基因?qū)虻膫€(gè)體化給藥在醫(yī)院臨床藥學(xué)中的展望青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部隋忠國(guó)2013.8.24基因?qū)虻膫€(gè)體化給藥青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥物基因組學(xué)的發(fā)展現(xiàn)狀及應(yīng)用12主要內(nèi)容2個(gè)體化給藥在醫(yī)院臨床藥學(xué)中的展望我院臨床藥學(xué)開展個(gè)體化給藥的情況藥物基因組學(xué)的發(fā)展現(xiàn)狀及應(yīng)用12主要內(nèi)容2個(gè)體化給藥在醫(yī)院臨2一、藥物基因組學(xué)的發(fā)展現(xiàn)狀及應(yīng)用一、藥物基因組學(xué)的發(fā)展現(xiàn)狀及應(yīng)用后基因組時(shí)代開啟孟德爾提出遺傳因子1865沃森、克里克DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)1953美英法德日中人類基因組計(jì)劃1990人類99.99%基因測(cè)序完成2006后基因組孟德爾提出遺傳因子1865沃森、克里克DNA雙螺旋結(jié)比較基因組學(xué)功能基因組學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)結(jié)構(gòu)基因組學(xué)代謝組學(xué)藥物基因組學(xué)后基因組時(shí)代研究的重要方向比較基因組學(xué)功能基因組學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)結(jié)構(gòu)基因組學(xué)代謝組學(xué)藥物基

1997年6月,Abbott-Geneset（雅培-金賽特）兩大制藥公司共同發(fā)起了藥物基因組計(jì)劃,Abbott-GenesetAlliance的誕生,標(biāo)志著藥物基因組學(xué)時(shí)代的到來藥物基因組學(xué)的誕生藥物基因組學(xué)的誕生個(gè)體化用藥需要考慮的因素個(gè)體化用藥需要考慮的因素

根據(jù)個(gè)人精細(xì)的基因組信息，對(duì)疾病實(shí)行早期查出，終生量體裁衣預(yù)防和治療疾病的醫(yī)療保健模式基因?qū)虻膫€(gè)體化給藥Alifelong,individuallytailoredhealthcareapproachtothedetection,preventionandtreatmentofdiseasebasedonknowledgeofanindividual'sprecisegeneticprofile

根據(jù)個(gè)人精細(xì)的基因組信息，對(duì)疾病實(shí)行早期查出，終生量基因?qū)虻膫€(gè)體化給藥優(yōu)勢(shì)傳統(tǒng)的醫(yī)療模式下，臨床醫(yī)師對(duì)癥選擇某種藥物并按照規(guī)定給予常規(guī)治療，其藥物和劑量的選擇是否合適此病人只能在用藥后進(jìn)行判斷基因?qū)虻膫€(gè)體化給藥模式下，臨床醫(yī)師可以根據(jù)病人的基因型資料實(shí)施給藥方案，以提高療效、減少不良反應(yīng)，同時(shí)減輕病人的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)基因?qū)虻膫€(gè)體化給藥優(yōu)勢(shì)傳統(tǒng)的醫(yī)療模式下，臨床醫(yī)師對(duì)癥選擇某個(gè)體化用藥病人A藥ADRB藥循證醫(yī)學(xué)病人分子診斷ADR目標(biāo)藥個(gè)體化用藥健康體系循證醫(yī)學(xué)個(gè)體化醫(yī)學(xué)療效不同-浪費(fèi)資源和時(shí)間常見和不可預(yù)知的藥物不良反應(yīng)量體裁衣治療提高療效，減少不良反應(yīng)個(gè)體化用藥病人A藥ADRB藥循證醫(yī)學(xué)病人分子診斷ADR10q24.2Chromosome10CYP2C9gene9Exon55kb490AA10q24.2CGTASNPCYP2C9*1NormalenzymaticactivityGAGGACCGTGTTCAAGluAspArgValGln5’3’CYP2C9*2NoenzymaticactivityT430C>T(Arg144Cys)Cys單核苷酸多態(tài)性(SNP)90%以上的人類變異是由SNP引起導(dǎo)致人類藥物代謝和反應(yīng)差異的主要原因46個(gè)染色體組裝的。三十億個(gè)堿基對(duì)，有超過3百萬（每一千中有一個(gè)）單一堿基對(duì)的變化。這稱為單核苷酸多態(tài)性SNPGT突變10q24.2Chromosome10CYP2C9genSNP特點(diǎn)SNP的存在導(dǎo)致生物個(gè)體之間大量功能蛋白是不同的，這就導(dǎo)致了對(duì)藥物反應(yīng)的千差萬別。SNP特點(diǎn)SNP的存在導(dǎo)致生物個(gè)體之間大量功能蛋白是不同的，快代謝型（EM）中間代謝型（IM）慢代謝型（PM）突變型雜合子快代謝型（EM）中間代謝型慢代謝型突變型雜合子藥物基因多態(tài)性基因多態(tài)性(SNP)藥物靶標(biāo)相關(guān)基因

藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體

藥物代謝動(dòng)力學(xué)個(gè)體藥物效應(yīng)的差異藥物代謝酶藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥物基因多態(tài)性基因多態(tài)性(SNP)藥物靶標(biāo)相關(guān)基因藥物轉(zhuǎn)藥物代謝酶基因多態(tài)性與個(gè)體化給藥體內(nèi)藥物代謝分為Ⅰ相代謝反應(yīng)和Ⅱ相代謝反應(yīng)參與Ⅰ相代謝反應(yīng)的酶主要是細(xì)胞色素P450家族，其中研究較多的有CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9、CYP1A2、CYP2E1等

參與Ⅱ相代謝反應(yīng)的酶主要包括巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶、N-乙?；D(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶等編碼這些酶的基因中一些重要的多態(tài)性將影響這些酶的活性，從而影響藥物在體內(nèi)的代謝藥物代謝酶基因多態(tài)性與個(gè)體化給藥體內(nèi)藥物代謝分為Ⅰ相代謝反應(yīng)CYP2C19中國(guó)人常見的等位基因?yàn)镃YP2C19*2和*3，其突變頻率分別為30%和3.3%，是導(dǎo)致弱代謝的主要原因。常見受影響藥物：氯吡格雷、奧美拉唑、丙戊酸、苯妥英等。CYP2C19中國(guó)人常見的等位基因?yàn)镃YP2C19*2和*CYP3A4目前市場(chǎng)上55%的常用藥物由此酶代謝。主要通過C-或N-脫氫、C-羥化等反應(yīng)來代謝藥物。常見藥物：對(duì)乙酰氨基酚、卡馬西平、洛伐他汀、硝苯地平、長(zhǎng)春堿等。已發(fā)現(xiàn)CYP3A4變異體近20種。CYP3A4目前市場(chǎng)上55%的常用藥物由此酶代謝?？R西平-抗癲癇藥物卡馬西平致嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)：多形糜爛性紅斑(Stevens-JohnsonSyndrome，SJS)中毒性皮膚溶解壞死(ToxicEpidermalNecrolysis,TEN)多形性紅斑，發(fā)熱、喉嚨痛、畏寒、頭痛和全身不適，小皰、紫癜、壞死死亡率30~40%卡馬西平環(huán)氧化卡馬西平CYP3A4（導(dǎo)致不良反應(yīng)）卡馬西平-抗癲癇藥物卡馬西平致嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)：多形性紅斑，CYP2D6中國(guó)人群中CYP2D6*10等位基因突變頻率最高，可達(dá)51.6%，是導(dǎo)致中國(guó)人群中CYP2D6代謝活性下降的主要原因常見影響藥物：普萘洛爾、美托洛爾、卡維地洛、普羅帕酮、氟哌啶醇、昂丹司瓊等CYP2D6中國(guó)人群中CYP2D6*10等位基因突變頻率最高藥物基因多態(tài)性基因多態(tài)性(SNP)藥物靶標(biāo)相關(guān)基因

藥物代謝動(dòng)力學(xué)個(gè)體藥物效應(yīng)的差異藥物代謝酶藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體

