1、從三重奏到惡兆八重奏: 新的2型糖尿病治療模式糖尿病治療三重奏到八重奏1糖尿病治療三重奏到八重奏1三 重 奏胰島素分泌受損高血糖葡萄糖攝取減少肝糖生成增加糖尿病治療三重奏到八重奏2三 重 奏胰島素分泌受損高血糖葡萄糖肝糖生成糖尿病治療三2型糖尿病自然病程肥胖-糖尿病低 INS瘦NGT肥胖-糖尿病高INS肥胖-IGT肥胖-NGT胰島素介導(dǎo)葡萄糖攝取(mg/m2min)300250200150100DeFronzo & Felber Diabetes 37:667-687, 1988Metabolism 39:1068-75, 1990OGTT期間血漿胰島素均值(U/ml) OGTT期間血漿血糖均

2、值(mg/dl)1401006020400300200100NGT:正常糖耐量IGT:糖耐量異常INS：胰島素糖尿病治療三重奏到八重奏32型糖尿病自然病程肥胖-瘦肥胖-肥胖-肥胖-胰島素介導(dǎo)3002型糖尿病細(xì)胞功能衰竭的自然病程-細(xì)胞衰竭在2型糖尿病自然病程中發(fā)生得更早，且比以前所意識(shí)到的更嚴(yán)重糖尿病治療三重奏到八重奏42型糖尿病細(xì)胞功能衰竭的自然病程-細(xì)胞衰竭在2型糖尿病圣安東尼奧代謝研究和退伍軍人遺傳流行病學(xué)研究 受試者 例數(shù) NGT 318 IGT 259 T2DM 201 受試者分為:非肥胖 if BMI 30 kg/m2 Gastaldelli, Ferrannini, Abdul-

3、Ghani, DeFronzo, Diabetologia 47:31-39, 2004; JCEM 90:493-500, 2005, Diabetes 55:1430-35, 2006研究方法: OGTT 和胰島素鉗夾VAGES study: Veterans Administration Genetic Epidemiology Study糖尿病治療三重奏到八重奏5圣安東尼奧代謝研究和退伍軍人遺傳流行病學(xué)研究 IGT 160180200160180200IGT 血漿葡萄糖和胰島素曲線下面積（ AUC）04812葡萄糖 AUC(mmol/L120 min)04812胰島素 AUC(pmol

4、/L120 min)CONCONT2DM Q1Q2Q3Q4Q1Q2Q3Q4T2DM 糖尿病治療三重奏到八重奏6IGT 160180200160180200IGT200160180OGTT期間胰島素分泌 / 胰島素抵抗指數(shù)(DISPOSITION Index 處置指數(shù))302010040 INS/ GLU IR非肥胖NGT100120140肥胖組2-小時(shí)血糖(mg/dl)240280360400400T2DM糖尿病治療三重奏到八重奏7IGT200160180OGTT期間胰島素分泌 / 胰6-40-2246.54.04.55.05.56.02-小時(shí)血漿葡萄糖和胰島素分泌/ 胰島素抵抗指數(shù)之間對(duì)數(shù)正

5、態(tài)的相關(guān)性Ln I/ G IR (ml/min kgFFM)Ln 2h-血漿葡萄糖 (mg/dl)r = 0.91p 0.00001T2DM IGT NGT 糖尿病治療三重奏到八重奏86-40-2246.54.04.55.05.56.02-小時(shí)IGT (HBA1c = 5.9%) IGT7.9%IGT (HBA1c = 6.1%) T2DM12.6%糖尿病周?chē)窠?jīng)病變(%):在IGT人群發(fā)病率 5-10%DPP Group, Diab Med 24:137-144, 2007Diabetes Care 24:1148-53, 2001; 31:464-469, 2008IGT 人群微血管并發(fā)癥

