伊班膦酸鈉注射液（艾默坤）丨腎臟毒性—雙膦酸鹽之殤雙膦酸鹽為治療骨質(zhì)疏松癥和惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)藥物，國內(nèi)外已廣泛應(yīng)用于臨床，其療效得到臨床醫(yī)師的認可。骨質(zhì)疏松癥及惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者大多為老年患者，由于年齡和疾病因素，這類患者常伴有腎臟疾病或腎小球濾過率(EGFR)降低。因此，了解雙膦酸鹽對腎功能的影響顯得尤為重要。在體內(nèi)，27%-62%雙膦酸鹽與骨礦物質(zhì)結(jié)合，剩余部分在給藥后數(shù)小時內(nèi)以原形藥物形式通過腎臟排泄，而腎臟排泄是通過被動腎小球濾過和腎近端小管細胞主動運輸兩種方式進行的。2009年，F(xiàn)DA的一份安全通報報道了2007年4月至2009年2月發(fā)生的24例腎損害和急性腎功能衰竭病例，這與在骨質(zhì)疏松癥治療過程中使用的唑來膦酸（5mg）有關(guān)。在FDA的第二次藥物安全通報中，2009年3月至2011年4月在輸注唑來膦酸后又發(fā)生11例致命的急性腎功能衰竭和9例需要透析的腎損傷。隨后，唑來膦酸（5mg）的處方信息被修訂，包括上市后的監(jiān)測數(shù)據(jù)，以加強關(guān)于腎臟安全性的警告，并補充了唑來膦酸（5mg）禁忌癥為肌酐清除率(CrCl)<35mL/min和存在急性腎損傷的患者。臨床數(shù)據(jù)表明：靜脈注射雙膦酸鹽對腎臟的任何潛在損害可能與其輸注時間或劑量有關(guān)。而雙膦酸鹽對腎功能影響的上市后證據(jù)顯示，監(jiān)測報告中患者比隨機進入臨床試驗的受試者有更全面的并發(fā)癥的記錄。例如，自2007年唑來膦酸（5mg）被批準用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥后，截至2011年4月，F(xiàn)DA不良事件報告系統(tǒng)已收到44例與唑來膦酸（5mg）相關(guān)的自發(fā)性腎損害和急性腎功能衰竭病例。因此，唑來膦酸存在一定程度的腎功能損害。BergnerR等[6]人進行的一項開放標(biāo)簽研究中，對21例多發(fā)性骨髓瘤(n=21，肌酐清除率80-120ml/min)患者輸注超過30分鐘的伊班膦酸鈉進行評估，其中4名患者腎功能正常，17名患者在基線時有不同程度的既往腎功能不全，如圖所示，在伊班膦酸鈉輸注72小時內(nèi)，血清肌酐(圖1)和腎小管損傷的標(biāo)志物α-谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(圖2)水平均無顯著變化。這提示靜脈注射伊班膦酸鈉（6mg）具有腎臟安全性。HeidenreichA等[7]人在泌尿系癌癥患者的臨床研究中，靜脈輸注負荷劑量伊班膦酸鹽（連續(xù)3天，在1小時內(nèi)輸注6mg）后28天，通過檢測患者血清肌酐水平評估基線腎功能不全的患者的腎功能，無不良腎臟事件發(fā)生(圖3)。圖1多發(fā)性骨髓瘤患者靜脈注射6mg后0、24和72小時的血清肌酐水平圖2多發(fā)性骨髓瘤患者靜注6mg后0、24、72h血清α-谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(α-GST)水平的變化圖3負荷量伊班膦酸鈉(6mg，連續(xù)3天，1小時以上輸注)治療后患者的腎功能雙膦酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)中與中心碳原子連接的側(cè)鏈不同，雙膦酸鹽類藥物的療效和安全性也有所不同。雙膦酸鹽類藥物按照分子結(jié)構(gòu)側(cè)鏈的不同分為三代：第一代是簡單的P-C-P結(jié)構(gòu)，代表藥物是氯屈膦酸鈉；第二代雙膦酸鹽側(cè)鏈含有氨基，代表藥物主要為帕米膦酸二鈉和阿侖膦酸；第三代為具有雜環(huán)結(jié)構(gòu)的含氮雙膦酸鹽唑來膦酸和具有飽和烴鏈的伊班膦酸鈉，作用強度和療效比第2代進一步提高。伊班膦酸鈉側(cè)鏈為飽和烴鏈，其分子空間結(jié)構(gòu)相對較小，因此，腎臟安全性優(yōu)于其它的靜脈用雙膦酸鹽。對于年齡較大的患者或者腎臟功能減弱的患者，伊班膦酸鈉注射液不失為臨床新的選擇。Miller,P.D.,Jamal,S.A.,Evenepoel,P.,Eastell,R.,&Boonen,S.(2013).Renalsafetyinpatientstreatedwithbisphosphonatesforosteoporosis:areview.

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