第十四章B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答B(yǎng)CellMediatedHumoralImmunologicresponse第十四章提要●B細(xì)胞介導(dǎo)的應(yīng)答分為對(duì)TD-Ag和TI-Ag應(yīng)答兩種類型。●對(duì)于TD-Ag應(yīng)答，B細(xì)胞活化的第一信號(hào)能被CD19/CD21/CD81復(fù)合體放大，而第二信號(hào)為活化Th細(xì)胞表達(dá)的CD40L與B細(xì)胞上CD40結(jié)合所提供?！馚細(xì)胞在抗原誘導(dǎo)下遷移至初級(jí)淋巴濾泡，繼而增殖形成次級(jí)淋巴濾泡（生發(fā)中心）。在生發(fā)中心內(nèi)，B細(xì)胞的發(fā)育涉及體細(xì)胞高頻突變、抗體親和力成熟和抗體類別轉(zhuǎn)換，最終形成漿細(xì)胞和Bm細(xì)胞?！馮I-Ag分為TI-1和TI-2兩種。●B細(xì)胞對(duì)抗原的應(yīng)答具有初次和再次免疫應(yīng)答之特點(diǎn)。●體液免疫應(yīng)答可產(chǎn)生抗感染、抗腫瘤等多種生物學(xué)效應(yīng)。提要內(nèi)容概述B細(xì)胞對(duì)TD抗原（TD-Ag）產(chǎn)生的應(yīng)答B(yǎng)細(xì)胞對(duì)TI抗原（TI-Ag）產(chǎn)生的應(yīng)答體液免疫應(yīng)答的一般規(guī)律和研究意義體液免疫應(yīng)答的生物學(xué)效應(yīng)內(nèi)容B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答稱為體液免疫應(yīng)答（humoralimmuneresponse）B細(xì)胞免疫應(yīng)答可分為：識(shí)別抗原活化，增殖與分化合成分泌抗體并發(fā)揮效應(yīng)

B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答稱為體液免疫應(yīng)答（humoralimm一、B細(xì)胞對(duì)TD-Ag抗原的識(shí)別不成熟的B細(xì)胞為mIgM成熟的B細(xì)胞為mIgM及mIgD特點(diǎn)：BCR識(shí)別抗原譜廣；

BCR識(shí)別抗原表位多；

BCR識(shí)別完整的抗原分子，無需APC的處理和提呈。B細(xì)胞對(duì)TD抗原（TD-Ag）的應(yīng)答一、B細(xì)胞對(duì)TD-Ag抗原的識(shí)別B細(xì)胞對(duì)TD抗原（TD-Ag二、B細(xì)胞的活化（一）B細(xì)胞活化的第一信號(hào)1.B細(xì)胞活化第一信號(hào)的形成

