概述——中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱

（FN,FebrileNeutropenia）10%~50%的實體腫瘤患者和＞80%的造血系統(tǒng)惡性腫瘤患者在≥1個療程化療后會發(fā)生與中性粒細胞缺乏有關的發(fā)熱；FN患者由于免疫功能低下，炎癥的癥狀和體征常不明顯，病原菌及感染灶也不明確，常常也無病原學陽性的培養(yǎng)結果；常見感染部位有上呼吸道、肺部、消化道、皮膚軟組織和血流；發(fā)熱可能是嚴重潛在感染的唯一征象；感染相關死亡率高，造血系統(tǒng)惡性腫瘤患者FN相關死亡率高達11%。中華血液學雜志2012;33(8):693-696.第一頁，共三十六頁。指南的變遷2010年2012年2012年2013年IDSA中性粒細胞減少腫瘤患者抗菌藥物應用臨床實踐指南中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應用指南ASCO惡性腫瘤成年患者發(fā)熱及中性粒細胞減少癥狀的抗生素預防及門診管理指南NCCN腫瘤相關感染預防與治療指南(V1)第二頁，共三十六頁。目錄1指南介紹2一線經(jīng)驗抗菌藥物的變遷第三頁，共三十六頁。目錄1指南介紹2一線經(jīng)驗抗菌藥物的變遷FN定義

病原體分布

風險評估

初始經(jīng)驗性抗菌治療

抗菌藥物的調整第四頁，共三十六頁。一、FN定義中性粒細胞缺乏：指ANC*＜500細胞/mm3，或48小時內預期ANC減少至＜500細胞/mm3

發(fā)熱：指單次口溫測定≥38.3℃(101℉)，或體溫≥38.0℃(100.4℉)持續(xù)超過1小時2010年IDSA指南1中性粒細胞缺乏：指ANC0.5×109/L，或預計48h后ANC＜0.5×109/L;嚴重中性粒細胞缺乏指ANC＜0.1×109/L發(fā)熱：指單次口腔溫度≥38.3℃，或≥38.0℃持續(xù)超過1小時2012年中國指南2中性粒細胞缺乏：ANC＜500細胞/mcL，或ANC＜1000細胞/mcL但48小時內預期ANC減少至＜500細胞/mcL發(fā)熱：指單次口溫測定≥38.3℃，或≥38.0℃持續(xù)超過1小時2013年NCCN指南4中性粒細胞缺乏：指外周血ANC＜1.0×109/L;嚴重中性粒細胞缺乏指ANC＜0.5×109/L；極重中性粒細胞缺乏指ANC＜0.1×109/L發(fā)熱：指口腔溫度或鼓膜溫度≥38.3℃，不排除其他研究略有差異的發(fā)熱定義（核心溫度≥38.0℃）2012年ASCO指南3*ANC，絕對中性粒細胞計數(shù)ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93.中華血液學雜志2012;33(8):693-696.JClinOncol.2013;31(6):794-810.第五頁，共三十六頁。二、病原體分布中性粒細胞缺乏患者的常見細菌病原體注：僅2010年IDSA指南和2012年中國指南指出了常見細菌病原體*①我國血液病患者感染的致病菌以革蘭陰性菌為主，但革蘭陽性菌感染率逐漸上升，預防用藥的廣泛使用使得革蘭陽性菌感染變得更為普遍；②值得重視的是，我國耐藥性革蘭陰性和陽性菌屬在FN患者中引起的感染數(shù)量呈增加趨勢。第六頁，共三十六頁。三、患者風險評估應對有發(fā)熱表現(xiàn)者進行嚴重感染并發(fā)癥的危險評估（A-Ⅱ）

危險評估可確定經(jīng)驗性抗菌治療類型（口服或靜脈給藥）、治療場所（住院或門診）和抗菌治療療程（A-Ⅱ）。正式的危險分類可使用MASCC評分系統(tǒng)（B-Ⅰ）——2010年IDSA指南

應將危險分層作為中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者治療開始前必要的工作——2012年中國指南