藥物基因多態(tài)性基因多態(tài)性(SNP)藥物靶標(biāo)相關(guān)基因藥物代藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性與個(gè)體化給藥各種轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白通過其特定的分布和構(gòu)造，實(shí)現(xiàn)對(duì)各種藥物或其代謝產(chǎn)物的轉(zhuǎn)運(yùn)，這種轉(zhuǎn)運(yùn)將影響藥物透過各種生物膜的能力，從而影響最終藥效，這些生物膜不僅指細(xì)胞膜，還包括更宏觀意義上的腸道吸收屏障、血腦屏障等常見的轉(zhuǎn)運(yùn)體可分為MDR、MRP、OAT、OATP、OCT和PepT等家族，編碼這些蛋白的基因分別是ABC家族和SLC家族其中研究最多、最有名的是p-糖蛋白（p-GP），編碼該蛋白的基因是ABCB1藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性與個(gè)體化給藥各種轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白通過其特定的分p-糖蛋白該基因的兩個(gè)重要的多態(tài)型位點(diǎn)分別是C3435T和G2677T/A，在中國(guó)人群中C3435T突變頻率為40%，G2677T/A突變頻率分別為A15%和T52%p-GP底物中研究較多的是地高辛和環(huán)孢素Ap-糖蛋白該基因的兩個(gè)重要的多態(tài)型位點(diǎn)分別是C3435T和藥物基因多態(tài)性基因多態(tài)性(SNP)藥物代謝動(dòng)力學(xué)個(gè)體藥物效應(yīng)的差異藥物代謝酶藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體

藥物靶標(biāo)相關(guān)基因

藥物基因多態(tài)性基因多態(tài)性(SNP)藥物代謝動(dòng)力學(xué)個(gè)體藥物效藥物作用受體基因多態(tài)性與個(gè)體化給藥藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的活性可以決定藥物在體內(nèi)的濃度，而藥物作用的靶受體才是決定藥物效應(yīng)的直接因素。受體活性高，則對(duì)藥物敏感，即使在較低藥物濃度下也能產(chǎn)生正常藥效藥物作用受體基因多態(tài)性與個(gè)體化給藥藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的活性可β1受體基因β1受體基因（ADRB1）存在2個(gè)重要的單核苷酸多態(tài)性（SNP），一個(gè)是A145G，編碼的49位氨基酸由絲氨酸變成甘氨酸，另一個(gè)位點(diǎn)G1165C，相應(yīng)389位氨基酸由甘氨酸變成精氨酸，β1受體反應(yīng)靈敏。389位變異在中國(guó)人中的突變頻率在70%左右，因此更具臨床價(jià)值β1受體基因β1受體基因（ADRB1）存在2個(gè)重要的單二、我院臨床藥學(xué)開展個(gè)體化給藥的情況二、我院臨床藥學(xué)開展個(gè)體化給藥的情況生物標(biāo)記檢測(cè)藥物或代表藥1CC趨化因子受體5(CCR-5)1馬拉維若(抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥)2EGFR表達(dá)等1Panitumab（EGFR單抗）、吉非替尼（大腸癌）3Her2/neu過表達(dá)1西妥昔單抗4費(fèi)城染色體陽性反應(yīng)等1達(dá)沙替尼FDA批準(zhǔn)藥品說明書中的遺傳變異要求檢測(cè)推薦檢測(cè)有報(bào)告生物標(biāo)記檢測(cè)藥物或代表藥1CC趨化因子受體5(CCR-5)生物標(biāo)記檢測(cè)藥物或代表藥5C蛋白缺損(遺傳性或獲得性）2華法林6TPMT變異2硫唑嘌呤7UGT1A1變異2伊立替康8HLA-B*1502等位基因2*卡馬西平9尿素循環(huán)障礙(UCD)2丙戊酸10CYP2C9突變等2華法林11VitK環(huán)氧化還原酶(VKORC1)變異

2華法林12家族性高脂蛋白血癥LDL受體缺損或突變2阿托伐他汀13G6PD缺損2拉布立酶14HLA-B*5701等位基因2阿巴卡韋FDA批準(zhǔn)藥品說明書中的遺傳變異2*.在危險(xiǎn)人群中檢測(cè)生物標(biāo)記檢測(cè)藥物或代表藥5C蛋白缺損(遺傳性或獲得性）2華生物標(biāo)記檢測(cè)藥物或代表藥15C-KIT表達(dá)3伊馬替尼甲磺酸16PML/RAR()表達(dá)(維甲酸受體反應(yīng)/無反應(yīng))3維甲酸17UGT1A1變異等3尼羅替尼18CYP2C19突變3伏立康唑19CYP2C9突變3塞來昔布20CYP2D6變異3托莫西汀

21CYP2D6和其他變異3鹽酸氟西汀22第五對(duì)染色體長(zhǎng)臂間隙基因缺損3來那度胺23DPD缺損3卡培他濱24EGFR表達(dá)3埃羅替尼25EGFR表達(dá)等3吉非替尼（頭頸癌）26G6PD缺損等3伯氨喹27NAT變異3異煙肼，馬利蘭28費(fèi)城染色體陽性反應(yīng)者3馬利蘭FDA批準(zhǔn)藥品說明書中的遺傳變異生物標(biāo)記檢測(cè)藥物或代表藥15C-KIT表達(dá)3伊馬替尼甲磺酸衛(wèi)生部關(guān)于印發(fā)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目目錄》的通知衛(wèi)醫(yī)發(fā)〔2007〕180號(hào)各省、自治區(qū)、直轄市衛(wèi)生廳局，新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)衛(wèi)生局：為加強(qiáng)對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床實(shí)驗(yàn)室管理，提高臨床檢驗(yàn)水平，保證醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療安全，根據(jù)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床實(shí)驗(yàn)室管理辦法》（衛(wèi)醫(yī)發(fā)[2006]73號(hào)）的規(guī)定，醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)按照衛(wèi)生部規(guī)定的臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目和臨床檢驗(yàn)方法開展臨床檢驗(yàn)工作。為此，我部組織制定了《醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目目錄》（以下簡(jiǎn)稱《目錄》）。現(xiàn)印發(fā)給你們，請(qǐng)組織醫(yī)療機(jī)構(gòu)遵照實(shí)行。二○○七年六月四日衛(wèi)生部關(guān)于印發(fā)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目目錄》的通知衛(wèi)醫(yī)發(fā)〔20目前開展工作2012.9.5成立中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所青島分中心目前開展工作2012.9.5成立中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所青島分測(cè)序儀生物安全柜測(cè)序儀生物安全柜本檢驗(yàn)所匯集了中南大學(xué)湘雅一流的專業(yè)技術(shù)力量與高端醫(yī)療資源，整合了個(gè)體化醫(yī)學(xué)倡導(dǎo)者工程院院士周宏灝領(lǐng)銜的個(gè)體化醫(yī)學(xué)研究團(tuán)隊(duì)，為社會(huì)提供權(quán)威的常規(guī)醫(yī)學(xué)檢測(cè)服務(wù)目前專業(yè)于基因?qū)蚰[瘤、糖尿病、高血壓、心腦血管疾病等個(gè)性化藥物治療的臨床研究、應(yīng)用和推廣本檢驗(yàn)所匯集了中南大學(xué)湘雅一流的專業(yè)技術(shù)力量與高端醫(yī)療資源，已開展項(xiàng)目ALDH2基因檢測(cè)2CYP2C19基因檢測(cè)1EGFR基因檢測(cè)4TPMT、MTHFR基因檢測(cè)3HLA-B、PSORS1C1基因檢測(cè)6乙肝病毒基因P區(qū)檢測(cè)5已開展項(xiàng)目ALDH2基因檢測(cè)2CYP2C19基因檢測(cè)1EGF目前臨床上常用的經(jīng)由CYP2C19代謝的藥物

質(zhì)子泵抑制劑抗抑郁藥抗癲癇類其他OmeprazeolFluoxetineImipramineDiazepamCyclophosphamide奧美拉唑氟西汀丙咪嗪安定環(huán)磷酰胺（抗腫瘤藥）LansoprazoleCitalopramMoclobemidePhenytoinProgesterone蘭索拉唑西酞普蘭嗎氯貝胺苯妥英鈉黃體酮（孕激素）PantoprazoleEscitalopramTrimipraminePhenobarbituoneClopidogrel泮托拉唑艾司西酞普蘭曲米帕明苯巴比妥（魯米那）氯吡格雷（血小板聚集抑制劑）AmitriptylineEtizolamValproicacidRifampicin阿米替林依替唑侖丙戊酸利福平

ClomiplamineNelfinavir

氯米帕明

那非那韋（抗HIV病毒）

Clobazam

Proguanil

氯巴占

氯胍（抗瘧疾藥）

Voriconazole

伏立康唑（抗真菌藥）目前臨床上常用的經(jīng)由CYP2C19代謝的藥物質(zhì)子泵抑制劑抗奧美拉唑臨床用藥指導(dǎo)快代謝患者可能出現(xiàn)奧美拉唑療效不佳，而慢代謝患者療效較好快代謝型患者：建議在藥品說明書安全劑量范圍內(nèi)，適當(dāng)加大奧美拉唑用藥劑量，以提高療效對(duì)于慢代謝型患者：可按常規(guī)劑量給藥對(duì)于中間代謝型患者：建議加強(qiáng)臨床監(jiān)測(cè)，常規(guī)給藥奧美拉唑臨床用藥指導(dǎo)快代謝患者可能出現(xiàn)奧美拉唑療效不佳，而慢治療窗窄，代謝產(chǎn)物有肝毒性通過CYP2C9、2C19代謝服藥期間，血濃監(jiān)測(cè)、肝功檢查CYP2C19基因型與丙戊酸代謝密切相關(guān)，對(duì)于慢代謝型患者應(yīng)給予小劑量丙戊酸，以減少藥物不良反應(yīng)丙戊酸臨床用藥指導(dǎo)治療窗窄，代謝產(chǎn)物有肝毒性丙戊酸臨床用藥指導(dǎo)