BCR與抗原結(jié)合產(chǎn)生第一信號(hào)，由BCR-Igα/Igβ復(fù)合物轉(zhuǎn)導(dǎo)，Igα、Igβ含ITAM，BCR結(jié)合抗原發(fā)生交聯(lián)→Lyn等激活使Igα、Igβ的ITAM磷酸化→啟動(dòng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。二、B細(xì)胞的活化第十四章-B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答_課件2.B細(xì)胞活化第一信號(hào)的放大CD19/CD21/CD81使B細(xì)胞對(duì)抗原刺激敏感性增強(qiáng),當(dāng)CD21分子與附著于抗原或抗原－抗體復(fù)合物的C3d結(jié)合，抗原與BCR結(jié)合，使BCR與CD19/CD21/CD81交聯(lián)→CD19胞內(nèi)段酪氨酸激酶活化→CD19胞漿區(qū)酪氨酸殘基磷酸化→磷酸化的酪氨酸募集Lyn、Fyn、PI3K等（含SH2結(jié)構(gòu)域的信號(hào)分子），加強(qiáng)膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)→BCR-Igα/Igβ酪氨酸激酶磷酸化→啟動(dòng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，相關(guān)基因表達(dá)→B細(xì)胞激活和增殖（增強(qiáng)信號(hào)達(dá)1000倍左右）。2.B細(xì)胞活化第一信號(hào)的放大第十四章-B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答_課件（二）B細(xì)胞活化的第二信號(hào)1.B細(xì)胞活化第二信號(hào)的來源CD40表達(dá)于B細(xì)胞，CD40L表達(dá)活化CD4+Th細(xì)胞。CD40與CD40L結(jié)合→B細(xì)胞CD40胞漿區(qū)結(jié)合并活化相應(yīng)的胞漿蛋白→啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（B細(xì)胞活化的第二信號(hào)）。（二）B細(xì)胞活化的第二信號(hào)2.B細(xì)胞對(duì)TD抗原應(yīng)答須有Th輔助（1）Th活化表達(dá)CD40L與B細(xì)胞上的CD40結(jié)合。（2）Th與B細(xì)胞表面多個(gè)黏附分子配對(duì)（LFA3/CD2、ICAM-1/LFA1、MHC-Ⅱ/CD4）作用導(dǎo)致極化形成免疫突觸，使Th與B細(xì)胞結(jié)合更牢固。2.B細(xì)胞對(duì)TD抗原應(yīng)答須有Th輔助第十四章-B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答_課件第十四章-B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答_課件（3）Th分泌CKs對(duì)B細(xì)胞起輔助作用Th1分泌IL-2、IFN-γTh2分泌IL-4、5、6促進(jìn)B細(xì)胞活化

（3）Th分泌CKs對(duì)B細(xì)胞起輔助作用三、B細(xì)胞的增殖和分化

抗原機(jī)體專職APC(DC)捕捉和加工遷移到局部淋巴結(jié)的T細(xì)胞區(qū)識(shí)別抗原中T細(xì)胞表位的T細(xì)胞被APC捕捉被捕捉T細(xì)胞的TCR與APC加工提呈的Ag-MHC-II結(jié)合，T細(xì)胞激活。表達(dá)相同抗原特異性BCR的B細(xì)胞被捕捉（T細(xì)胞區(qū)）B細(xì)胞在Th細(xì)胞輔助下激活再入淋巴濾泡增殖成生發(fā)中心。

三、B細(xì)胞的增殖和分化

抗原特異性B細(xì)胞的增殖與分化抗原特異性B細(xì)胞增殖后的轉(zhuǎn)歸B細(xì)胞在抗原誘導(dǎo)下分化為分泌抗體的漿細(xì)胞是一個(gè)復(fù)雜的過程，依賴于DC、Th和B細(xì)胞三者，包括多種CKs的作用?？乖禺愋訠細(xì)胞的增殖與分化B細(xì)胞在抗原誘導(dǎo)下分化為第十四章-B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答_課件活化B細(xì)胞循兩條途徑分化B細(xì)胞識(shí)別抗原后增殖、分化的途徑:一部分B細(xì)胞增殖、分化為產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞（2周內(nèi)死亡），抗感染中提供即刻防御效應(yīng)。另一部分B細(xì)胞（包括CD4+Th）遷移至附近非胸腺依賴區(qū)的初級(jí)淋巴濾泡，繼續(xù)增殖并形成生發(fā)中心（次級(jí)淋巴濾泡)。在慢性感染和再感染中提供應(yīng)答。活化B細(xì)胞循兩條途徑分化（四）B細(xì)胞在生發(fā)中心的發(fā)育成熟與分化