應采用有效的風險評估工具對患者進行系統(tǒng)性風險評估MASCC風險指數(shù)評估Talcott評分規(guī)則——2012年ASCO指南第七頁，共三十六頁。低?；颊呓缍ǖ诎隧?，共三十六頁。高?；颊呓缍ǖ诰彭摚踩?。高?；颊呓缍ǎɡm(xù)）第十頁，共三十六頁。高?；颊咝枰≡红o脈應用經(jīng)驗性抗菌治療：推薦單用抗假單胞菌β內酰胺類，例如頭孢吡肟，碳青霉烯類（美羅培南或亞胺培南-西司他?。?，或哌拉西林-他唑巴坦治療（A-Ⅰ）也可在初始方案基礎上聯(lián)合使用其他抗菌藥物（氨基糖苷類、氟喹諾酮類、和/或萬古霉素）用作有并發(fā)癥（例如低血壓和肺炎）、疑有或確診為抗菌藥物耐藥時的治療藥物（B-Ⅲ）不推薦萬古霉素（或其他抗需氧革蘭陽性球菌活性藥物）作為FN標準初始抗菌藥物的一部分（A-Ⅰ）無發(fā)熱中性粒細胞減少患者如有新發(fā)癥狀或體征提示感染，應進行評估并將其按高?；颊哂枰詫Υ˙-Ⅲ）大多數(shù)青霉素過敏患者可耐受頭孢菌素類，但有速發(fā)型超敏反應史者（例如蕁麻疹和支氣管痙攣）應予以聯(lián)合用藥，例如環(huán)丙沙星聯(lián)合克林霉素，或氨曲南聯(lián)合萬古霉素，且應避免應用β-內酰胺類和碳青霉烯類（A-Ⅲ）低?；颊邞走x在門診或住院處接受口服或靜脈經(jīng)驗性抗菌治療；如果符合特定的臨床標準，可將其改為門診口服或靜脈治療（A-Ⅰ）四、FN初始抗菌藥物治療2010年IDSA指南第十一頁，共三十六頁。IDSA：FN初始治療流程圖第十二頁，共三十六頁。高?；颊咝枳≡褐委?，靜脈應用可覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴重革蘭陰性菌的廣譜抗菌藥物；推薦單一使用抗假單胞菌β內酰胺類藥物，包括哌拉西林-他唑巴坦、頭孢哌酮-舒巴坦、碳青霉烯類、頭孢吡肟或頭孢他啶；在一些特定情形下，在FN患者的初始經(jīng)驗性用藥中需要加入抗革蘭陽性菌活性的藥物；低?；颊叱跏贾委熆梢越邮芸诜蜢o脈注射經(jīng)驗性抗菌藥物治療；推薦聯(lián)合口服環(huán)丙沙星和阿莫西林-克拉維酸，也可以單用左氧氟沙星。2012年中國指南第十三頁，共三十六頁。初始經(jīng)驗性用藥中加入抗G+菌藥物指征①血液動力學不穩(wěn)定或有其他嚴重血流感染證據(jù)②X線影像學確診的肺炎③血培養(yǎng)為革蘭陽性菌④臨床疑有嚴重導管相關感染⑤任一部位的皮膚或軟組織感染⑥MRSA、VRE或耐青霉素肺炎鏈球菌定植⑦已預防應用氟喹諾酮類藥物且經(jīng)驗性應用頭孢他啶治療時出現(xiàn)嚴重黏膜炎2012年中國指南第十四頁，共三十六頁。中國指南：FN初始抗菌藥物治療流程圖發(fā)熱（≥38.3℃）和中性粒細胞缺乏（≤0.5×109/L）低危預期中性粒細胞缺乏≤7d