氯吡格雷臨床用藥指導(dǎo)氯吡格雷主要依賴于CYP2C19代謝生成活性代謝產(chǎn)物，發(fā)揮抗血小板療效常規(guī)劑量的氯吡格雷在CYP2C19弱代謝型患者，體內(nèi)活性代謝物生成減少，抑制血小板聚集功能下降弱代謝型的急性冠狀動(dòng)脈綜合征或接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療治療的患者，常規(guī)劑量氯吡格雷治療下心血管事件率較正常代謝型患者上升對(duì)于CYP2C19弱代謝型患者，建議考慮調(diào)整治療方法或治療策略CYP2C19活化氯吡格雷臨床用藥指導(dǎo)氯吡格雷主要依賴于CYP2C19代謝

氯吡格雷臨床用藥指導(dǎo)慢代謝型患者出現(xiàn)氯吡格雷抵抗的風(fēng)險(xiǎn)非常高對(duì)于慢代謝患者，調(diào)整治療方案：可考慮使用雙倍負(fù)荷劑量（600mg）和雙倍維持劑量（150mg）改用其它抗血小板藥物治療，例如普拉格雷PCI效果不佳者，可考慮改做搭橋手術(shù)，并服用其它抗血小板藥物同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)臨床監(jiān)測(cè)（血小板抑制率）氯吡格雷臨床用藥指導(dǎo)慢代謝型患者出現(xiàn)氯吡格雷抵抗的風(fēng)險(xiǎn)非常硝酸甘油舌下含服硝酸甘油片是抗冠心病心絞痛急性發(fā)作的常規(guī)首選方法；但該藥的臨床有效性常因人而異，有的人服用之后并無療效；目前尚無法統(tǒng)計(jì)有多少人因服用硝酸甘油無效而死亡。硝酸甘油舌下含服硝酸甘油片是抗冠心病心絞痛急性發(fā)作的常規(guī)首選以往國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)界一直認(rèn)為硝酸甘油對(duì)部分病人療效不佳是因其“耐藥性”所致；硝酸甘油耐受/硝酸甘油抵抗；事實(shí)并非如此！基因多態(tài)性！以往國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)界一直認(rèn)為硝酸甘油對(duì)部分病人療效不佳是因其“耐硝酸甘油臨床用藥指導(dǎo)ALDH2*2攜帶者服用硝酸甘油無效風(fēng)險(xiǎn)大幅增加；ALDH2*2攜帶者在中國(guó)約占30-50%，比重大；建議患者在使用硝酸甘油前進(jìn)行ALDH2基因檢測(cè)，*2攜帶者建議慎用或不用硝酸甘油，改用其它藥物。

YifengLi，etc.JClinInvest.2006Feb;116(2):506-11

舌下含服硝酸甘油片是抗冠心病心絞痛急性發(fā)作的常規(guī)首選方法，但該藥的臨床有效性常因人而異，有的人服用之后并無療效。硝酸甘油臨床用藥指導(dǎo)ALDH2*2攜帶者服用硝酸甘油無效風(fēng)ALDH2與酒精代謝酒精進(jìn)入體內(nèi)后的代謝途徑：

酒精→乙醛

乙酸→二氧化碳和水→排出體外

乙醛是醉酒的元兇，它的毒性是酒精的30倍，能導(dǎo)致肝臟損害，誘發(fā)脂肪肝，肝硬化，甚至癌癥！乙醛在體內(nèi)的清除快慢由“酒精基因”ALDH2決定。ALDH2ALDH2與酒精代謝酒精進(jìn)入體內(nèi)后的代謝途徑：ALDH2臨床檢測(cè)ALDH2基因型的意義指導(dǎo)臨床正確使用硝酸甘油，減少用藥無效導(dǎo)致的意外死亡揭示個(gè)體酒精代謝解毒能力的不同提示重大疾病的高危傾向臨床檢測(cè)ALDH2基因型的意義指導(dǎo)臨床正確使用硝酸甘油，減少急性淋巴性白血病（ALL）是小兒白血病中最常見的一類基因檢測(cè)可確定小兒白血病的亞型，從而有助于及時(shí)和正確的診斷小兒白血病治愈率由1960s的4%提高到現(xiàn)在的80%基因檢測(cè)和依據(jù)基因型的化療藥物治療對(duì)小兒白血病生存率的影響NewEnglandJournalofMedicine,2006,200l;個(gè)體化給藥使ALL治愈率顯著提高基因測(cè)試有助于確定小兒白血病的變異基因，幫助醫(yī)生選擇合適的藥物種類和劑量。治愈率(%)90807060504030201001960年代當(dāng)今4%80%急性淋巴性白血?。ˋLL）是小兒白血病中最常見的一類基因檢測(cè)TPMT多態(tài)性對(duì)6-MP代謝和毒性的影響

6-巰基嘌呤(6-MP)硫唑嘌呤非酶代謝硫尿酸

巰基嘌呤次黃嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶硫基次黃嘌呤單磷酸鹽

(6-TIMP)甲巰基嘌呤(6-MMP)硫鳥嘌呤核苷酸(6-TGN)TPMT內(nèi)消旋肌醇單核苷酸酶脫氫酶

IMPDH與DNA/RNA整合骨髓毒性肝毒性黃嘌呤氧化酶XO

TPMTTPMT多態(tài)性對(duì)6-MP代謝和毒性的影響6-巰基嘌呤(6-我院開展TPMT、MTHFR-677基因型檢測(cè)診斷檢測(cè)基因例數(shù)檢測(cè)結(jié)果是否可用目標(biāo)藥物ALLTPMT（G460A）2GG否TPMT（A719G）2AA否460位GA、AA基因型，719位AG、GG基因型患者使用6-巰基嘌呤（6-MP）、6-硫鳥嘌呤（6-TG）和硫唑嘌呤（AZA）時(shí)發(fā)生毒副作用的風(fēng)險(xiǎn)較低，可以考慮使用我院開展TPMT、MTHFR-677基因型檢測(cè)診斷檢測(cè)基因例診斷檢測(cè)基因例數(shù)檢測(cè)結(jié)果是否可用目標(biāo)藥物ALLMTHFR（C677T）2CC是我院開展TPMT、MTHFR-677基因型檢測(cè)CT、TT基因型可以導(dǎo)致酶活性顯著下降，而酶活性降低的患者更易發(fā)生MTX相關(guān)的毒副反應(yīng)患者使用甲氨蝶呤時(shí)發(fā)生毒副作用的風(fēng)險(xiǎn)較低，可以考慮使用診斷檢測(cè)基因例數(shù)檢測(cè)結(jié)果是否可用目標(biāo)藥物ALLMTHFR（CNUCLEUSRafMEKKERKsekMAPKjnk/sapkC-mycC-junPI3KAktintermediatesApoptosisPPRho-BKi-67ExtracellularIntracellularRasYEGFRTKI（吉非替尼，厄洛替尼）mAb(Cetuximab，西妥昔單抗，愛必妥