1.生發(fā)中心的形成與細(xì)胞組成

在周圍淋巴器官的T細(xì)胞區(qū)，激活的部分B細(xì)胞進(jìn)入初級(jí)淋巴濾泡，分裂增殖，形成生發(fā)中心（1周左右形成）。約10％為抗原特異的T細(xì)胞，另有濾泡DC（FDC）。（四）B細(xì)胞在生發(fā)中心的發(fā)育成熟與分化2.成熟生發(fā)中心的結(jié)構(gòu)暗區(qū)由內(nèi)向外分三部分：明區(qū)邊緣區(qū)活化的B細(xì)胞遷至初級(jí)淋巴濾泡后，其中極少數(shù)B細(xì)胞以指數(shù)方式克隆擴(kuò)增，約6h分裂1次，僅3～4天可達(dá)104個(gè)細(xì)胞，充滿整個(gè)濾泡，并將初級(jí)淋巴濾泡中的小淋巴細(xì)胞推向外側(cè)，擠成月牙狀的帽區(qū)，形成冠狀帶（mantlezone)。2.成熟生發(fā)中心的結(jié)構(gòu)第十四章-B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答_課件3.生發(fā)中心的組成（1）生發(fā)中心母細(xì)胞（centroblast)初級(jí)淋巴濾泡中B淋巴母細(xì)胞發(fā)生極化移動(dòng)，位于濾泡內(nèi)側(cè)的細(xì)胞緊密集聚形成生發(fā)中心的暗區(qū)，這些細(xì)胞有極強(qiáng)的分裂能力，但不表達(dá)mIg，稱生發(fā)中心母細(xì)胞。3.生發(fā)中心的組成（2）生發(fā)中心細(xì)胞（centrocyte)生發(fā)中心母細(xì)胞繼續(xù)增殖，并向FDC豐富的外側(cè)區(qū)移動(dòng)形成明區(qū)，細(xì)胞在此聚集不太緊密。生發(fā)中心母細(xì)胞經(jīng)歷體細(xì)胞高突變、Ig類別轉(zhuǎn)換、受體編輯等過程分化為生發(fā)中心細(xì)胞。生發(fā)中心細(xì)胞體積小，再表達(dá)mIg，細(xì)胞分裂速度漸慢乃至完全停止。在明區(qū)，生發(fā)中心細(xì)胞在FDC和Th2細(xì)胞的協(xié)同作用下繼續(xù)分化，經(jīng)陽性選擇完成親和力成熟的過程，只有表達(dá)高親和力mIg的細(xì)胞才能繼續(xù)分化發(fā)育，其余絕大多數(shù)生發(fā)中心細(xì)胞發(fā)生凋亡。

（2）生發(fā)中心細(xì)胞（centrocyte)4.生發(fā)中心形成后的作用①FDC通過表面FcR和CR，將抗原和IC滯留在其表面，可持續(xù)向B細(xì)胞提供抗原信號(hào)。FDC與其它DC不同，不表達(dá)MHCⅡ類分子。②B細(xì)胞攝取、處理、提呈抗原，使Th細(xì)胞激活。③活化的Th細(xì)胞通過其表面CD40L及所分泌的CKs，輔助B細(xì)胞增殖和分化。4.生發(fā)中心形成后的作用（五）細(xì)胞在生發(fā)中心內(nèi)成熟與轉(zhuǎn)歸1.體細(xì)胞高頻突變（somatichypermutation）是形成抗體多樣性的機(jī)制之一。發(fā)生于分裂中的生發(fā)中心母細(xì)胞。IgH鏈和L鏈的V區(qū)基因體細(xì)胞突變率較其它基因高1000～10000倍。（五）細(xì)胞在生發(fā)中心內(nèi)成熟與轉(zhuǎn)歸體細(xì)胞高頻突變的特點(diǎn)只在次級(jí)淋巴濾泡的生發(fā)中心內(nèi)和抗原刺激下的抗體應(yīng)答中才能產(chǎn)生，需T細(xì)胞參與。突變頻率很高。突變只發(fā)生于重排過的V基因。突變的類型主要是點(diǎn)突變，偶見缺失、插入等方式。突變逐步引入累積，經(jīng)抗原選擇逐步到親和力成熟。體細(xì)胞高頻突變的特點(diǎn)2.抗體親和力成熟（affinitymaturation)IgV基因中編碼IgV區(qū)CDR的核苷酸序列易突變，由此形成多樣性的B細(xì)胞克隆。在這些B細(xì)胞中，凡是其BCR不能與附著于FDC上的IC中的抗原高親和力結(jié)合者，均發(fā)生凋亡而被清除。極少能與抗原高親和力結(jié)合的B細(xì)胞則可進(jìn)入下一輪增殖和突變。如此反復(fù)選擇，最終存活的是表達(dá)高親和力BCR的抗原特異性B細(xì)胞。存活下來的B細(xì)胞能攝取FDC所攜帶的抗原，經(jīng)加工、提呈給生發(fā)中心周圍或“侵入”生發(fā)中心活化的Th，在Th輔助下增殖分化，產(chǎn)生高親和力抗體，為抗體親和力成熟。2.抗體親和力成熟（affinitymaturation3.抗體類別轉(zhuǎn)換（classswitch）指抗體重鏈類型發(fā)生改變