且病情穩(wěn)定和無臨床合并癥高危預期中性粒細胞缺乏＞7d病情不穩(wěn)定有臨床合并癥門診應用抗菌藥物如能耐受和吸收，口服藥物醫(yī)療服務便利：電話，交通工具患者和醫(yī)師共同決定住院靜脈應用抗菌藥物確診感染需要靜脈應用抗菌藥物胃腸道不耐受患者和醫(yī)師共同決定口服環(huán)丙沙星聯(lián)合阿莫西林-克拉維酸左氧氟沙星門診觀察4~24h，保證經(jīng)驗性抗菌藥物能夠耐受且患者病情穩(wěn)定才能進行門診治療如果有效且滿足出院治療標準住院靜脈應用抗菌藥物經(jīng)驗性抗菌藥物單藥治療（以下任一種）哌拉西林-他唑巴坦頭孢哌酮-舒巴坦碳青霉烯類頭孢吡肟頭孢他啶根據(jù)病情、X線攝片和（或）培養(yǎng)結果調整抗菌藥物。例如：萬古霉素或利奈唑胺用于蜂窩織炎或肺炎治療添加氨基糖苷類并改用碳青霉烯類用于治療肺炎或革蘭陰性菌血流感染治療甲硝唑用于腹部癥狀或疑有艱難梭菌感染的治療第十五頁，共三十六頁。推薦C-8：門診管理患者抗菌藥物經(jīng)驗性治療2012年ASCO指南第十六頁，共三十六頁。FN患者初始經(jīng)驗性抗菌藥物治療應基于：感染風險評估廣譜抗菌藥物，包括具有抗假單胞菌活性覆蓋潛在感染微生物包括多重耐藥菌（MDRO）既往耐甲氧西林金葡菌（MRSA）感染或定植感染部位當?shù)厮幬锩舾行云鞴俟δ芩ソ?藥物過敏既往抗生素治療殺菌活性除外復雜病例或耐藥，不推薦常規(guī)靜脈聯(lián)合藥物治療2013年NCCN指南第十七頁，共三十六頁。FN患者的初始經(jīng)驗性治療2013年NCCN指南高風險患者靜脈抗菌藥物單藥（下列藥物選擇一種）亞胺培南/西司他?。?類推薦）美羅培南（1類推薦）哌拉西林/他唑巴坦（1類推薦）頭孢吡肟（1類推薦）頭孢他啶（2B類推薦）低風險患者口服抗菌藥物聯(lián)合治療環(huán)丙沙星+阿莫西林/克拉維酸（1類推薦）如既往使用過喹諾酮類藥物預防治療，不推薦口服抗菌藥物治療第十八頁，共三十六頁。FN經(jīng)驗性治療推薦首選抗菌藥物一覽第十九頁，共三十六頁。五、抗菌藥物的調整更改初始抗菌治療方案應在臨床和微生物學資料指導下進行（A-Ⅱ）極少需要對病情穩(wěn)定但有無法解釋的持續(xù)發(fā)熱患者進行初始抗菌藥物的經(jīng)驗性更換。如果發(fā)現(xiàn)感染，則應相應地調整抗菌藥物（A-Ⅰ）已證實的臨床和/或微生物感染應接受適合于感染部位和對所分離出的微生物敏感的抗菌藥物治療（A-Ⅰ）

如果首先應用萬古霉素或其他覆蓋革蘭陽性微生物的抗菌藥物，那么在未發(fā)現(xiàn)革蘭氏陽性微生物感染證據(jù)時應予給藥2天后停用（A-Ⅱ）中性粒細胞減少性發(fā)熱患者初始應用標準劑量的抗菌藥物治療后血液動力學仍不穩(wěn)定者，應使用抗菌譜廣，包括覆蓋耐藥革蘭陰性、革蘭陽性和厭氧細菌及真菌在內的抗菌藥物（A-Ⅲ）初始靜脈或口服應用抗菌素治療的低危住院患者，在病情穩(wěn)定的情況下，可以簡化其治療方法（A-Ⅰ）對有持續(xù)性發(fā)熱、接受4-7天廣譜抗菌素治療且未找到感染源的高?；颊撸瑧紤]經(jīng)驗性抗真菌治療（A-Ⅱ）2010年IDSA指南20第二十頁，共三十六頁。IDSA：經(jīng)驗性抗菌治療2－4天后再次評估第二十一頁，共三十六頁。在中性粒細胞缺乏期間，關于何時、如何做出調整抗菌藥物覆蓋的決定，應根據(jù)危險分層、確診感染的病原菌和患者對初始治療的反應等因素進行綜合判斷。在接受經(jīng)驗性抗菌藥物治療后，如果患者反復或持續(xù)發(fā)熱＞3天時，應再次進行全面檢查，包括一套新的血培養(yǎng)檢查和根據(jù)相應癥狀進行相關的檢查以尋找感染源。對于病情穩(wěn)定卻無法解釋的發(fā)熱患者很少需要更換抗菌藥物，如果發(fā)現(xiàn)感染進展，則需相應地調整抗菌藥物。有持續(xù)性發(fā)熱但無明確來源、血液動力學不穩(wěn)定的中性粒細胞缺乏患者，應將其抗菌方案擴展至能夠覆蓋耐藥性G-菌和G+菌以及厭氧菌和真菌。正在接受經(jīng)驗性口服或靜脈治療的低危門診患者，如果其發(fā)熱和臨床癥狀在48h內無好轉，應該住院重新評估，并開始靜脈應用廣譜抗菌藥物治療。應用廣譜抗菌藥物治療4~7d后仍有持續(xù)或反復發(fā)熱的高?；颊吆皖A計中性粒細胞缺乏持續(xù)＞10d的患者建議加用經(jīng)驗性抗真菌治療。2012年中國指南第二十二頁，共三十六頁。中國指南：經(jīng)驗性抗菌藥物治療患者2~4d的再次評估經(jīng)驗性抗菌藥物治療2~4d后低危高危根據(jù)培養(yǎng)結果和（或）感染部位調整抗菌藥物無法解釋的發(fā)熱無法解釋的發(fā)熱持續(xù)性發(fā)熱

