心肌M細(xì)胞的認(rèn)識(shí)及其臨床進(jìn)展東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬蚌埠第三醫(yī)院楊榮平

心肌細(xì)胞學(xué)研究的三個(gè)歷程

心肌細(xì)胞學(xué)的研究始于60年代，當(dāng)時(shí)由于：1,標(biāo)本難得;2,分離心肌細(xì)胞技術(shù)上存在困難。從而影響了心肌細(xì)胞電生理學(xué)的研究。

80年代，由于:1,膜片鉗技術(shù)的應(yīng)用；2,心臟外科手術(shù)；3,心臟移植的開展。人心肌細(xì)胞電生理學(xué)研究得到了飛速的發(fā)展。

90年以來，隨著心肌細(xì)胞離子流（離子通道）學(xué)研究不斷深入，才證實(shí)了人類心肌中存在M細(xì)胞，從而為心律失常的發(fā)生機(jī)制和及抗心律失常藥物的作用開拓了新的理論。

M細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)目前已知心室壁含有種4不同類型的心肌細(xì)胞:心內(nèi)膜細(xì)胞、心外膜細(xì)胞、M細(xì)胞和浦傾野細(xì)胞.各有其不同的功能和電生理特性。

多年來，人們對(duì)心室肌細(xì)胞的電生理和藥理研究最多的是浦傾野細(xì)胞、心內(nèi)膜層細(xì)胞和心外膜細(xì)胞。直到1991年有人在犬動(dòng)物心室肌和患者心肺移植研究中發(fā)現(xiàn)，在心內(nèi)膜細(xì)胞和心外膜細(xì)胞之間，存在著不同的動(dòng)作電位形態(tài)、離子流、缺血耐受性和藥理反應(yīng)等特殊反應(yīng)，由于其位于心室壁中層，故命為M細(xì)胞。

M細(xì)胞的主要功能

1，M細(xì)胞促進(jìn)心內(nèi)膜、心外膜心肌之間的傳導(dǎo)

2，影響或參與心電圖復(fù)極波的形成

3，促心律失常作用（在某些疾病和藥物作用下）。

M細(xì)胞主要分布特點(diǎn)

1,M細(xì)胞主要分布在:心室肌內(nèi)(包括室間隔、乳頭肌和肌小梁)。約占心室肌構(gòu)成的30－40％。

2,M細(xì)胞區(qū)距心外膜表面1－5mm,距心內(nèi)膜表面5－7mm.。

3,M細(xì)胞區(qū)內(nèi)無浦肯野纖維存在,因?yàn)槠挚弦袄w維由內(nèi)膜透入心肌深度小于2－3mm,故浦肯野纖維與M細(xì)胞沒有直接聯(lián)系。

4,心室肌動(dòng)作電位的形成，主要是靠M細(xì)胞與心內(nèi)膜細(xì)胞之間過渡細(xì)胞（移行細(xì)胞)聯(lián)系來完成。移行細(xì)胞主要貫穿于M細(xì)胞區(qū)與心內(nèi)膜、心外膜區(qū)之間，尤其與心內(nèi)膜區(qū)之間有較寬的區(qū)域。

M細(xì)胞與浦肯野氏細(xì)胞的比較

1，分布范圍

M細(xì)胞分布于心室壁中層；

浦肯野氏細(xì)胞多位于心內(nèi)膜下2－3mm處。

2，自律性

M細(xì)胞無自律性，動(dòng)作電位4相無自動(dòng)除極化,兒茶

酚胺、低鉀條件下可發(fā)生4相自動(dòng)除極化；

而浦肯野氏細(xì)胞有自動(dòng)除極化現(xiàn)象、有自律性。

3，傳導(dǎo)速度

M細(xì)胞的傳導(dǎo)速度介于浦肯野氏細(xì)胞和普通心室肌

細(xì)胞之間。正常心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位及離子轉(zhuǎn)運(yùn)0期（去極化期）:QRS波

變化：-90mV→+30mV

歷時(shí)：1━2mS

機(jī)制：Na+快速內(nèi)流1期（快速?gòu)?fù)極化初期）：J點(diǎn)