Ig類型轉(zhuǎn)換主要由Ig恒定區(qū)基因重組或其重鏈mRNA不同拼接所致。主要發(fā)生在生發(fā)中心。影響Ig類別轉(zhuǎn)換的因素有：

(1)抗原種類：TI-1Ag不能引起轉(zhuǎn)換，只產(chǎn)生IgM，

TI-2Ag主要產(chǎn)生IgM，也可產(chǎn)生IgG，

TD-Ag能轉(zhuǎn)換。3.抗體類別轉(zhuǎn)換（classswitch）第十四章-B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答_課件(2)Th細(xì)胞的輔助作用：Th上表達(dá)CD40L與B細(xì)胞上CD40結(jié)合，有助于Ig類別轉(zhuǎn)換。

(X-性聯(lián)高IgM綜合征是因X染色體上CD40L基因突變，使T細(xì)胞表達(dá)CD40L缺陷，不能進(jìn)行Ig類別轉(zhuǎn)換)。

(3)Th細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子Th2分泌IL-4促進(jìn)抗體轉(zhuǎn)向IgE、IgG1，IL-5促進(jìn)IgA產(chǎn)生。Th1分泌IFN-γ促進(jìn)IgG2a轉(zhuǎn)向IgG3。(2)Th細(xì)胞的輔助作用：4.漿細(xì)胞的產(chǎn)生5.記憶B細(xì)胞的形成4.漿細(xì)胞的產(chǎn)生一、B細(xì)胞對(duì)TI-1抗原的免疫應(yīng)答TI-1Ag主要成分是細(xì)胞壁成分（LPS)高濃度時(shí)，TI-1Ag中的絲裂原能與B細(xì)胞上絲裂原受體結(jié)合，非特異性地激活多克隆B細(xì)胞。低劑量TI-1Ag（為多克隆激活劑量的10-3～10-5)僅激活表達(dá)特異性BCR的B細(xì)胞。感染初期即可產(chǎn)生抗體，不需T細(xì)胞致敏和擴(kuò)增。B細(xì)胞對(duì)TI抗原（TI-Ag）的應(yīng)答一、B細(xì)胞對(duì)TI-1抗原的免疫應(yīng)答B(yǎng)細(xì)胞對(duì)TI抗原（TI-A二、B細(xì)胞對(duì)TI-2抗原的免疫應(yīng)答TI-2Ag主要是細(xì)菌莢膜多糖，聚合鞭毛素（有重復(fù)抗原決定簇）可通過其重復(fù)性抗原決定簇將B細(xì)胞受體交聯(lián)而刺激B1細(xì)胞。只激活成熟的B細(xì)胞。TI-2Ag主要激活CD5+B1細(xì)胞，產(chǎn)生IgM型抗體不能誘導(dǎo)抗體類型轉(zhuǎn)換、親和力成熟和Bm形成。二、B細(xì)胞對(duì)TI-2抗原的免疫應(yīng)答第十四章-B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答_課件一、初次應(yīng)答