6、發(fā)病率糖尿病視網(wǎng)膜病變 (%):糖尿病治療三重奏到八重奏9IGT (HBA1c = 5.9%) IG小結(jié)具有最大/幾乎最大程度的胰島素抵抗細(xì)胞功能丟失 80%糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)病率 10%IGT個(gè)體:糖尿病治療三重奏到八重奏10小結(jié)具有最大/幾乎最大程度的胰島素抵抗IGT個(gè)體:糖尿病治療2型糖尿病細(xì)胞衰竭的預(yù)防必須早期干預(yù)(IGT/IFG) 應(yīng)該針對(duì)已知的促進(jìn)細(xì)胞衰竭 的病理機(jī)制進(jìn)行干預(yù)糖尿病治療三重奏到八重奏112型糖尿病細(xì)胞衰竭的預(yù)防必須早期干預(yù)(IGT/IFG) 應(yīng)2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制高血糖胰島素分泌受損葡萄糖攝取減少肝糖生成增加糖尿病治療三重奏到八重奏122型糖尿病的發(fā)病機(jī)制高血糖胰島

7、素分泌受損葡萄糖肝糖生成糖尿病胰島素抵抗空腹?fàn)顟B(tài)胰島素刺激狀態(tài)糖尿病治療三重奏到八重奏13胰島素抵抗空腹?fàn)顟B(tài)胰島素刺激狀態(tài)糖尿病治療三重奏到八重奏基礎(chǔ) HGP (mg/kg min)2.82.42.01.6p0.001對(duì)照T2DM2型糖尿病基礎(chǔ)肝糖生成 (HGP): 與空腹血漿葡萄糖(FPG)的關(guān)系DeFronzo et al, Metabolism 38:387-395, 1989基礎(chǔ) HGP (mg/kg min)2.02.53.03.54.0100200300FPG (mg/dl)r = 0.85, p0.001對(duì)照糖尿病治療三重奏到八重奏14基礎(chǔ) HGP (mg/kg min)2.82

8、.42.01.胰島素抵抗空腹?fàn)顟B(tài)胰島素刺激狀態(tài)糖尿病治療三重奏到八重奏15胰島素抵抗空腹?fàn)顟B(tài)胰島素刺激狀態(tài)糖尿病治療三重奏到八重奏2型糖尿病胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取減少T2DM全身葡萄糖攝取 (mg/kgmin)對(duì)照07654321DeFronzo et al, JCI 63:939-46, 1979; JCI 76:149-55, 19850p0.01p0.0512下肢葡萄糖攝取(mg/kg leg wt per min)時(shí)間 (分鐘)1801401006040840對(duì)照糖尿病糖尿病治療三重奏到八重奏162型糖尿病胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取減少T2DM全身葡萄糖攝取 脂解作用增強(qiáng)高血糖 協(xié)調(diào)的四重

9、奏葡萄糖攝取減少胰島素分泌減少肝糖生成增加糖尿病治療三重奏到八重奏17脂解作用高血糖 協(xié)調(diào)的四重奏葡萄糖攝取減少胰島素分泌減少肝糖不協(xié)調(diào)的四重奏胰島素分泌減少脂解作用增強(qiáng)肝糖生成增加葡萄糖攝取減少高血糖糖尿病治療三重奏到八重奏18不協(xié)調(diào)的四重奏胰島素分泌減少脂解作用肝糖生成葡萄糖攝取減少高Hyperglycemia2型糖尿病的治療: 基于病理生理機(jī)制的有效治療方案胰島素分泌受損高血糖DPP-IV 抑制劑磺脲類(lèi) 二甲雙胍噻唑酮類(lèi)噻唑酮類(lèi)噻唑酮類(lèi)GLP-1 類(lèi)似物噻唑酮類(lèi)二甲雙胍脂解作用增強(qiáng)肝糖生成增加葡萄糖攝取減少糖尿病治療三重奏到八重奏19Hyperglycemia2型糖尿病的治療: 基于病理