變化：膜內(nèi)電位由+30mV→0mV歷時(shí)：10mS

機(jī)制：K+短暫快速外流

[0期和1期形成峰電位]2期（平臺(tái)期）:ST段

變化：電位基本停滯于OmV左右

歷時(shí)：100一150mS

機(jī)制：Ca+緩慢內(nèi)流3期（快速?gòu)?fù)極末期）：T波

變化：膜內(nèi)電位由0mV→-90mV

歷時(shí)：100～150mS

機(jī)制：K+快速外流4期（靜息期）：T-Q間期

期間期變化：膜內(nèi)電位穩(wěn)定在-90mV

機(jī)制：鈉－鉀泵的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)作用

-90mVK+Na+K+K+K+K+Ca2+Ca2+2Na+3K+3Na+Ca2+細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)0123440mV正常心室肌細(xì)胞離子轉(zhuǎn)運(yùn)K+M細(xì)胞電電生理理特性性1,M細(xì)胞有有較多多的瞬瞬間外外向k+電流流（Ito）,故動(dòng)作作電位位呈尖尖峰-切跡跡-圓圓頂形形態(tài)（（駝峰峰）。。2,M細(xì)細(xì)胞的的動(dòng)作作電位位時(shí)程程(APD）較較心外外膜，，心內(nèi)內(nèi)膜心心肌細(xì)細(xì)胞的的動(dòng)作作電位位時(shí)程程明顯顯延長(zhǎng)長(zhǎng),故故M細(xì)細(xì)胞復(fù)復(fù)極完完成最最晚(在T波終終了)。3,M細(xì)細(xì)胞的的APD具具有獨(dú)獨(dú)特而而顯著著的慢慢頻率率依賴賴性和和對(duì)藥藥物的的特殊殊反應(yīng)應(yīng)，在在心動(dòng)動(dòng)過緩緩時(shí)，，許多多藥物物作用用于M細(xì)胞胞,容容易發(fā)發(fā)生后后除極極→觸觸發(fā)活活動(dòng)→→折返返→室室速、、室顫顫。M細(xì)胞與與心律律失常常的關(guān)關(guān)系現(xiàn)代研研究認(rèn)認(rèn)為：：M細(xì)細(xì)胞在在某些些病癥癥（心心肌缺缺血、、缺氧氧、低低鉀等等）和和藥物物作用用下，，可致致心律律失常常，其其機(jī)制制為：：1,M細(xì)細(xì)胞動(dòng)動(dòng)作電電位時(shí)時(shí)程長(zhǎng)長(zhǎng),尤尤其其在心心動(dòng)過過緩時(shí)時(shí)，APD延長(zhǎng)長(zhǎng)更明明顯,易易引起起心室室肌復(fù)復(fù)極速速度不不一致致，致致Q-T離離散度度增加加和壁壁內(nèi)折折返,產(chǎn)產(chǎn)生折折返性性心律律失常常如室室早、、室速速、室室顫等等。2,某某些藥藥物（（鈣阻阻滯劑劑等)可使使M細(xì)細(xì)胞的的動(dòng)作作電位位時(shí)程程更加加延長(zhǎng)長(zhǎng)，誘發(fā)后后除極極（在在0相除除極之之后所所發(fā)生生的除除極稱稱后除除極），產(chǎn)產(chǎn)生惡惡性心心律失失常。。3,M細(xì)胞與與心外外膜細(xì)細(xì)胞一一樣,對(duì)心心室肌肌的超超常期期傳導(dǎo)導(dǎo)起作作用，，同時(shí)時(shí),它它們又又是缺缺血和和再灌灌注心心律失失常的的異位位起搏搏點(diǎn)和和折返返激動(dòng)動(dòng)的始始動(dòng)部部位。。在在沒有有器質(zhì)質(zhì)性心心臟病病的患患者發(fā)發(fā)生的的特發(fā)發(fā)性室室性心心動(dòng)過過速，，其異異位興興奮灶灶常位位于M細(xì)胞胞區(qū)和和心外外膜區(qū)區(qū)。后除極極新概概念在一個(gè)個(gè)APD中中繼0相除除極之之后所所發(fā)生生的除除極稱后除除極。。