潛伏期（Lagphase）對(duì)數(shù)期（Logphase）平臺(tái)期（plateauphase）下降期（declinephase）

主要產(chǎn)生IgM，后期可產(chǎn)生IgG，抗體量和親和力均較低，維持時(shí)間短。體液免疫應(yīng)答的一般規(guī)律一、初次應(yīng)答體液免疫應(yīng)答的一般規(guī)律二、再次應(yīng)答再次應(yīng)答過程中，Bm作為APC可攝取、處理抗原，并將抗原提呈給記憶性Th細(xì)胞。

再次應(yīng)答的特點(diǎn)是潛伏期短抗體濃度增加及平臺(tái)期快，平臺(tái)高下降期平緩且持久主要為IgG，其次為IgM抗體親和力高，且較均一

二、再次應(yīng)答第十四章-B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答_課件第四節(jié)體液免疫應(yīng)答的生物學(xué)效應(yīng)一、IgA介導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng)二、IgG和IgM介導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng)三、IgE介導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng)第四節(jié)體液免疫應(yīng)答的生物學(xué)效應(yīng)思考題1.B細(xì)胞對(duì)TD-Ag應(yīng)答時(shí)，其兩個(gè)活化的信號(hào)如何獲得？2.何謂生發(fā)中心？B細(xì)胞是怎樣在生發(fā)中心內(nèi)分化成熟的？3.TI-Ag在刺激B細(xì)胞產(chǎn)生應(yīng)答時(shí)，與TD-Ag有什么不同？4.列表比較初次免疫應(yīng)答與再次免疫應(yīng)答的異同點(diǎn)。5.體液免疫應(yīng)答產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)有哪些？思考題Thankyou!Thankyou!第十四章B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答B(yǎng)CellMediatedHumoralImmunologicresponse第十四章提要●B細(xì)胞介導(dǎo)的應(yīng)答分為對(duì)TD-Ag和TI-Ag應(yīng)答兩種類型?！駥?duì)于TD-Ag應(yīng)答，B細(xì)胞活化的第一信號(hào)能被CD19/CD21/CD81復(fù)合體放大，而第二信號(hào)為活化Th細(xì)胞表達(dá)的CD40L與B細(xì)胞上CD40結(jié)合所提供。●B細(xì)胞在抗原誘導(dǎo)下遷移至初級(jí)淋巴濾泡，繼而增殖形成次級(jí)淋巴濾泡（生發(fā)中心）。在生發(fā)中心內(nèi)，B細(xì)胞的發(fā)育涉及體細(xì)胞高頻突變、抗體親和力成熟和抗體類別轉(zhuǎn)換，最終形成漿細(xì)胞和Bm細(xì)胞?！馮I-Ag分為TI-1和TI-2兩種?！馚細(xì)胞對(duì)抗原的應(yīng)答具有初次和再次免疫應(yīng)答之特點(diǎn)。●體液免疫應(yīng)答可產(chǎn)生抗感染、抗腫瘤等多種生物學(xué)效應(yīng)。提要內(nèi)容概述B細(xì)胞對(duì)TD抗原（TD-Ag）產(chǎn)生的應(yīng)答B(yǎng)細(xì)胞對(duì)TI抗原（TI-Ag）產(chǎn)生的應(yīng)答體液免疫應(yīng)答的一般規(guī)律和研究意義體液免疫應(yīng)答的生物學(xué)效應(yīng)內(nèi)容B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答稱為體液免疫應(yīng)答（humoralimmuneresponse）B細(xì)胞免疫應(yīng)答可分為：識(shí)別抗原活化，增殖與分化合成分泌抗體并發(fā)揮效應(yīng)

B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答稱為體液免疫應(yīng)答（humoralimm一、B細(xì)胞對(duì)TD-Ag抗原的識(shí)別不成熟的B細(xì)胞為mIgM成熟的B細(xì)胞為mIgM及mIgD特點(diǎn)：BCR識(shí)別抗原譜廣；

