質(zhì)2.生物學因素劑型胃腸PH值54藥物從血液循環(huán)通過各種細胞隔膜(生物膜)向細胞間液及細胞內(nèi)液轉(zhuǎn)運的過程(二)藥物的分布(distribution)藥物從血液循環(huán)通過各種細胞隔膜(生物膜)向細胞間液及細胞內(nèi)液551.與血漿蛋白結(jié)合影響藥物分布的因素1.與血漿蛋白結(jié)合影響藥物分布的因素56第3章藥物代謝動力學(第2部分)課件57分子大小、脂溶性、極性、pKa、與組織的親和力及穩(wěn)定性等2.藥物的理化性質(zhì)分子大小、脂溶性、極性、pKa、與組織的親和力及穩(wěn)定性等258血流量大的器官，分布快；相反，分布慢。3.局部器官血流量血流量大的器官，分布快；相反，分布慢。3.局部器官血流量594.組織細胞親合力5.體液pH與藥物的解離度6.體內(nèi)生理屏障4.組織細胞親合力5.體液pH與藥物的解離度6.體內(nèi)生理屏障60藥物在體內(nèi)發(fā)生化學結(jié)構變化并使活性改變的現(xiàn)象(三)藥物的生物轉(zhuǎn)化(metabolism,biotransformation)藥物在體內(nèi)發(fā)生化學結(jié)構變化并使活性改變的現(xiàn)象(三)藥物的生61第一步驟:氧化、還原或水解生物轉(zhuǎn)化的類型第二步驟:結(jié)合過程第一步驟:氧化、還原或水解生物轉(zhuǎn)化的類型第二步驟:結(jié)合過62

細胞色素b5輔酶2細胞色素b5輔酶263其中主要的氧化酶是細胞色素P-450,與一氧化碳結(jié)合后吸收光譜主峰在450nm，故P-450酶系肝藥酶的特點肝臟內(nèi)織網(wǎng)中微粒體混合功能酶系統(tǒng),故名肝藥酶其中主要的氧化酶是細胞色素P-450,與一氧化碳結(jié)合后吸收光64(1)專一性低能對許多脂溶性高的藥物發(fā)揮生物轉(zhuǎn)化作用(2)個體差異很大(3)可誘導性、可抑制性(1)專一性低能對許多脂溶性高的藥物發(fā)揮生物轉(zhuǎn)化作用(2)個65誘導藥:巴比妥類苯妥英酒精利福平

誘導藥:66抑制藥:氯霉素異煙肼別嘌呤醇奎尼丁抑制藥:67生物轉(zhuǎn)化的意義(1)極性增大(2)活性降低,毒性減小(3)活性增強(4)毒性增大生物轉(zhuǎn)化的意義(1)極性增大(2)活性降低,毒性減小(3)68藥物本身及其代謝產(chǎn)物從體內(nèi)通過某些器官向體外轉(zhuǎn)移的過程腎臟膽汁消化道呼吸道乳汁唾液汗腺淚液(四)藥物的排泄（excretion）藥物本身及其代謝產(chǎn)物從體內(nèi)通過某些器官向體外轉(zhuǎn)移的過程腎臟(69第二節(jié)速率過程第二節(jié)速率過程70藥-時關系:血藥濃度隨時間變化的關系。一、藥物濃度-時間曲線藥-時曲線:以藥物的濃度(或?qū)?shù)濃度)為縱坐標，以時間為橫坐標作圖所得到的曲線圖。藥-時關系:血藥濃度隨時間變化的關系。一、藥物濃度-時間曲線71持續(xù)期(persistentperiod)/有效期(effectiveperiod)：藥物維持最小有效濃度（以上）或維持基本療效的時間，其長短取決于藥物吸收及消除速度。潛伏期(latentperiod)：用藥后到開始發(fā)生療效的一段時間，主要反映藥物的吸收及分布過程，靜脈注射時一般沒有潛伏期。殘留期(residualperiod)：藥物降至最小有效濃度以下在體內(nèi)存留的時間。在多數(shù)情況下，殘留期長反映了藥物在體內(nèi)形成儲庫。達峰時間(peaktime，Tpeak)：從給藥到達到最大濃度并顯現(xiàn)最大效應的時間，此時吸收速度與消除速度相等。持續(xù)期(persistentperiod)/有效期(e72