)凋亡增殖EGFR信號(hào)通路和惡性腫瘤靶向藥物治療NUCLEUSRafMEKKERKs我院開展EGFR基因型檢測(cè)診斷檢測(cè)基因總例數(shù)突變例數(shù)是否可用目標(biāo)藥物肺腺癌EGFR42是1未突變例數(shù)是否可用目標(biāo)藥物2否2患者使用酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）如吉非替尼、厄洛替尼治療療效較好，可以考慮使用患者使用酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）如吉非替尼、厄洛替尼治療療效欠佳，不推薦使用我院開展EGFR基因型檢測(cè)診斷檢測(cè)基因總例數(shù)突變例數(shù)是否可用乙肝病毒基因P區(qū)隨著核苷類似物拉米夫定（LAM）、阿德福韋（ADV）、恩替卡韋（ETV)、替比夫定（LDT)臨床治療方案的不斷優(yōu)化，核苷類似物對(duì)慢性乙型肝炎的療效已得到肯定。但目前所有口服核苷類似物，包括拉米夫定（LAM）、阿德福韋（ADV）、恩替卡韋（ETV）、替比夫定（LDT）在治療過程中均可出現(xiàn)耐藥性，耐藥株的存在給乙肝的治療帶來了極大的困難乙肝病毒基因P區(qū)隨著核苷類似物拉米夫定（LAM）、阿德福韋（長(zhǎng)期應(yīng)用核苷類似物可出現(xiàn)與藥物相關(guān)的耐藥變異，不同抗病毒藥物應(yīng)用后發(fā)生的耐藥變異主要集中于DNA多聚酶的P區(qū)應(yīng)用拉米夫定后出現(xiàn)M204I/V、A180V變異；應(yīng)用恩替卡韋可出現(xiàn)S202I、M250V、V173L和A184G等位點(diǎn)的變異；應(yīng)用阿德福韋酯可出現(xiàn)N236T、A181V變異；應(yīng)用替比夫定可出現(xiàn)M204I變異變異后HBVDNA載量升高，生化反彈，病情可能因此加重乙肝病毒基因P區(qū)長(zhǎng)期應(yīng)用核苷類似物可出現(xiàn)與藥物相關(guān)的耐藥變異，不同抗病毒藥物我院開展乙肝病毒基因P區(qū)檢測(cè)診斷檢測(cè)基因總例數(shù)檢測(cè)結(jié)果例數(shù)是否可用目標(biāo)藥物乙肝乙肝病毒基因P區(qū)8M204V/I/S等突變4否1未檢出具有臨床意義的突變位點(diǎn)4是21.用拉米夫定、替比夫定、恩曲他濱、恩替卡韋療效差，建議使用阿德福韋2.對(duì)拉米夫定、替比夫定、恩曲他濱、恩替卡韋、阿德福韋不耐藥我院開展乙肝病毒基因P區(qū)檢測(cè)診斷檢測(cè)基因總例數(shù)檢測(cè)結(jié)果例數(shù)是別嘌呤醇與HLA-B別嘌呤醇是目前臨床廣泛使用的唯一一個(gè)抑制尿酸合成的抗痛風(fēng)藥，廣泛用于治療高尿酸血癥相關(guān)的疾病，如痛風(fēng)、Lech-Nyhan綜合征、多發(fā)性的腎結(jié)石。臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)其諸多不良反應(yīng)，其中最常見的不良反應(yīng)為皮疹隨著人類基因組學(xué)和藥物基因組學(xué)研究的不斷深入，一些藥物所致嚴(yán)重皮膚反應(yīng)與人類白細(xì)胞抗原B（humanleucocyteantigen-B，HLA-B）基因多態(tài)性的關(guān)系得到了揭示別嘌呤醇與HLA-B別嘌呤醇是目前臨床廣泛使用的唯一一個(gè)抑診斷檢測(cè)基因總例數(shù)攜帶HLA-B*5801例數(shù)是否可用別嘌呤醇痛風(fēng)HLA-B6110否未攜帶HLA-B*5801例數(shù)是否可用別嘌呤醇51是我院開展HLA-B基因檢測(cè)臨床研究表明HLA-B*5801與別嘌呤醇所致Stevens-Johnson綜合癥，中毒性表皮壞死松解癥顯著相關(guān)如患者攜帶HLA-B*5801等位基因，不建議使用別嘌呤醇診斷檢測(cè)基因總例數(shù)攜帶HLA-B*5801例數(shù)是否可用別嘌呤銀屑病易感基因1候選基因1銀屑病易感基因1候選基因1（psoriasissusceptibility1candidate1，PSORS1C1）與HLA-B基因均位于第6染色體短臂上（6p21.3）研究證實(shí)，HLA-B*5801與PSORS1C1基因rs9263726位點(diǎn)（野生G，突變A）突變連鎖不平衡一條染色體上的兩個(gè)或多個(gè)標(biāo)記SNP離的越近，他們?cè)贒NA修復(fù)或者復(fù)制過程中分開的概率就低銀屑病易感基因1候選基因1銀屑病易感基因1候選基因1（ps診斷檢測(cè)基因總例數(shù)檢測(cè)結(jié)果例數(shù)結(jié)果分析痛風(fēng)PSORS1C1(rs9263726)46GG34不存在連鎖不平衡GA12存在連鎖不平衡我院開展PSORS1C1基因檢測(cè)PSORS1C1的突變與HLA-B*5801具有連鎖不平衡關(guān)系診斷檢測(cè)基因總例數(shù)檢測(cè)結(jié)果例數(shù)結(jié)果分析痛風(fēng)PSORS1C14序列年份月日標(biāo)本唯一編號(hào)患者姓名性別年齡住院號(hào)或門診號(hào)科室臨床診斷標(biāo)本類型檢測(cè)項(xiàng)目檢測(cè)藥物1201352QDF130502002W唐松巖男57

消化科乙肝靜脈血HBV核苷類似物2201352QDF130502003W張?jiān)颇?8

消化科乙肝靜脈血HBV核苷類似物3201352QDF130502004W王國(guó)祥男25

感染科乙肝靜脈血HBV核苷類似物4201352QDF130502005S尹洪旺男46

剖外科乙狀結(jié)腸Ca石蠟玻片K-ras靶向藥物5201352QDF130502006S張希仁男64

腫瘤科肺癌石蠟切片EGFR靶向藥物6201352QDF130502007S馬秉珩男64

腫瘤科右肺低分化腺癌石蠟切片EGFR靶向藥物7201356QDF130506008S邢德平男56

腫瘤科肺Ca腦M石蠟切片EGFR靶向藥物8201356QDF130506009S劉樂軍男52

腫瘤科肺鱗Ca石蠟切片EGFR靶向藥物9201356QDF130506010W王北歡男21

感染科乙肝靜脈血HBV核苷酸類物10201357QDF130507012W亓建林男58G3543痛風(fēng)科痛風(fēng)靜脈血HLA-B、PSORS1C1別嘌呤醇11201357QDF130507013W徐彥良男31G3560痛風(fēng)科痛風(fēng)靜脈血HLA-B、PSORS1C1別嘌呤醇12201357QDF130507014W趙桂青男52FG707痛風(fēng)科痛風(fēng)靜脈血HLA-B、PSORS1C1別嘌呤醇13201357QDF130507015W郭春磊男31G3565痛風(fēng)科痛風(fēng)靜脈血HLA-B、PSORS1C1別嘌呤醇14201358QDF130508017W陳永賢男65

感染科乙肝靜脈血HBV核苷類似物我院開展的檢測(cè)案例序列年份月日標(biāo)本唯一編號(hào)患者姓名性別年齡住院號(hào)或門診號(hào)科室臨檢測(cè)報(bào)告檢測(cè)報(bào)告檢測(cè)報(bào)告檢測(cè)報(bào)告檢測(cè)報(bào)告檢測(cè)報(bào)告基因?qū)虻膫€(gè)體化給藥在醫(yī)院臨床藥20130820課件國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目1項(xiàng)山東省自然科學(xué)基金項(xiàng)目2項(xiàng)山東省衛(wèi)生廳課題1項(xiàng)山東省教育廳課題1項(xiàng)青島市科技局課題5項(xiàng)學(xué)術(shù)水平目前承擔(dān)國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目1項(xiàng)山東省自然科學(xué)基金項(xiàng)目2項(xiàng)山東省衛(wèi)生科研合作與中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院我國(guó)藥物基因組學(xué)的奠基人周宏灝院士合作為促進(jìn)我院合理用藥水平，解決因用藥不當(dāng)帶來的醫(yī)患糾紛，更有效安全使用藥物，也為我院臨床科室提供一個(gè)全新的科研平臺(tái)，我院藥劑科在膠東半島首家引進(jìn)個(gè)體化治療藥物基因檢測(cè)科研合作與中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院我國(guó)藥物基因組學(xué)的奠基人周宏灝湘雅藥學(xué)專家來我院學(xué)術(shù)交流湘雅藥學(xué)專家來我院學(xué)術(shù)交流人才培養(yǎng)聘請(qǐng)中南大學(xué)臨床藥理研究所副所長(zhǎng)劉昭前教授為我院特聘教授，指導(dǎo)我院藥學(xué)人員從事基因?qū)虻膫€(gè)體化醫(yī)學(xué)研究對(duì)我院研究生進(jìn)行聯(lián)合培養(yǎng)，建立長(zhǎng)期的碩士、博士、博士后培養(yǎng)計(jì)劃人才培養(yǎng)聘請(qǐng)中南大學(xué)臨床藥理研究所副所長(zhǎng)劉昭前教授為我院特聘三、個(gè)體化給藥在醫(yī)院臨床藥學(xué)中的展望三、個(gè)體化給藥在醫(yī)院臨床藥學(xué)中的展望Preventive預(yù)防participatory參與Personalized個(gè)體化P1P2P4P3Predictive預(yù)測(cè)疾病率—DNA序列定期體檢生活方式的改變和避免危險(xiǎn)因素疫苗療養(yǎng)重點(diǎn)在提前干預(yù)根據(jù)個(gè)體的獨(dú)特遺傳變異,選擇合適藥物和合適的劑量，開發(fā)針對(duì)獨(dú)特遺傳變異人群的藥物病人了解疾病并參與用藥選擇新的醫(yī)學(xué)模式—4P醫(yī)學(xué)PreventiveparticipatoryPerso風(fēng)險(xiǎn)分析篩選/診斷預(yù)測(cè)監(jiān)測(cè)發(fā)病易感遺傳缺陷預(yù)后早期查出預(yù)測(cè)可能的發(fā)病過程預(yù)測(cè)對(duì)藥物的可能反應(yīng)監(jiān)測(cè)藥物反應(yīng)和發(fā)病反復(fù)健康狀態(tài)無癥狀疾病狀態(tài)慢性疾病/接受治療狀態(tài)合理治療病人分層/治療選擇有癥狀疾病狀態(tài)個(gè)體化醫(yī)學(xué)20世紀(jì)醫(yī)療保健關(guān)注重點(diǎn)21世紀(jì)醫(yī)療保健關(guān)注重點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)分析篩選/診斷預(yù)測(cè)監(jiān)測(cè)發(fā)病易感遺傳缺陷預(yù)后早期查出預(yù)測(cè)可又稱DNA芯片(DNAChip)。將寡核苷酸分子固定于支持物上，然后與標(biāo)記的樣品進(jìn)行雜交，通過檢測(cè)雜交信號(hào)的強(qiáng)弱進(jìn)而判斷樣品中靶分子的數(shù)量