所致致異常常沖動(dòng)動(dòng)稱觸觸發(fā)活活動(dòng)早后除除極:Ca2+內(nèi)流→復(fù)極2相或或3相相APD過度度延長(zhǎng)長(zhǎng)時(shí)易易發(fā)生生治療措措施：：鈣拮拮抗劑劑利多卡卡因（（促進(jìn)進(jìn)K+外流））晚后除除極:Ca2+過多引引起Na+內(nèi)流→復(fù)極4相?見于強(qiáng)強(qiáng)心苷苷中毒毒、心心肌缺缺血，，細(xì)胞外外高鈣鈣治療措措施：：鈣拮拮抗劑劑；鈉通道道阻斷斷劑M細(xì)胞與與心電電圖變變化M細(xì)胞與與J波波產(chǎn)生生既往認(rèn)認(rèn)為:J波在在臨床床沒有有明顯顯的意意義，，尤其其是較較小的的J波波常被被忽視視。近近年來來,隨隨著Brugada綜合合癥以以及特特發(fā)性性室顫顫作為為一獨(dú)獨(dú)立的的病癥癥而被被重視視,心心電電圖中中的J波及及臨床床意義義倍受受關(guān)注注。尤尤其是是較大大的J波出出現(xiàn)，，可能能會(huì)誘誘發(fā)惡惡性室室性心心律失失常和和猝死死。其其發(fā)生生機(jī)理理還可可能與與M細(xì)細(xì)胞心心電活活動(dòng)異異常有有關(guān)。。研研究證證實(shí)：：在某某些病病癥(如如低低溫、、高血血鈣、、心肌肌缺血血、植植物性性神經(jīng)經(jīng)紊亂亂及顱顱腦病病變等等)時(shí)時(shí),心心外膜膜細(xì)胞胞和M細(xì)胞胞動(dòng)作作電位位的尖尖峰圓圓頂和和1,2相相之間間的切切跡變變的更更明顯顯，動(dòng)動(dòng)作電電位縮縮短，，2相相平臺(tái)臺(tái)丟失失，過過早復(fù)復(fù)極而而產(chǎn)生生J波波。J波與J點(diǎn)點(diǎn)的區(qū)別J波是QRS終末末部分的低低振幅小波波，過起始始于R波降降支部分，，呈駝峰狀狀。J點(diǎn)是QRS與ST段段的結(jié)合點(diǎn)點(diǎn)。標(biāo)志著著心室除極極結(jié)束、復(fù)復(fù)極開始。在低溫情況況時(shí)出現(xiàn)的的J波J波與心率的的關(guān)系（早早期復(fù)極綜綜合癥）特發(fā)性J波波致心室顫顫動(dòng)J波如無其其它原因存存在時(shí)，稱稱為特發(fā)性性J波。其其特點(diǎn)為反反復(fù)發(fā)作室室速、室顫顫、暈厥、、甚至猝死死。異常J波與與室速男性，70歲。有10余年高高血壓史。。入院當(dāng)天天早餐時(shí)突突發(fā)暈厥。。圖:多形室室性心動(dòng)過過速，發(fā)作作前的QRS波有明明顯J波，，且為室性性早搏所引引發(fā)。M細(xì)胞與U波波形成心電圖上明明顯的U波波常見于心心動(dòng)過緩，，應(yīng)用延長(zhǎng)長(zhǎng)動(dòng)作電位位和誘發(fā)早早期后除極極的藥物如如索他洛爾爾,?？梢砸允蛊渥兊玫酶用黠@顯，并且引引起嚴(yán)重的的心律失常常。機(jī)制：U波的發(fā)生生機(jī)制目前前尚末明了了。近年來來,由于M細(xì)胞的被被發(fā)現(xiàn)后，，認(rèn)為T波波是大部分分心室肌的的復(fù)極波,而U波是是M細(xì)胞復(fù)復(fù)極延遲形形成的結(jié)果果。臨床意義：：U波的異常常（是指倒倒置、增高高及低平等等）提示有有心肌損害害，常見的的原因是高高血壓，冠冠心病、瓣瓣膜病病變變及電解質(zhì)質(zhì)紊亂等。。U波倒置：：深度＞0.5mm心心肌缺血血靜息U波倒倒置：左主干或多多支病變、、心功能差差心絞痛時(shí)U波倒置：發(fā)作時(shí)呈一一過性（1－2小時(shí)時(shí)）伴伴ST－T呈缺缺血性改變變U波增高：>2mm為為增高。低鉀時(shí)常伴伴T波低平平和ST段段下移。常見于低鉀鉀血癥，心心動(dòng)過緩，，少數(shù)運(yùn)動(dòng)動(dòng)員等。U波電交替：：與心肌損害害有關(guān)。有人指出巨巨大的U波波伴電交替替是心肌興興奮性增高高的表現(xiàn)現(xiàn)，常是發(fā)發(fā)生嚴(yán)重心心律失常的的前奏。缺血性U波波倒置男性，54歲。冠心心病不穩(wěn)穩(wěn)定型心絞絞痛，前降降支病變。。