血藥濃度(g/L)-時間(h)曲線與坐標橫軸圍成的面積(g·h·L-1）。曲線下面積（areaunderthecurve,AUC）表示在服用某一劑量后一定時間內(nèi)吸收入血藥物的相對量。能夠被吸收的藥物，給藥劑量與AUC成比例AUC=C0/K。血藥濃度(g/L)-時間(h)曲線與坐標橫軸圍成的面積(g73二、藥動學模型房室模型(compartmentmodel)二、藥動學模型74

開放性一房室模型(onecompartmentopenmodel)：開放性一房室模型75開放性二房室模型(twocompartmentopenmodel)：開放性二房室模型76三、消除速率類型(eliminationkinetics)三、消除速率類型(eliminationkinetics)77指單位時間內(nèi)消除某恒定比例的藥量,稱恒比消除。1、一級速率(Firstordereliminationkinetics

)dC/dt=-kC消除速率常數(shù)(Rateconstantforelimination)指單位時間內(nèi)消除某恒定比例的藥量,稱恒比消除。1、一級速率(78時量關系用普通座標表示時為曲線，縱座標改為對數(shù)時則為直線。微分方程式為：dC/dt=-kC積分方程式為：Ct=C0.e-kt

時量關系用普通座標表示時為曲線，縱座標改為對數(shù)時則為直線。微792、零級速率(Zeroordereliminationkinetics)單位時間內(nèi)消除相等量的藥物,此與給藥量或濃度無關,稱恒量消除。dC/dt=-k2、零級速率(Zeroorderelimination80時量曲線用普通座標時為直線。微分方程式為：dC/dt=-K積分方程式為：Ct=C0-Kt時量曲線用普通座標時為直線。微分方程式為：dC/dt=-K81四、藥動學參教及其意義(pharmacokineticsparameters)四、藥動學參教及其意義(pharmacokineticsp82(一)表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution,V或Vd)：Vd不是生理空間、實際分布容積藥物在體內(nèi)分布達到平衡時，體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值稱表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution,Vd或V)(一)表觀分布容積(apparentvolumeof83Vd的藥理意義間接反映藥物與組織蛋白的結(jié)合情況進行血藥濃度與藥量的換算可推測藥物在體內(nèi)的分布情況,Vd值越大，藥物進入組織越多如一體重70kg的人，總體液約為42L5L——血漿中10-20L——細胞外液40L——全身體液100l以上——某一器官或組織Vd的藥理意義間接反映藥物與組織蛋白的結(jié)合情況進行血藥濃度與84第3章藥物代謝動力學(第2部分)課件85血漿藥物清除率是指每單位時間內(nèi)能將多少升血中的某藥全部清除干凈CL=CL腎+CL肝+CL其他(二)血漿清除率(plasmaclearance,CL)單位：L/h或L/kg·h一級動力學消除的藥物有其不受血藥濃度影響的恒定CL值CL=K·Vd=C0·Vd/AUC血漿藥物清除率是指每單位時間內(nèi)能將多少升血中的某藥全部清除干86血漿藥物濃度下降一半所需的時間。(三)消除半衰期(eliminationhalf-lifetime,t1/2)血漿藥物濃度下降一半所需的時間。(三)消除半衰期(elim87半衰期個數(shù)消除百分數(shù)半衰期個數(shù)消除百分數(shù)00493.75150596.88275698.44387.5799.22消除某一百分數(shù)所需半衰期的個數(shù)半衰期個數(shù)消除百分數(shù)半衰期個數(shù)消除百分數(shù)00493.751588

t1/2=0.693Kt1/2=0.5CK一級消除動力學零級消除動力學生物半衰期(BiologicalHalfLife)：藥物效應(生物效應)下降一半所需的時間。t1/2=0.693Kt1/2=0.5CK一級消除動力學零89（4）預測病人治愈停藥后血中藥物基本消除的時間為5個t1/2

（2）確定給藥的間隔時間t1/2臨床指導意義（3）預測按t1/2的間隔連續(xù)給藥，血藥濃度達到穩(wěn)定狀態(tài)所需時間為5個t1/2

（1）反映機體消除藥物的能力與消除藥物的快慢程度（4）預測病人治愈停藥后血中藥物基本消除的時間為5個t1/290(四)生物利用度(bioavailability,F)：生物利用度（fractionofbioavailability):不同劑型的藥物能吸收并經(jīng)首關消除過程后進入體循環(huán)的相對份量及速度，受制劑及人體因素影響。(四)生物利用度(bioavailability,F)：91

A(進入循環(huán)藥物量)