基因芯片又稱DNA芯片(DNAChip)?；蛐酒蛐酒夹g(shù)有可能成為臨檢主流PCR-FRLP：準(zhǔn)確性問題，酶選擇問題，難以自動(dòng)化Q-PCR：通量問題，不適合多基因多位點(diǎn)檢測(cè)基因測(cè)序：復(fù)雜、價(jià)高；不能測(cè)定表達(dá)水平基因芯片：適合長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展。去除PCR基因芯片技術(shù)有可能成為臨檢主流PCR-FRLP：準(zhǔn)確性問題，目標(biāo)把藥物基因組學(xué)的知識(shí)的普及和應(yīng)用納入公眾健康決策過程運(yùn)用遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)為人們提供醫(yī)療服務(wù)為遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)研究提供地區(qū)性基礎(chǔ)設(shè)施和平臺(tái)目標(biāo)把藥物基因組學(xué)的知識(shí)的普及和應(yīng)用納入公眾健康決策過程Searchingforgeneticcausesofdiseaseinthepre-genomeera前基因組時(shí)代尋找藥物作用差異遺傳學(xué)機(jī)制SearchingforgeneticcausesoSearchingforgeneticcausesofdiseaseinthegenomeera基因組時(shí)代尋找藥物作用差異遺傳機(jī)制74Searchingforgeneticcauseso前景展望雖然目前以藥物相關(guān)基因檢測(cè)為基礎(chǔ)的臨床治療藥物監(jiān)測(cè)尚處于起步階段，但其臨床效果卻不可低估基因?qū)虻膫€(gè)體化給藥是臨床藥學(xué)發(fā)展的新機(jī)遇和新使命，隨著芯片技術(shù)的不斷進(jìn)步、樣本數(shù)量的不斷累積，高通量平臺(tái)成本的降低，以及多候選基因的聯(lián)合研究，必然可以讓藥物基因組信息服務(wù)于臨床藥物治療，使患者因此而受益，為實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥邁出實(shí)質(zhì)性的步伐前景展望雖然目前以藥物相關(guān)基因檢測(cè)為基礎(chǔ)的臨床治療藥物監(jiān)測(cè)尚THANKYOU！THANKYOU！基因?qū)虻膫€(gè)體化給藥在醫(yī)院臨床藥學(xué)中的展望青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部隋忠國(guó)2013.8.24基因?qū)虻膫€(gè)體化給藥青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥物基因組學(xué)的發(fā)展現(xiàn)狀及應(yīng)用12主要內(nèi)容2個(gè)體化給藥在醫(yī)院臨床藥學(xué)中的展望我院臨床藥學(xué)開展個(gè)體化給藥的情況藥物基因組學(xué)的發(fā)展現(xiàn)狀及應(yīng)用12主要內(nèi)容2個(gè)體化給藥在醫(yī)院臨78一、藥物基因組學(xué)的發(fā)展現(xiàn)狀及應(yīng)用一、藥物基因組學(xué)的發(fā)展現(xiàn)狀及應(yīng)用后基因組時(shí)代開啟孟德爾提出遺傳因子1865沃森、克里克DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)1953美英法德日中人類基因組計(jì)劃1990人類99.99%基因測(cè)序完成2006后基因組孟德爾提出遺傳因子1865沃森、克里克DNA雙螺旋結(jié)比較基因組學(xué)功能基因組學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)結(jié)構(gòu)基因組學(xué)代謝組學(xué)藥物基因組學(xué)后基因組時(shí)代研究的重要方向比較基因組學(xué)功能基因組學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)結(jié)構(gòu)基因組學(xué)代謝組學(xué)藥物基

1997年6月,Abbott-Geneset（雅培-金賽特）兩大制藥公司共同發(fā)起了藥物基因組計(jì)劃,Abbott-GenesetAlliance的誕生,標(biāo)志著藥物基因組學(xué)時(shí)代的到來藥物基因組學(xué)的誕生藥物基因組學(xué)的誕生個(gè)體化用藥需要考慮的因素個(gè)體化用藥需要考慮的因素

根據(jù)個(gè)人精細(xì)的基因組信息，對(duì)疾病實(shí)行早期查出，終生量體裁衣預(yù)防和治療疾病的醫(yī)療保健模式基因?qū)虻膫€(gè)體化給藥Alifelong,individuallytailoredhealthcareapproachtothedetection,preventionandtreatmentofdiseasebasedonknowledgeofanindividual'sprecisegeneticprofile

根據(jù)個(gè)人精細(xì)的基因組信息，對(duì)疾病實(shí)行早期查出，終生量基因?qū)虻膫€(gè)體化給藥優(yōu)勢(shì)傳統(tǒng)的醫(yī)療模式下，臨床醫(yī)師對(duì)癥選擇某種藥物并按照規(guī)定給予常規(guī)治療，其藥物和劑量的選擇是否合適此病人只能在用藥后進(jìn)行判斷基因?qū)虻膫€(gè)體化給藥模式下，臨床醫(yī)師可以根據(jù)病人的基因型資料實(shí)施給藥方案，以提高療效、減少不良反應(yīng)，同時(shí)減輕病人的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)基因?qū)虻膫€(gè)體化給藥優(yōu)勢(shì)傳統(tǒng)的醫(yī)療模式下，臨床醫(yī)師對(duì)癥選擇某個(gè)體化用藥病人A藥ADRB藥循證醫(yī)學(xué)病人分子診斷ADR目標(biāo)藥個(gè)體化用藥健康體系循證醫(yī)學(xué)個(gè)體化醫(yī)學(xué)療效不同-浪費(fèi)資源和時(shí)間常見和不可預(yù)知的藥物不良反應(yīng)量體裁衣治療提高療效，減少不良反應(yīng)個(gè)體化用藥病人A藥ADRB藥循證醫(yī)學(xué)病人分子診斷ADR10q24.2Chromosome10CYP2C9gene9Exon55kb490AA10q24.2CGTASNPCYP2C9*1NormalenzymaticactivityGAGGACCGTGTTCAAGluAspArgValGln5’3’CYP2C9*2NoenzymaticactivityT430C>T(Arg144Cys)Cys單核苷酸多態(tài)性(SNP)90%以上的人類變異是由SNP引起導(dǎo)致人類藥物代謝和反應(yīng)差異的主要原因46個(gè)染色體組裝的。三十億個(gè)堿基對(duì)，有超過3百萬（每一千中有一個(gè)）單一堿基對(duì)的變化。這稱為單核苷酸多態(tài)性SNPGT突變10q24.2Chromosome10CYP2C9genSNP特點(diǎn)SNP的存在導(dǎo)致生物個(gè)體之間大量功能蛋白是不同的，這就導(dǎo)致了對(duì)藥物反應(yīng)的千差萬別。SNP特點(diǎn)SNP的存在導(dǎo)致生物個(gè)體之間大量功能蛋白是不同的，快代謝型（EM）中間代謝型（IM）慢代謝型（PM）突變型雜合子快代謝型（EM）中間代謝型慢代謝型突變型雜合子藥物基因多態(tài)性基因多態(tài)性(SNP)藥物靶標(biāo)相關(guān)基因

藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體

藥物代謝動(dòng)力學(xué)個(gè)體藥物效應(yīng)的差異藥物代謝酶藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥物基因多態(tài)性基因多態(tài)性(SNP)藥物靶標(biāo)相關(guān)基因藥物轉(zhuǎn)藥物代謝酶基因多態(tài)性與個(gè)體化給藥體內(nèi)藥物代謝分為Ⅰ相代謝反應(yīng)和Ⅱ相代謝反應(yīng)參與Ⅰ相代謝反應(yīng)的酶主要是細(xì)胞色素P450家族，其中研究較多的有CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9、CYP1A2、CYP2E1等

參與Ⅱ相代謝反應(yīng)的酶主要包括巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶、N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶等編碼這些酶的基因中一些重要的多態(tài)性將影響這些酶的活性，從而影響藥物在體內(nèi)的代謝藥物代謝酶基因多態(tài)性與個(gè)體化給藥體內(nèi)藥物代謝分為Ⅰ相代謝反應(yīng)CYP2C19中國(guó)人常見的等位基因?yàn)镃YP2C19*2和*3，其突變頻率分別為30%和3.3%，是導(dǎo)致弱代謝的主要原因。常見受影響藥物：氯吡格雷、奧美拉唑、丙戊酸、苯妥英等。CYP2C19中國(guó)人常見的等位基因?yàn)镃YP2C19*2和*CYP3A4目前市場(chǎng)上55%的常用藥物由此酶代謝。主要通過C-或N-脫氫、C-羥化等反應(yīng)來代謝藥物。常見藥物：對(duì)乙酰氨基酚、卡馬西平、洛伐他汀、硝苯地平、長(zhǎng)春堿等。已發(fā)現(xiàn)CYP3A4變異體近20種。CYP3A4目前市場(chǎng)上55%的常用藥物由此酶代謝?？R西平-抗癲癇藥物卡馬西平致嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)：多形糜爛性紅斑(Stevens-JohnsonSyndrome，SJS)中毒性皮膚溶解壞死(ToxicEpidermalNecrolysis,TEN)多形性紅斑，發(fā)熱、喉嚨痛、畏寒、頭痛和全身不適，小皰、紫癜、壞死死亡率30~40%卡馬西平環(huán)氧化卡馬西平CYP3A4（導(dǎo)致不良反應(yīng)）卡馬西平-抗癲癇藥物卡馬西平致嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)：多形性紅斑，CYP2D6中國(guó)人群中CYP2D6*10等位基因突變頻率最高，可達(dá)51.6%，是導(dǎo)致中國(guó)人群中CYP2D6代謝活性下降的主要原因常見影響藥物：普萘洛爾、美托洛爾、卡維地洛、普羅帕酮、氟哌啶醇、昂丹司瓊等CYP2D6中國(guó)人群中CYP2D6*10等位基因突變頻率最高藥物基因多態(tài)性基因多態(tài)性(SNP)藥物靶標(biāo)相關(guān)基因

藥物代謝動(dòng)力學(xué)個(gè)體藥物效應(yīng)的差異藥物代謝酶藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體

藥物基因多態(tài)性基因多態(tài)性(SNP)藥物靶標(biāo)相關(guān)基因藥物代藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性與個(gè)體化給藥各種轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白通過其特定的分布和構(gòu)造，實(shí)現(xiàn)對(duì)各種藥物或其代謝產(chǎn)物的轉(zhuǎn)運(yùn)，這種轉(zhuǎn)運(yùn)將影響藥物透過各種生物膜的能力，從而影響最終藥效，這些生物膜不僅指細(xì)胞膜，還包括更宏觀意義上的腸道吸收屏障、血腦屏障等常見的轉(zhuǎn)運(yùn)體可分為MDR、MRP、OAT、OATP、OCT和PepT等家族，編碼這些蛋白的基因分別是ABC家族和SLC家族其中研究最多、最有名的是p-糖蛋白（p-GP），編碼該蛋白的基因是ABCB1藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性與個(gè)體化給藥各種轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白通過其特定的分p-糖蛋白該基因的兩個(gè)重要的多態(tài)型位點(diǎn)分別是C3435T和G2677T/A，在中國(guó)人群中C3435T突變頻率為40%，G2677T/A突變頻率分別為A15%和T52%p-GP底物中研究較多的是地高辛和環(huán)孢素Ap-糖蛋白該基因的兩個(gè)重要的多態(tài)型位點(diǎn)分別是C3435T和藥物基因多態(tài)性基因多態(tài)性(SNP)藥物代謝動(dòng)力學(xué)個(gè)體藥物效應(yīng)的差異藥物代謝酶藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體

藥物靶標(biāo)相關(guān)基因

藥物基因多態(tài)性基因多態(tài)性(SNP)藥物代謝動(dòng)力學(xué)個(gè)體藥物效藥物作用受體基因多態(tài)性與個(gè)體化給藥藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的活性可以決定藥物在體內(nèi)的濃度，而藥物作用的靶受體才是決定藥物效應(yīng)的直接因素。受體活性高，則對(duì)藥物敏感，即使在較低藥物濃度下也能產(chǎn)生正常藥效藥物作用受體基因多態(tài)性與個(gè)體化給藥藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的活性可β1受體基因β1受體基因（ADRB1）存在2個(gè)重要的單核苷酸多態(tài)性（SNP），一個(gè)是A145G，編碼的49位氨基酸由絲氨酸變成甘氨酸，另一個(gè)位點(diǎn)G1165C，相應(yīng)389位氨基酸由甘氨酸變成精氨酸，β1受體反應(yīng)靈敏。389位變異在中國(guó)人中的突變頻率在70%左右，因此更具臨床價(jià)值β1受體基因β1受體基因（ADRB1）存在2個(gè)重要的單二、我院臨床藥學(xué)開展個(gè)體化給藥的情況二、我院臨床藥學(xué)開展個(gè)體化給藥的情況生物標(biāo)記檢測(cè)藥物或代表藥1CC趨化因子受體5(CCR-5)1馬拉維若(抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥)2EGFR表達(dá)等1Panitumab（EGFR單抗）、吉非替尼（大腸癌）3Her2/neu過表達(dá)1西妥昔單抗4費(fèi)城染色體陽性反應(yīng)等1達(dá)沙替尼FDA批準(zhǔn)藥品說明書中的遺傳變異要求檢測(cè)推薦檢測(cè)有報(bào)告生物標(biāo)記檢測(cè)藥物或代表藥1CC趨化因子受體5(CCR-5)生物標(biāo)記檢測(cè)藥物或代表藥5C蛋白缺損(遺傳性或獲得性）2華法林6TPMT變異2硫唑嘌呤7UGT1A1變異2伊立替康8HLA-B*1502等位基因2*卡馬西平9尿素循環(huán)障礙(UCD)2丙戊酸10CYP2C9突變等2華法林11VitK環(huán)氧化還原酶(VKORC1)變異

2華法林12家族性高脂蛋白血癥LDL受體缺損或突變2阿托伐他汀13G6PD缺損2拉布立酶14HLA-B*5701等位基因2阿巴卡韋FDA批準(zhǔn)藥品說明書中的遺傳變異2*.在危險(xiǎn)人群中檢測(cè)生物標(biāo)記檢測(cè)藥物或代表藥5C蛋白缺損(遺傳性或獲得性）2華生物標(biāo)記檢測(cè)藥物或代表藥15C-KIT表達(dá)3伊馬替尼甲磺酸16PML/RAR()表達(dá)(維甲酸受體反應(yīng)/無反應(yīng))3維甲酸17UGT1A1變異等3尼羅替尼18CYP2C19突變3伏立康唑19CYP2C9突變3塞來昔布20CYP2D6變異3托莫西汀