圖A：：心肌缺血血時(shí)，V2－V4導(dǎo)導(dǎo)聯(lián)ST段段弓背抬高高，V3－－V5導(dǎo)聯(lián)聯(lián)U波倒置置。

圖B：心絞痛痛發(fā)作停止止U波倒倒置消失，，V2－V3導(dǎo)聯(lián)U波直立。M細(xì)胞與2相相折返常既往認(rèn)為,快速性心心律失常的的折返激動(dòng)動(dòng)是由0相相去極化電電流所致。。晚近研研究發(fā)現(xiàn)動(dòng)動(dòng)作電位2相平臺(tái)期期局部電流流亦可引起起折返激動(dòng)動(dòng)，從而誘誘發(fā)室性心心律失常。。1993年有人提提出2相折折返概念,稱此為2相折返。。目目前研究認(rèn)認(rèn)為：Brugada綜合癥癥和特發(fā)性性J波并發(fā)發(fā)的惡性心心律失常，，心肌缺血血和再灌注注心律失常常，Ic類類抗心律失失常藥所致致的心律失失常及致心心律失常右右室發(fā)育不不良出現(xiàn)的的室性心律律失常均與與2相折折返有關(guān)。。而2折返返的發(fā)生與與M細(xì)胞的的作用有著著密切的聯(lián)聯(lián)系。M細(xì)胞導(dǎo)致2相折返的的機(jī)制1，2相平平臺(tái)的丟失失是產(chǎn)生2相折返的的主要原因因。由于部部分2相平平臺(tái)丟失,和正常區(qū)區(qū)平臺(tái)存在在的心肌之之間形成電電位差，較較強(qiáng)的電緊緊張性擴(kuò)布布從平臺(tái)存存在區(qū)向平平臺(tái)消失區(qū)區(qū)心肌傳播播，引起局局部的再興興奮，產(chǎn)生生２相折返返性心律失失常。2，另另一方面,心肌細(xì)胞胞在某些藥藥物或病理理情況下，，如受鉀通通道激活劑劑、鈉通道道阻斷劑作作用、代謝謝障礙，心心肌缺血、、植物性神神經(jīng)張力不不平衡、心心?。图?xì)胞胞的功能異異常、缺如如或數(shù)目減減少均能促促使心肌去去極、復(fù)極極的異常，，從而產(chǎn)生生２相折返返性室性心心律失常，藥物對(duì)M細(xì)胞電生理理特性的影影響臨床發(fā)現(xiàn)：：某些抗心心律失常藥藥物可以致致心律失常常，其機(jī)制制不甚清楚楚。但晚近近研究表明明可能與心心外膜細(xì)胞胞、M細(xì)細(xì)胞和心內(nèi)內(nèi)膜細(xì)胞對(duì)對(duì)多種藥物物有完全不不同的反應(yīng)應(yīng)有關(guān),并并指出M細(xì)細(xì)胞在致藥藥物性心律律失常的發(fā)發(fā)生中起到到了重要的的作用。同同時(shí)認(rèn)為為M細(xì)胞可可能是多種種藥物作用用的靶點(diǎn)。?？剐穆墒С３Ｋ幏诸惖谝活愃幬镂铮衡c通道阻滯滯藥Ⅰa組(適度阻滯滯)：奎尼丁、、普酰胺、、吡二丙胺胺等Ⅰb組(輕度阻滯滯)：利多卡卡因、苯妥妥英鈉、美美西律、安博律定、、妥卡胺、、乙嗎噻嗪嗪等；Ⅰc組(明顯阻滯滯)：普羅帕酮酮、恩卡胺胺、氟卡胺胺、乙嗎胺胺等。第二類藥物物:B受體阻滯滯劑美多心安第三類藥物物：選擇地延長(zhǎng)長(zhǎng)復(fù)極過程程的藥乙胺碘呋酮酮、溴芐銨銨等。第四類藥物物：鈣拮抗劑異搏定、硫硫氮卓酮等等。第五類藥物物：洋地黃類Ⅰ類抗心律律失常藥：：奎尼丁：慢頻率時(shí)，，能延長(zhǎng)3種心肌細(xì)細(xì)胞的APD，其中中以延長(zhǎng)M細(xì)胞APD為顯著著，當(dāng)?shù)外涒洉r(shí)作用更更加明顯，，很容易使使M細(xì)胞產(chǎn)產(chǎn)生后除極極，誘發(fā)的的觸發(fā)活動(dòng)動(dòng)。而不能能使心外膜膜下和心內(nèi)內(nèi)膜下產(chǎn)生生類似電生生理反應(yīng)美西律：在慢頻率時(shí)時(shí)，美西律律可抑制晚晚期鈉內(nèi)流流(INa)，使動(dòng)動(dòng)作電位2相縮短。。由于M細(xì)細(xì)胞的晚期期鈉內(nèi)流較較心外膜、、心內(nèi)膜心心肌細(xì)胞大大，故M細(xì)細(xì)胞的APD縮短更更明顯，使使3種細(xì)胞胞的APD趨于一致致，并已證證實(shí)這一作作用與美西西律抗心律律失常效應(yīng)應(yīng)相關(guān)。氟卡胺：低濃度的氟氟卡尼延長(zhǎng)長(zhǎng)心外膜心心肌細(xì)胞