病情不穩(wěn)定熱退

培養(yǎng)陰性住院（如果是門診患者）靜脈應用廣譜抗菌藥物治療持續(xù)口服或靜脈應用抗菌藥物直至ANC≥0.5×109/L及更高確診感染根據(jù)培養(yǎng)結果和（或）感染部位調整抗菌藥物持續(xù)性發(fā)熱病情穩(wěn)定熱退

培養(yǎng)陰性經(jīng)驗性抗菌藥物治療不變，對感染部位進行評估持續(xù)口服或靜脈應用抗菌藥物直至ANC≥0.5×109/L有效無效對于確診感染，持續(xù)應用抗菌藥物7~14d或更長，直至ANC≥0.5×109/L對新發(fā)或感染惡化部位檢查和再行CT及MRI檢查感染惡化部位培養(yǎng)/活檢/引流

評估給藥劑量和抗菌譜是否適當

考慮添加經(jīng)驗性抗真菌治療

對血流動力學不穩(wěn)定患者擴大抗菌譜第二十三頁，共三十六頁。NCCN指南：經(jīng)驗性治療后每日觀察經(jīng)驗性抗菌藥物治療3~5d內評估總體治療反應治療顯效/疾病穩(wěn)定

有退熱趨勢

感染癥狀和體征穩(wěn)定或改善

血液動力學穩(wěn)定ANC≥500細胞數(shù)/mcL經(jīng)驗性抗菌藥物治療不變

如果患者起始應用覆蓋耐藥G+菌的抗菌藥物，繼續(xù)應用初始抗菌藥物持續(xù)治療直至ANC≥500細胞數(shù)/mcL且不斷升高根據(jù)臨床表現(xiàn)，擴展抗菌譜方案，包括覆蓋厭氧菌，耐藥性G-桿菌和耐藥性G+菌的抗菌藥物

考慮CT檢查進行再次評估

考慮加用G-CSF或GM-CSF（2類推薦）

確保覆蓋念珠菌

咨詢感染性疾病?？漆t(yī)生治療無效/疾病不穩(wěn)定

持續(xù)或間歇性發(fā)熱

感染癥狀和體征未改善

血液動力學不穩(wěn)定血培養(yǎng)持續(xù)陽性確診感染發(fā)熱源未知停止治療ANC＜500細胞數(shù)/mcL繼續(xù)當前治療，直至ANC恢復

對于接受經(jīng)驗性抗菌治療仍有持續(xù)發(fā)熱≥4天的患者，應考慮應用具有抗霉菌活性的抗真菌藥物治療

治療時間取決于臨床進展、中性粒細胞恢復情況、藥物毒性和感染性疾病?？漆t(yī)生意見初始抗菌藥物持續(xù)治療直至ANC≥500細胞數(shù)/mcL且不斷升高