BCR識(shí)別抗原表位多；

BCR識(shí)別完整的抗原分子，無需APC的處理和提呈。B細(xì)胞對(duì)TD抗原（TD-Ag）的應(yīng)答一、B細(xì)胞對(duì)TD-Ag抗原的識(shí)別B細(xì)胞對(duì)TD抗原（TD-Ag二、B細(xì)胞的活化（一）B細(xì)胞活化的第一信號(hào)1.B細(xì)胞活化第一信號(hào)的形成

BCR與抗原結(jié)合產(chǎn)生第一信號(hào)，由BCR-Igα/Igβ復(fù)合物轉(zhuǎn)導(dǎo)，Igα、Igβ含ITAM，BCR結(jié)合抗原發(fā)生交聯(lián)→Lyn等激活使Igα、Igβ的ITAM磷酸化→啟動(dòng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。二、B細(xì)胞的活化第十四章-B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答_課件2.B細(xì)胞活化第一信號(hào)的放大CD19/CD21/CD81使B細(xì)胞對(duì)抗原刺激敏感性增強(qiáng),當(dāng)CD21分子與附著于抗原或抗原－抗體復(fù)合物的C3d結(jié)合，抗原與BCR結(jié)合，使BCR與CD19/CD21/CD81交聯(lián)→CD19胞內(nèi)段酪氨酸激酶活化→CD19胞漿區(qū)酪氨酸殘基磷酸化→磷酸化的酪氨酸募集Lyn、Fyn、PI3K等（含SH2結(jié)構(gòu)域的信號(hào)分子），加強(qiáng)膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)→BCR-Igα/Igβ酪氨酸激酶磷酸化→啟動(dòng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，相關(guān)基因表達(dá)→B細(xì)胞激活和增殖（增強(qiáng)信號(hào)達(dá)1000倍左右）。2.B細(xì)胞活化第一信號(hào)的放大第十四章-B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答_課件（二）B細(xì)胞活化的第二信號(hào)1.B細(xì)胞活化第二信號(hào)的來源CD40表達(dá)于B細(xì)胞，CD40L表達(dá)活化CD4+Th細(xì)胞。CD40與CD40L結(jié)合→B細(xì)胞CD40胞漿區(qū)結(jié)合并活化相應(yīng)的胞漿蛋白→啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（B細(xì)胞活化的第二信號(hào)）。（二）B細(xì)胞活化的第二信號(hào)2.B細(xì)胞對(duì)TD抗原應(yīng)答須有Th輔助（1）Th活化表達(dá)CD40L與B細(xì)胞上的CD40結(jié)合。（2）Th與B細(xì)胞表面多個(gè)黏附分子配對(duì)（LFA3/CD2、ICAM-1/LFA1、MHC-Ⅱ/CD4）作用導(dǎo)致極化形成免疫突觸，使Th與B細(xì)胞結(jié)合更牢固。2.B細(xì)胞對(duì)TD抗原應(yīng)答須有Th輔助第十四章-B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答_課件第十四章-B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答_課件（3）Th分泌CKs對(duì)B細(xì)胞起輔助作用Th1分泌IL-2、IFN-γTh2分泌IL-4、5、6促進(jìn)B細(xì)胞活化

（3）Th分泌CKs對(duì)B細(xì)胞起輔助作用三、B細(xì)胞的增殖和分化

抗原機(jī)體專職APC(DC)捕捉和加工遷移到局部淋巴結(jié)的T細(xì)胞區(qū)識(shí)別抗原中T細(xì)胞表位的T細(xì)胞被APC捕捉被捕捉T細(xì)胞的TCR與APC加工提呈的Ag-MHC-II結(jié)合，T細(xì)胞激活。表達(dá)相同抗原特異性BCR的B細(xì)胞被捕捉（T細(xì)胞區(qū)）B細(xì)胞在Th細(xì)胞輔助下激活再入淋巴濾泡增殖成生發(fā)中心。