21CYP2D6和其他變異3鹽酸氟西汀22第五對(duì)染色體長(zhǎng)臂間隙基因缺損3來那度胺23DPD缺損3卡培他濱24EGFR表達(dá)3埃羅替尼25EGFR表達(dá)等3吉非替尼（頭頸癌）26G6PD缺損等3伯氨喹27NAT變異3異煙肼，馬利蘭28費(fèi)城染色體陽性反應(yīng)者3馬利蘭FDA批準(zhǔn)藥品說明書中的遺傳變異生物標(biāo)記檢測(cè)藥物或代表藥15C-KIT表達(dá)3伊馬替尼甲磺酸衛(wèi)生部關(guān)于印發(fā)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目目錄》的通知衛(wèi)醫(yī)發(fā)〔2007〕180號(hào)各省、自治區(qū)、直轄市衛(wèi)生廳局，新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)衛(wèi)生局：為加強(qiáng)對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床實(shí)驗(yàn)室管理，提高臨床檢驗(yàn)水平，保證醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療安全，根據(jù)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床實(shí)驗(yàn)室管理辦法》（衛(wèi)醫(yī)發(fā)[2006]73號(hào)）的規(guī)定，醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)按照衛(wèi)生部規(guī)定的臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目和臨床檢驗(yàn)方法開展臨床檢驗(yàn)工作。為此，我部組織制定了《醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目目錄》（以下簡(jiǎn)稱《目錄》）。現(xiàn)印發(fā)給你們，請(qǐng)組織醫(yī)療機(jī)構(gòu)遵照實(shí)行。二○○七年六月四日衛(wèi)生部關(guān)于印發(fā)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目目錄》的通知衛(wèi)醫(yī)發(fā)〔20目前開展工作2012.9.5成立中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所青島分中心目前開展工作2012.9.5成立中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所青島分測(cè)序儀生物安全柜測(cè)序儀生物安全柜本檢驗(yàn)所匯集了中南大學(xué)湘雅一流的專業(yè)技術(shù)力量與高端醫(yī)療資源，整合了個(gè)體化醫(yī)學(xué)倡導(dǎo)者工程院院士周宏灝領(lǐng)銜的個(gè)體化醫(yī)學(xué)研究團(tuán)隊(duì)，為社會(huì)提供權(quán)威的常規(guī)醫(yī)學(xué)檢測(cè)服務(wù)目前專業(yè)于基因?qū)蚰[瘤、糖尿病、高血壓、心腦血管疾病等個(gè)性化藥物治療的臨床研究、應(yīng)用和推廣本檢驗(yàn)所匯集了中南大學(xué)湘雅一流的專業(yè)技術(shù)力量與高端醫(yī)療資源，已開展項(xiàng)目ALDH2基因檢測(cè)2CYP2C19基因檢測(cè)1EGFR基因檢測(cè)4TPMT、MTHFR基因檢測(cè)3HLA-B、PSORS1C1基因檢測(cè)6乙肝病毒基因P區(qū)檢測(cè)5已開展項(xiàng)目ALDH2基因檢測(cè)2CYP2C19基因檢測(cè)1EGF目前臨床上常用的經(jīng)由CYP2C19代謝的藥物

質(zhì)子泵抑制劑抗抑郁藥抗癲癇類其他OmeprazeolFluoxetineImipramineDiazepamCyclophosphamide奧美拉唑氟西汀丙咪嗪安定環(huán)磷酰胺（抗腫瘤藥）LansoprazoleCitalopramMoclobemidePhenytoinProgesterone蘭索拉唑西酞普蘭嗎氯貝胺苯妥英鈉黃體酮（孕激素）PantoprazoleEscitalopramTrimipraminePhenobarbituoneClopidogrel泮托拉唑艾司西酞普蘭曲米帕明苯巴比妥（魯米那）氯吡格雷（血小板聚集抑制劑）AmitriptylineEtizolamValproicacidRifampicin阿米替林依替唑侖丙戊酸利福平

ClomiplamineNelfinavir

氯米帕明

那非那韋（抗HIV病毒）

Clobazam

Proguanil

氯巴占

氯胍（抗瘧疾藥）

Voriconazole

伏立康唑（抗真菌藥）目前臨床上常用的經(jīng)由CYP2C19代謝的藥物質(zhì)子泵抑制劑抗奧美拉唑臨床用藥指導(dǎo)快代謝患者可能出現(xiàn)奧美拉唑療效不佳，而慢代謝患者療效較好快代謝型患者：建議在藥品說明書安全劑量范圍內(nèi)，適當(dāng)加大奧美拉唑用藥劑量，以提高療效對(duì)于慢代謝型患者：可按常規(guī)劑量給藥對(duì)于中間代謝型患者：建議加強(qiáng)臨床監(jiān)測(cè)，常規(guī)給藥奧美拉唑臨床用藥指導(dǎo)快代謝患者可能出現(xiàn)奧美拉唑療效不佳，而慢治療窗窄，代謝產(chǎn)物有肝毒性通過CYP2C9、2C19代謝服藥期間，血濃監(jiān)測(cè)、肝功檢查CYP2C19基因型與丙戊酸代謝密切相關(guān)，對(duì)于慢代謝型患者應(yīng)給予小劑量丙戊酸，以減少藥物不良反應(yīng)丙戊酸臨床用藥指導(dǎo)治療窗窄，代謝產(chǎn)物有肝毒性丙戊酸臨床用藥指導(dǎo)

氯吡格雷臨床用藥指導(dǎo)氯吡格雷主要依賴于CYP2C19代謝生成活性代謝產(chǎn)物，發(fā)揮抗血小板療效常規(guī)劑量的氯吡格雷在CYP2C19弱代謝型患者，體內(nèi)活性代謝物生成減少，抑制血小板聚集功能下降弱代謝型的急性冠狀動(dòng)脈綜合征或接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療治療的患者，常規(guī)劑量氯吡格雷治療下心血管事件率較正常代謝型患者上升對(duì)于CYP2C19弱代謝型患者，建議考慮調(diào)整治療方法或治療策略CYP2C19活化氯吡格雷臨床用藥指導(dǎo)氯吡格雷主要依賴于CYP2C19代謝

氯吡格雷臨床用藥指導(dǎo)慢代謝型患者出現(xiàn)氯吡格雷抵抗的風(fēng)險(xiǎn)非常高對(duì)于慢代謝患者，調(diào)整治療方案：可考慮使用雙倍負(fù)荷劑量（600mg）和雙倍維持劑量（150mg）改用其它抗血小板藥物治療，例如普拉格雷PCI效果不佳者，可考慮改做搭橋手術(shù)，并服用其它抗血小板藥物同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)臨床監(jiān)測(cè)（血小板抑制率）氯吡格雷臨床用藥指導(dǎo)慢代謝型患者出現(xiàn)氯吡格雷抵抗的風(fēng)險(xiǎn)非常硝酸甘油舌下含服硝酸甘油片是抗冠心病心絞痛急性發(fā)作的常規(guī)首選方法；但該藥的臨床有效性常因人而異，有的人服用之后并無療效；目前尚無法統(tǒng)計(jì)有多少人因服用硝酸甘油無效而死亡。硝酸甘油舌下含服硝酸甘油片是抗冠心病心絞痛急性發(fā)作的常規(guī)首選以往國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)界一直認(rèn)為硝酸甘油對(duì)部分病人療效不佳是因其“耐藥性”所致；硝酸甘油耐受/硝酸甘油抵抗；事實(shí)并非如此！基因多態(tài)性！以往國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)界一直認(rèn)為硝酸甘油對(duì)部分病人療效不佳是因其“耐硝酸甘油臨床用藥指導(dǎo)ALDH2*2攜帶者服用硝酸甘油無效風(fēng)險(xiǎn)大幅增加；ALDH2*2攜帶者在中國(guó)約占30-50%，比重大；建議患者在使用硝酸甘油前進(jìn)行ALDH2基因檢測(cè)，*2攜帶者建議慎用或不用硝酸甘油，改用其它藥物。

YifengLi，etc.JClinInvest.2006Feb;116(2):506-11

舌下含服硝酸甘油片是抗冠心病心絞痛急性發(fā)作的常規(guī)首選方法，但該藥的臨床有效性常因人而異，有的人服用之后并無療效。硝酸甘油臨床用藥指導(dǎo)ALDH2*2攜帶者服用硝酸甘油無效風(fēng)ALDH2與酒精代謝酒精進(jìn)入體內(nèi)后的代謝途徑：

酒精→乙醛

乙酸→二氧化碳和水→排出體外

乙醛是醉酒的元兇，它的毒性是酒精的30倍，能導(dǎo)致肝臟損害，誘發(fā)脂肪肝，肝硬化，甚至癌癥！乙醛在體內(nèi)的清除快慢由“酒精基因”ALDH2決定。ALDH2ALDH2與酒精代謝酒精進(jìn)入體內(nèi)后的代謝途徑：ALDH2臨床檢測(cè)ALDH2基因型的意義指導(dǎo)臨床正確使用硝酸甘油，減少用藥無效導(dǎo)致的意外死亡揭示個(gè)體酒精代謝解毒能力的不同提示重大疾病的高危傾向臨床檢測(cè)ALDH2基因型的意義指導(dǎo)臨床正確使用硝酸甘油，減少急性淋巴性白血?。ˋLL）是小兒白血病中最常見的一類基因檢測(cè)可確定小兒白血病的亞型，從而有助于及時(shí)和正確的診斷小兒白血病治愈率由1960s的4%提高到現(xiàn)在的80%基因檢測(cè)和依據(jù)基因型的化療藥物治療對(duì)小兒白血病生存率的影響NewEnglandJournalofMedicine,2006,200l;個(gè)體化給藥使ALL治愈率顯著提高基因測(cè)試有助于確定小兒白血病的變異基因，幫助醫(yī)生選擇合適的藥物種類和劑量。治愈率(%)90807060504030201001960年代當(dāng)今4%80%急性淋巴性白血?。ˋLL）是小兒白血病中最常見的一類基因檢測(cè)TPMT多態(tài)性對(duì)6-MP代謝和毒性的影響