10、生理機(jī)常規(guī)治療平均 HBA1c (%)時(shí)間 (年數(shù))格列苯脲9876003691215UKPDS 352:837-853 and 853-865, 1998UKPDS: 磺脲類(lèi) &二甲雙胍治療對(duì)HBA1c的影響糖尿病治療三重奏到八重奏20常規(guī)治療平均 HBA1c (%)時(shí)間 (年數(shù))格列苯脲987Median HBA1c (%)Time (years)格列苯脲二甲雙胍9876003691215常規(guī)治療UKPDS: 磺脲類(lèi) &二甲雙胍治療對(duì)HBA1c的影響UKPDS 352:837-853 and 853-865, 1998糖尿病治療三重奏到八重奏21Median HBA1c (%)Time (

11、years)格列UKPDS: HbA1C降低1%時(shí)糖尿病相關(guān)并發(fā)癥危險(xiǎn)的降低情況Stratten, BMJ 321:405, 2000微血管并發(fā)癥心梗中風(fēng)-37%*-14%*-12%*-40-30-20-100危險(xiǎn)降低 (%)糖尿病治療三重奏到八重奏22UKPDS: HbA1C降低1%時(shí)Stratten, BMJ0153045UKPDS: 二甲雙胍對(duì)糖尿病并發(fā)癥的影響危險(xiǎn)降低(%)微血管并發(fā)癥心梗中風(fēng)死亡29%39%41%42%糖尿病治療三重奏到八重奏230153045UKPDS: 二甲雙胍對(duì)糖尿病并發(fā)癥的影響危險(xiǎn)心血管危險(xiǎn)因素 心血管危險(xiǎn)因素 二甲雙胍高血糖高甘油三酯血癥高膽固醇血癥肥胖高胰

12、島素血癥胰島素抵抗1型纖溶酶原激活物抑制物（PAI-1）內(nèi)皮功能異常糖尿病治療三重奏到八重奏24心血管危險(xiǎn)因素 心血管危險(xiǎn)因素 二甲雙胍糖尿病治療三二甲雙胍的作用機(jī)制: 臨床觀察15010050040200* p0.01* p0.01二甲雙胍對(duì)葡萄糖代謝和胰島素分泌的影響葡萄糖代謝(mg/m2 per min)血漿胰島素 (I)濃度 (m U/ml)M/I 比率之前之后之前之后之前之后7.55.02.50糖尿病治療三重奏到八重奏25二甲雙胍的作用機(jī)制: 臨床觀察15010050040200肝臟葡萄糖輸出 (HGP)二甲雙胍治療前二甲雙胍治療后2型糖尿病正常對(duì)照HGP (mmol/kgmin)糖

13、原分解糖原合成151050P0.01糖尿病治療三重奏到八重奏26肝臟葡萄糖輸出 (HGP)二甲雙胍二甲雙胍2型糖尿病正常對(duì)照二甲雙胍腺苷酸活化蛋白激酶 (AMPK) 磷酸化& 激活 血漿葡萄糖 & 甘油三脂乙酰輔酶A羧化酶(ACC)活性類(lèi)固醇調(diào)控單元結(jié)合蛋白-1 (SREBP-1)表達(dá) 肝臟基因表達(dá) 肝臟 游離脂肪酸(FFA)/極低密度脂蛋白(VLDL) 合成肝糖輸出 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)糖尿病治療三重奏到八重奏27二甲雙胍腺苷酸活化蛋白激酶 血漿葡萄糖 & 甘油三脂乙酰Kahn et al, NEJM 355: 2427-43, 2006ADOPT: HBA1c隨治療時(shí)間的變化HBA1c (%)543

14、210年數(shù)6.46.87.27.68.0羅格列酮（Rosi）格列苯脲（GLY)p0.001細(xì)胞功能下降率(% 每年)p0.001RosiGLY糖尿病治療三重奏到八重奏28Kahn et al, NEJM 355: 2427-43,-2-101HbA1c 的改變(%)時(shí)間 (年數(shù))012345610Hanefeld (n=250)Charbonnel (n=313)Chicago (n=230)ADOPT (n=1,441)UKPDS (n=1,573)格列齊特PERISCOPE (n=181)磺脲類(lèi)格列美脲格列苯脲格列苯脲格列苯脲格列苯脲磺脲類(lèi)磺脲類(lèi)Alvarsson (n=39)Alvars