三、B細(xì)胞的增殖和分化

抗原特異性B細(xì)胞的增殖與分化抗原特異性B細(xì)胞增殖后的轉(zhuǎn)歸B細(xì)胞在抗原誘導(dǎo)下分化為分泌抗體的漿細(xì)胞是一個(gè)復(fù)雜的過程，依賴于DC、Th和B細(xì)胞三者，包括多種CKs的作用。抗原特異性B細(xì)胞的增殖與分化B細(xì)胞在抗原誘導(dǎo)下分化為第十四章-B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答_課件活化B細(xì)胞循兩條途徑分化B細(xì)胞識(shí)別抗原后增殖、分化的途徑:一部分B細(xì)胞增殖、分化為產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞（2周內(nèi)死亡），抗感染中提供即刻防御效應(yīng)。另一部分B細(xì)胞（包括CD4+Th）遷移至附近非胸腺依賴區(qū)的初級(jí)淋巴濾泡，繼續(xù)增殖并形成生發(fā)中心（次級(jí)淋巴濾泡)。在慢性感染和再感染中提供應(yīng)答?；罨疊細(xì)胞循兩條途徑分化（四）B細(xì)胞在生發(fā)中心的發(fā)育成熟與分化

1.生發(fā)中心的形成與細(xì)胞組成

在周圍淋巴器官的T細(xì)胞區(qū)，激活的部分B細(xì)胞進(jìn)入初級(jí)淋巴濾泡，分裂增殖，形成生發(fā)中心（1周左右形成）。約10％為抗原特異的T細(xì)胞，另有濾泡DC（FDC）。（四）B細(xì)胞在生發(fā)中心的發(fā)育成熟與分化2.成熟生發(fā)中心的結(jié)構(gòu)暗區(qū)由內(nèi)向外分三部分：明區(qū)邊緣區(qū)活化的B細(xì)胞遷至初級(jí)淋巴濾泡后，其中極少數(shù)B細(xì)胞以指數(shù)方式克隆擴(kuò)增，約6h分裂1次，僅3～4天可達(dá)104個(gè)細(xì)胞，充滿整個(gè)濾泡，并將初級(jí)淋巴濾泡中的小淋巴細(xì)胞推向外側(cè)，擠成月牙狀的帽區(qū)，形成冠狀帶（mantlezone)。2.成熟生發(fā)中心的結(jié)構(gòu)第十四章-B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答_課件3.生發(fā)中心的組成（1）生發(fā)中心母細(xì)胞（centroblast)初級(jí)淋巴濾泡中B淋巴母細(xì)胞發(fā)生極化移動(dòng)，位于濾泡內(nèi)側(cè)的細(xì)胞緊密集聚形成生發(fā)中心的暗區(qū)，這些細(xì)胞有極強(qiáng)的分裂能力，但不表達(dá)mIg，稱生發(fā)中心母細(xì)胞。3.生發(fā)中心的組成（2）生發(fā)中心細(xì)胞（centrocyte)生發(fā)中心母細(xì)胞繼續(xù)增殖，并向FDC豐富的外側(cè)區(qū)移動(dòng)形成明區(qū)，細(xì)胞在此聚集不太緊密。生發(fā)中心母細(xì)胞經(jīng)歷體細(xì)胞高突變、Ig類別轉(zhuǎn)換、受體編輯等過程分化為生發(fā)中心細(xì)胞。生發(fā)中心細(xì)胞體積小，再表達(dá)mIg，細(xì)胞分裂速度漸慢乃至完全停止。在明區(qū)，生發(fā)中心細(xì)胞在FDC和Th2細(xì)胞的協(xié)同作用下繼續(xù)分化，經(jīng)陽性選擇完成親和力成熟的過程，只有表達(dá)高親和力mIg的細(xì)胞才能繼續(xù)分化發(fā)育，其余絕大多數(shù)生發(fā)中心細(xì)胞發(fā)生凋亡。