6-巰基嘌呤(6-MP)硫唑嘌呤非酶代謝硫尿酸

巰基嘌呤次黃嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶硫基次黃嘌呤單磷酸鹽

(6-TIMP)甲巰基嘌呤(6-MMP)硫鳥嘌呤核苷酸(6-TGN)TPMT內(nèi)消旋肌醇單核苷酸酶脫氫酶

IMPDH與DNA/RNA整合骨髓毒性肝毒性黃嘌呤氧化酶XO

TPMTTPMT多態(tài)性對(duì)6-MP代謝和毒性的影響6-巰基嘌呤(6-我院開展TPMT、MTHFR-677基因型檢測(cè)診斷檢測(cè)基因例數(shù)檢測(cè)結(jié)果是否可用目標(biāo)藥物ALLTPMT（G460A）2GG否TPMT（A719G）2AA否460位GA、AA基因型，719位AG、GG基因型患者使用6-巰基嘌呤（6-MP）、6-硫鳥嘌呤（6-TG）和硫唑嘌呤（AZA）時(shí)發(fā)生毒副作用的風(fēng)險(xiǎn)較低，可以考慮使用我院開展TPMT、MTHFR-677基因型檢測(cè)診斷檢測(cè)基因例診斷檢測(cè)基因例數(shù)檢測(cè)結(jié)果是否可用目標(biāo)藥物ALLMTHFR（C677T）2CC是我院開展TPMT、MTHFR-677基因型檢測(cè)CT、TT基因型可以導(dǎo)致酶活性顯著下降，而酶活性降低的患者更易發(fā)生MTX相關(guān)的毒副反應(yīng)患者使用甲氨蝶呤時(shí)發(fā)生毒副作用的風(fēng)險(xiǎn)較低，可以考慮使用診斷檢測(cè)基因例數(shù)檢測(cè)結(jié)果是否可用目標(biāo)藥物ALLMTHFR（CNUCLEUSRafMEKKERKsekMAPKjnk/sapkC-mycC-junPI3KAktintermediatesApoptosisPPRho-BKi-67ExtracellularIntracellularRasYEGFRTKI（吉非替尼，厄洛替尼）mAb(Cetuximab，西妥昔單抗，愛必妥

)凋亡增殖EGFR信號(hào)通路和惡性腫瘤靶向藥物治療NUCLEUSRafMEKKERKs我院開展EGFR基因型檢測(cè)診斷檢測(cè)基因總例數(shù)突變例數(shù)是否可用目標(biāo)藥物肺腺癌EGFR42是1未突變例數(shù)是否可用目標(biāo)藥物2否2患者使用酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）如吉非替尼、厄洛替尼治療療效較好，可以考慮使用患者使用酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）如吉非替尼、厄洛替尼治療療效欠佳，不推薦使用我院開展EGFR基因型檢測(cè)診斷檢測(cè)基因總例數(shù)突變例數(shù)是否可用乙肝病毒基因P區(qū)隨著核苷類似物拉米夫定（LAM）、阿德福韋（ADV）、恩替卡韋（ETV)、替比夫定（LDT)臨床治療方案的不斷優(yōu)化，核苷類似物對(duì)慢性乙型肝炎的療效已得到肯定。但目前所有口服核苷類似物，包括拉米夫定（LAM）、阿德福韋（ADV）、恩替卡韋（ETV）、替比夫定（LDT）在治療過程中均可出現(xiàn)耐藥性，耐藥株的存在給乙肝的治療帶來了極大的困難乙肝病毒基因P區(qū)隨著核苷類似物拉米夫定（LAM）、阿德福韋（長(zhǎng)期應(yīng)用核苷類似物可出現(xiàn)與藥物相關(guān)的耐藥變異，不同抗病毒藥物應(yīng)用后發(fā)生的耐藥變異主要集中于DNA多聚酶的P區(qū)應(yīng)用拉米夫定后出現(xiàn)M204I/V、A180V變異；應(yīng)用恩替卡韋可出現(xiàn)S202I、M250V、V173L和A184G等位點(diǎn)的變異；應(yīng)用阿德福韋酯可出現(xiàn)N236T、A181V變異；應(yīng)用替比夫定可出現(xiàn)M204I變異變異后HBVDNA載量升高，生化反彈，病情可能因此加重乙肝病毒基因P區(qū)長(zhǎng)期應(yīng)用核苷類似物可出現(xiàn)與藥物相關(guān)的耐藥變異，不同抗病毒藥物我院開展乙肝病毒基因P區(qū)檢測(cè)診斷檢測(cè)基因總例數(shù)檢測(cè)結(jié)果例數(shù)是否可用目標(biāo)藥物乙肝乙肝病毒基因P區(qū)8M204V/I/S等突變4否1未檢出具有臨床意義的突變位點(diǎn)4是21.用拉米夫定、替比夫定、恩曲他濱、恩替卡韋療效差，建議使用阿德福韋2.對(duì)拉米夫定、替比夫定、恩曲他濱、恩替卡韋、阿德福韋不耐藥我院開展乙肝病毒基因P區(qū)檢測(cè)診斷檢測(cè)基因總例數(shù)檢測(cè)結(jié)果例數(shù)是別嘌呤醇與HLA-B別嘌呤醇是目前臨床廣泛使用的唯一一個(gè)抑制尿酸合成的抗痛風(fēng)藥，廣泛用于治療高尿酸血癥相關(guān)的疾病，如痛風(fēng)、Lech-Nyhan綜合征、多發(fā)性的腎結(jié)石。臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)其諸多不良反應(yīng)，其中最常見的不良反應(yīng)為皮疹隨著人類基因組學(xué)和藥物基因組學(xué)研究的不斷深入，一些藥物所致嚴(yán)重皮膚反應(yīng)與人類白細(xì)胞抗原B（humanleucocyteantigen-B，HLA-B）基因多態(tài)性的關(guān)系得到了揭示別嘌呤醇與HLA-B別嘌呤醇是目前臨床廣泛使用的唯一一個(gè)抑診斷檢測(cè)基因總例數(shù)攜帶HLA-B*5801例數(shù)是否可用別嘌呤醇痛風(fēng)HLA-B6110否未攜帶HLA-B*5801例數(shù)是否可用別嘌呤醇51是我院開展HLA-B基因檢測(cè)臨床研究表明HLA-B*5801與別嘌呤醇所致Stevens-Johnson綜合癥，中毒性表皮壞死松解癥顯著相關(guān)如患者攜帶HLA-B*5801等位基因，不建議使用別嘌呤醇診斷檢測(cè)基因總例數(shù)攜帶HLA-B*5801例數(shù)是否可用別嘌呤銀屑病易感基因1候選基因1銀屑病易感基因1候選基因1（psoriasissusceptibility1candidate1，PSORS1C1）與HLA-B基因均位于第6染色體短臂上（6p21.3）研究證實(shí)，HLA-B*5801與PSORS1C1基因rs9263726位點(diǎn)（野生G，突變A）突變連鎖不平衡一條染色體上的兩個(gè)或多個(gè)標(biāo)記SNP離的越近，他們?cè)贒NA修復(fù)或者復(fù)制過程中分開的概率就低銀屑病易感基因1候選基因1銀屑病易感基因1候選基因1（ps診斷檢測(cè)基因總例數(shù)檢測(cè)結(jié)果例數(shù)結(jié)果分析痛風(fēng)PSORS1C1(rs9263726)46GG34不存在連鎖不平衡GA12存在連鎖不平衡我院開展PSORS1C1基因檢測(cè)PSORS1C1的突變與HLA-B*5801具有連鎖不平衡關(guān)系診斷檢測(cè)基因總例數(shù)檢測(cè)結(jié)果例數(shù)結(jié)果分析痛風(fēng)PSORS1C14序列年份月日標(biāo)本唯一編號(hào)患者姓名性別年齡住院號(hào)或門診號(hào)科室臨床診斷標(biāo)本類型檢測(cè)項(xiàng)目檢測(cè)藥物1201352QDF130502002W