15、son (n=48)RECORD (n=272)Tan (n=297)格列齊特磺脲類(lèi)控制血糖的持續(xù)性糖尿病治療三重奏到八重奏29-2-101HbA1c 的改變(%)時(shí)間 (年數(shù))01234-2-101HbA1c 的改變(%)時(shí)間 (年數(shù))0123456PIOPIO吡格列酮Rosiglitazone 羅格列酮噻唑酮類(lèi)控制血糖的持續(xù)性 Hanefeld (n=250) Charbonnel (n=317) Chicago (n=232) ADOPT (n=1,456)PIO PERISCOPE (n=178)PIORECORD (n=301)ROSENSTOCK(n=115)ROSITan (n=

16、249)PIO糖尿病治療三重奏到八重奏30-2-101HbA1c 的改變(%)時(shí)間 (年數(shù))01234PROACTIVE 研究在高危的2型糖尿病人群:觀察吡格列酮治療是否減少總體死亡率和大血管事件發(fā)生率19 歐洲國(guó)家5238 例2型糖尿病糖尿病治療三重奏到八重奏31PROACTIVE 研究在高危的2型糖尿病人群:觀察吡格列酮PROACTIVE: 構(gòu)成主要復(fù)合終點(diǎn)的主要事件發(fā)生次數(shù)任何終點(diǎn)514572死亡110122非致死性心梗 (除外無(wú)癥狀性)8595無(wú)癥狀性心梗2023中風(fēng)7696截肢915急性冠脈綜合征4263冠脈旁路移植/經(jīng)皮冠脈介入治療101101下肢血運(yùn)重建7157吡格列酮n=260

17、5安慰劑n=2633糖尿病治療三重奏到八重奏32PROACTIVE: 構(gòu)成主要復(fù)合終點(diǎn)的主要事件發(fā)生次數(shù)任PlcPIO35830114.4%12.3%危險(xiǎn)比P 值安慰劑 vs比格列酮0.840.027安慰劑吡格列酮PROACTIVE (n=5238)死亡, 心梗, 或中風(fēng)的時(shí)間變化LANCET 366:1279-89,2005Kaplan-Meier 事件率0.150.100.0500122436時(shí)間 (月)# 事件數(shù)3 年估計(jì)值PlcPIO35830114.4%12.3%危險(xiǎn)比P 值安慰吡格列酮臨床試驗(yàn)薈萃分析的心血管結(jié)局 (除外PROactive研究)Kaplan-Meier 死亡, 心梗

18、, 中風(fēng)事件估計(jì)率 00.020.040.064080120160Comp5203 2978 1297 488 34 Pio5949 2859 1247 459 40對(duì)照藥物吡格列酮0事件概率時(shí)間 (周)FDA 和藥物評(píng)價(jià)和與研究中心; July 30,2007CI = 0.55-1.02危險(xiǎn)比=0.75吡格列酮臨床試驗(yàn)薈萃分析的心血管結(jié)局 (除外PROacti吡格列酮(治療1.5 年) 抑制2型糖尿病 頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展+0.73- 0.25+0.25+0.50+0.750- 0.16P = 0.002格列美脲吡格列酮粥樣斑塊體積 (%)Nissen et a

19、l, JAMA 299:1567-73, 2008Mazzone et al, JAMA, 296:2572-81, 2006- 40481216吡格列酮P =0.02 頸動(dòng)脈 IMT- 與基線比較的改變(mx10-3)格列美脲糖尿病治療三重奏到八重奏35吡格列酮(治療1.5 年) 抑制2型糖尿病 +0.73- 0TRIPOD (52% )ACT NOW (81% )DREAM (62% )TZDs 預(yù)防 IGT進(jìn)展為2型糖尿病PIPOD (62% )糖尿病治療三重奏到八重奏36TRIPOD (52% )ACT NOW (81% 篩查人群總數(shù) (n=1850)安慰劑(n=299)IGT*(n=