（2）生發(fā)中心細(xì)胞（centrocyte)4.生發(fā)中心形成后的作用①FDC通過表面FcR和CR，將抗原和IC滯留在其表面，可持續(xù)向B細(xì)胞提供抗原信號(hào)。FDC與其它DC不同，不表達(dá)MHCⅡ類分子。②B細(xì)胞攝取、處理、提呈抗原，使Th細(xì)胞激活。③活化的Th細(xì)胞通過其表面CD40L及所分泌的CKs，輔助B細(xì)胞增殖和分化。4.生發(fā)中心形成后的作用（五）細(xì)胞在生發(fā)中心內(nèi)成熟與轉(zhuǎn)歸1.體細(xì)胞高頻突變（somatichypermutation）是形成抗體多樣性的機(jī)制之一。發(fā)生于分裂中的生發(fā)中心母細(xì)胞。IgH鏈和L鏈的V區(qū)基因體細(xì)胞突變率較其它基因高1000～10000倍。（五）細(xì)胞在生發(fā)中心內(nèi)成熟與轉(zhuǎn)歸體細(xì)胞高頻突變的特點(diǎn)只在次級(jí)淋巴濾泡的生發(fā)中心內(nèi)和抗原刺激下的抗體應(yīng)答中才能產(chǎn)生，需T細(xì)胞參與。突變頻率很高。突變只發(fā)生于重排過的V基因。突變的類型主要是點(diǎn)突變，偶見缺失、插入等方式。突變逐步引入累積，經(jīng)抗原選擇逐步到親和力成熟。體細(xì)胞高頻突變的特點(diǎn)2.抗體親和力成熟（affinitymaturation)IgV基因中編碼IgV區(qū)CDR的核苷酸序列易突變，由此形成多樣性的B細(xì)胞克隆。在這些B細(xì)胞中，凡是其BCR不能與附著于FDC上的IC中的抗原高親和力結(jié)合者，均發(fā)生凋亡而被清除。極少能與抗原高親和力結(jié)合的B細(xì)胞則可進(jìn)入下一輪增殖和突變。如此反復(fù)選擇，最終存活的是表達(dá)高親和力BCR的抗原特異性B細(xì)胞。存活下來的B細(xì)胞能攝取FDC所攜帶的抗原，經(jīng)加工、提呈給生發(fā)中心周圍或“侵入”生發(fā)中心活化的Th，在Th輔助下增殖分化，產(chǎn)生高親和力抗體，為抗體親和力成熟。2.抗體親和力成熟（affinitymaturation3.抗體類別轉(zhuǎn)換（classswitch）指抗體重鏈類型發(fā)生改變

Ig類型轉(zhuǎn)換主要由Ig恒定區(qū)基因重組或其重鏈mRNA不同拼接所致。主要發(fā)生在生發(fā)中心。影響Ig類別轉(zhuǎn)換的因素有：

(1)抗原種類：TI-1Ag不能引起轉(zhuǎn)換，只產(chǎn)生IgM，

TI-2Ag主要產(chǎn)生IgM，也可產(chǎn)生IgG，

TD-Ag能轉(zhuǎn)換。3.抗體類別轉(zhuǎn)換（classswitch）第十四章-B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答_課件(2)Th細(xì)胞的輔助作用：Th上表達(dá)CD40L與B細(xì)胞上CD40結(jié)合，有助于Ig類別轉(zhuǎn)換。

(X-性聯(lián)高IgM綜合征是因X染色體上CD40L基因突變，使T細(xì)胞表達(dá)CD40L缺陷，不能進(jìn)行Ig類別轉(zhuǎn)換)。

(3)Th細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子Th2分泌IL-4促進(jìn)抗體轉(zhuǎn)向IgE、IgG1，IL-5促進(jìn)IgA產(chǎn)生。Th1分泌IFN-γ促進(jìn)Ig