個體化抗菌藥物治療時間，基于：

中性粒細胞恢復情況

退熱速度

感染部位

致病菌

患者潛在疾病第二十四頁，共三十六頁。目錄1指南介紹2一線經(jīng)驗抗菌藥物的變遷FN定義

病原體分布

風險評估

初始經(jīng)驗性抗菌治療

抗菌藥物的調整第二十五頁，共三十六頁。1997年IDSA指南初始治療推薦方案指南推薦之哌拉西林/他唑巴坦發(fā)熱(T≥38.3℃)+中性粒細胞減少(≤0.5×109)評價是否需要萬古霉素？無指征有指征嚴重黏膜炎喹諾酮預防MRSA或PRSP定植明顯的導管相關性感染低血壓單藥治療萬古霉素+頭孢他啶兩藥治療頭孢他啶，或亞胺培南氨基糖苷類+抗假單胞菌青霉素類3天后評價ClinicalInfectiousDiseases1997;25:551–73第二十六頁，共三十六頁。1997年IDSA指南背景上市超過10年的抗菌藥物包括：頭孢噻肟，頭孢曲松，頭孢他啶，亞胺培南。頭孢噻肟和頭孢曲松缺少對假單胞菌的活性，未被推薦用于粒缺發(fā)熱患者的經(jīng)驗性治療。頭孢他啶和亞胺培南被推薦用于單藥治療。上市不足5年的抗菌藥物包括：哌拉西林/他唑巴坦、頭孢吡肟、美羅培南?？辜賳捂呔嗝顾仡惐煌扑]用于聯(lián)合治療。有研究發(fā)現(xiàn)頭孢吡肟和美羅培南用于單藥治療粒缺發(fā)熱，可以媲美頭孢他啶和亞胺培南。第二十七頁，共三十六頁。哌拉西林/他唑巴坦臨床研究by1997哌拉西林/他唑巴坦的血液科研究不多，但初見成效。哌拉西林/他唑巴坦+慶大霉素治療粒缺發(fā)熱患者44例，安全有效1哌拉西林/他唑巴坦+阿米卡星，與頭孢他啶+阿米卡星比較，入組858例，評價706例，治療成功率相當，退熱時間短，多因素分析治療失敗率低2以上兩項研究被1997年指南引用1.JChemother.1992;4(5):281-52.AntimicrobAgentsChemother.1995;39(2):445-52第二十八頁，共三十六頁。ClinicalInfectiousDiseases2002;34:730–512002年IDSA指南初始治療推薦方案低危高危不需要萬古霉素需要萬古霉素靜脈口服單藥治療頭孢吡肟，或頭孢他啶，或碳青霉烯類環(huán)丙沙星+氨芐西林/克拉維酸兩藥治療氨基糖苷類+假單胞菌活性青霉素或頭孢吡肟，或頭孢他啶，或碳青霉烯類含萬古霉素萬古霉素+頭孢吡肟，或頭孢他啶，或碳青霉烯類±氨基糖苷類3天后評價發(fā)熱(T≥38.3℃)+中性粒細胞減少(≤0.5×109)第二十九頁，共三十六頁。單藥和聯(lián)合治療中增加了頭孢吡肟和美羅培南。IDSA比較了三類藥物對革蘭陽性細菌的療效：頭孢吡肟和碳青霉烯類對草綠色鏈球菌和肺炎球菌具有出色的活性，優(yōu)于頭孢他啶。頭孢他啶依然推薦為初始經(jīng)驗治療，但是IDSA做出如下說明：ESBL和I型β-內酰胺酶降低了頭孢他啶用于單藥治療的療效。關于哌拉西林/他唑巴坦，IDSA指出：有研究發(fā)現(xiàn)哌拉西林/他唑巴坦可以有效地作為單藥治療粒缺發(fā)熱，但是較其他藥物，研究還不廣泛。2002年指南更新內容第三十頁，共三十六頁。以下兩項研究被IDSA引用：前瞻隨機研究，哌拉西林/他唑巴坦較頭孢吡肟，單藥治療有效率相當，退熱時間相當1。前瞻隨機多中心安慰劑對照研究，哌拉西林/他唑巴坦4.5gq8h，單藥治療或者聯(lián)合阿米卡星，733例患者，療效相當2。1.EurJMedRes.1998Jul20;3(7):324-30.2.ClinInfectDis2001;33:1295–301.哌拉西林/他唑巴坦臨床研究by2002第三十一頁，共三十六頁。研究發(fā)現(xiàn)，粒缺發(fā)熱患者的常見感染部位包括：腸道、肺部、皮膚及敗血癥等1特治星被各大指南推薦為經(jīng)驗性治療一線藥物：2003年，腹腔感染IDSA指南22005年，醫(yī)院獲得性肺炎ATS/IDSA指南32005年，皮膚軟組織感染IDSA指南4……1.中國感染控制雜志2006,5(1):29-312.ClinicalInfectiousDiseases2003,37