20、602)吡格列酮(n=302)*采用單次 OGTT (2-小時(shí)血糖 = 140-199 mg/dl) 進(jìn)行診斷糖尿病治療三重奏到八重奏37篩查人群總數(shù) (n=1850)安慰劑(n=299)IGT*吡累積危險(xiǎn)比# at risk 安慰劑 299 吡格列酮 303時(shí)間: 月HR = 0.19(95%, CI)= 0.09,0.39p0.00001進(jìn)展為糖尿病的時(shí)間10204050安慰劑吡格列酮0.50.40.30.20.10215220306.8%每年1.5%每年0糖尿病治療三重奏到八重奏38累積危險(xiǎn)比# at risk 時(shí)間: 月需要治療的例數(shù)預(yù)防1例IGT個(gè)體進(jìn)展為2型糖尿病,需要治療 23例

21、IGT個(gè)體1年糖尿病治療三重奏到八重奏39需要治療的例數(shù)預(yù)防1例IGT個(gè)體進(jìn)展為2型糖尿病,需要治療 艾塞那肽(BYETTA)糖尿病治療三重奏到八重奏40艾塞那肽(BYETTA)糖尿病治療三重奏到八重奏40開(kāi)放標(biāo)簽延長(zhǎng)期基線 HbA1C=8.3%艾塞那肽對(duì) HbA1c 的療效時(shí)程時(shí)間按 (周數(shù))D HbA1c (%)020406080156-2.0-1.000.5安慰劑-對(duì)照試驗(yàn)艾塞那肽-10 g bid安慰劑Data on file, Amylin Pharm艾塞那肽10 g bidDeFronzo et al, Diabetes Care28:1092-1100, 2005糖尿病治療三重奏

22、到八重奏41開(kāi)放標(biāo)簽延長(zhǎng)期基線 HbA1C=8.3%艾塞那肽對(duì) HbA1艾塞那肽治療對(duì)餐后血糖和胰島素水平的影響可 評(píng) 價(jià) 的 餐 耐 量 隊(duì) 列血漿葡萄糖 (mg/dL) 30周-30309015010015020025010 g艾塞那肽安慰劑時(shí)間(分鐘)血漿葡萄糖 (mg/dL) 0周-303090150100150200250進(jìn)餐艾塞那肽或 安慰劑血漿胰島素 (U/mL) 30周-3030901500153045糖尿病治療三重奏到八重奏42艾塞那肽治療對(duì)餐后血糖和胰島素水平的影響可 評(píng) 價(jià) 的 餐 基線體重220 lbs215 lbs220 lbs0102030405060708090-

23、12-10-8-6-4-202安慰劑 BID (N = 128)艾塞那肽5 mcg BID (N = 128)艾塞那肽10 mcg BID (N = 137)開(kāi)放標(biāo)簽延長(zhǎng)期安慰劑-對(duì)照試驗(yàn)時(shí)間 (周)D 體重 (lbs)艾塞那肽對(duì)體重的影響43 基線體重220 lbs215 lbs220 D 甘油三酯 (mg/dL)D HDL-C (mg/dL)治療82 周后四等分下降體重對(duì)應(yīng)的甘油三酯和HDL-C的變化下降體重四等分級(jí)IIIIIIIV-120-80-400-92-58-5-3048+7.4+4.1+3.5+3.0下降體重四等分級(jí)IIIIIIIV44D 甘油三酯 (mg/dL)D HDL-C

24、(mg/dL)治加用西他列汀西他列汀對(duì)HbA1c的影響：與基線相比的變化(HbA1c 8.0%)Diabetes Care 29:2638, 2006; Clin Ther 28:1556, 2006; Diabetolgia 49:2564, 2006-1.0-0.50無(wú)藥物治療二甲雙胍吡格列酮DHbA1c(%)-0.60-0.67-0.85糖尿病治療三重奏到八重奏45加用西他列汀西他列汀對(duì)HbA1c的影響：Diabetes C高血糖精萃的五重奏腸促胰島素作用減弱胰島素分泌減少肝糖生成增加脂解作用增強(qiáng)葡萄糖攝取減少糖尿病治療三重奏到八重奏46高血糖精萃的五重奏腸促胰島素作用減弱胰島素分泌減少

25、肝糖生成脂IGT和T2DM患者餐后GLP-1 水平降低Toft-Nielsen M et al, JCEM 86:3717-23, 200120151050060120180240時(shí)間 (分鐘)GLP-1 (pmol/l)*正常糖耐量T2DM IGT進(jìn)餐P0.012型糖尿病的GLP-1 和 GIP 反應(yīng) T2DM患者葡萄糖依賴(lài)促胰島素樣多肽 (GIP) 水平增加Jones IR et al, Diabetologia 32:668-677, 1989210012040080 GIP (pmol/l)T2DM對(duì)照*時(shí)間 (分鐘)P0.05-0.01*糖尿病治療三重奏到八重奏47IGT和T2DM患

26、者餐后GLP-1 水平降低Toft-Nie高血糖尖銳參差的六重奏葡萄糖攝取減少脂解作用增強(qiáng)腸促胰島素作用減弱胰島素分泌減少胰島 a 細(xì)胞胰高血糖素分泌增加肝糖生成增加糖尿病治療三重奏到八重奏48高血糖尖銳參差的六重奏葡萄糖脂解作用腸促胰島素作用減弱胰島素2型糖尿病基礎(chǔ)胰高血糖素水平對(duì)維持基礎(chǔ)肝糖生成的作用 Baron et al, Diabetes 36:274-283, 1987050100150200250血漿胰高血糖素(pg/ml)基礎(chǔ) HGP (mg/m2min)04080120160基礎(chǔ)基礎(chǔ)對(duì)照糖尿病糖尿病-生長(zhǎng)抑素P0.00158% 對(duì)照糖尿病糖尿病-生長(zhǎng)抑素P0.00144% 糖

27、尿病治療三重奏到八重奏492型糖尿病基礎(chǔ)胰高血糖素水平對(duì)維持基礎(chǔ)肝糖生成的作用 Bar肝糖生成增加高血糖葡萄糖攝取減少脂解作用增強(qiáng)腸促胰島素作用減弱胰島素分泌減少胰島 a 細(xì)胞胰高血糖素分泌增加隔裂的七重奏葡萄糖重吸收增加糖尿病治療三重奏到八重奏50肝糖生成高血糖葡萄糖脂解作用腸促胰島素作用減弱胰島素分泌減少SGLT1SGLT 2(鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2)腎臟對(duì)葡萄糖的處理(180 L/天) (900 mg/L) = 162 g/天10%90%葡萄糖無(wú)葡萄糖S1S3糖尿病治療三重奏到八重奏51SGLT1SGLT 2(鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2)腎臟對(duì)人體腎臟近端腎小管細(xì)胞的鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-(2

28、SGLT2 )mRNA和蛋白水平增加對(duì)照T2DMAMG 攝取0500100015002000CPM*Rahmoune et al, Diabetes 54:3427-34, 2005* P 7.0%研究設(shè)計(jì) 12 周 雙盲 安慰劑對(duì)照觀察指標(biāo)(i)達(dá)格列凈: 2.5, 5, 10, and 50 mg/day(ii)二甲雙胍 XR: 1500 mg/day(iii)安慰劑空腹血糖FPG, 餐后血糖PPG, HbA1cList J et al, ADA, San Francisco June 2008糖尿病治療三重奏到八重奏55達(dá)格列凈(DAPAGLIFLOZIN)增加尿糖排泄降低Hb達(dá)格列凈對(duì)HbA1c 的影響HbA1c的下降幅度(%)-1-0.50達(dá)格列凈2.5 mg/d安慰劑二甲雙胍1500 mg/dl達(dá)格列凈5 mg/d達(dá)格列凈10 mg/d達(dá)格列凈50 mg/d糖尿病治療三重奏到八重奏56達(dá)格列凈對(duì)HbA1c 的影響HbA1c的下降幅度(%)-1達(dá)格列凈: 尿糖和代謝影響尿糖 = 52-85 g/天降低空腹血糖 = 16-30 mg/dl降低餐后血糖 = 23-29 mg/dl降低體重 =