新藥非臨床藥效學(xué)研究與評價新藥非臨床藥效學(xué)研究與評價新藥非臨床藥效學(xué)研究與評價本報告所涉及觀點僅代表講者個人，不代表SFDA或CDE。申明新藥非臨床藥效學(xué)研究與評價新藥非臨床藥效學(xué)研究與評價新藥非臨1

本報告所涉及觀點僅代表講者個人，不代表SFDA或CDE。

申明本報告所涉及觀點僅代表講者個人，申明2一、非臨床藥效學(xué)研究概述二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究三、抗銀屑病藥物的藥效學(xué)研究四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究五、急性缺血性腦卒中藥物的藥效學(xué)研究六、抗高血壓藥物的藥效學(xué)研究七、幾種特殊情況下的藥效學(xué)研究八、結(jié)語主要內(nèi)容一、非臨床藥效學(xué)研究概述主要內(nèi)容3新藥非臨床藥效學(xué)研究——主要藥效學(xué)試驗：研究與新藥防治作用有關(guān)的藥理效應(yīng)，是新藥非臨床評價的主要內(nèi)容之一。目的：確定受試藥物有無療效闡明受試藥物的作用特點揭示可能的作用機制一、非臨床藥效學(xué)研究概述支持擬定適應(yīng)癥發(fā)現(xiàn)可能對疾病有效的藥物。新藥非臨床藥效學(xué)研究——主要藥效學(xué)試驗：一、非臨床藥效學(xué)研究4研究方式：體外試驗（分子、細胞、病原體…）體內(nèi)試驗（相關(guān)動物疾病模型）主要研究內(nèi)容：在不同系統(tǒng)/模型上的有效性有效劑量范圍最佳給藥周期起效時間和療效維持時間與陽性藥物比較的作用特點作用機制探索一、非臨床藥效學(xué)研究概述研究方式：體外試驗（分子、細胞、病原體…）一、非臨床藥效學(xué)研5實驗?zāi)Ｐ停w外、體內(nèi)）：

藥效學(xué)模型應(yīng)能夠表現(xiàn)出所預(yù)測的治療指征，與人類疾病的治療作用有相關(guān)性。一、非臨床藥效學(xué)研究概述藥效學(xué)模型需符合以下基本要求：模型對標(biāo)準(zhǔn)藥物有敏感的劑量依賴性特征。受試物在模型中表現(xiàn)出的藥效作用能與其臨床的治療作用相關(guān)聯(lián)。模型應(yīng)該有選擇性，即受試物在模型中的治療指征與對其它指征的作用有明顯區(qū)別，陽性數(shù)據(jù)可以反映其對病人的治療作用。實驗?zāi)Ｐ停w外、體內(nèi)）：

藥效學(xué)模型應(yīng)能夠表6實驗?zāi)Ｐ停?/p>

體外試驗：考察藥物對細胞、組織、病原體等的直接作用，為體內(nèi)試驗方案的設(shè)計提供依據(jù)。如：細胞集落形成試驗動脈條試驗體外抗菌試驗……一、非臨床藥效學(xué)研究概述實驗?zāi)Ｐ停?/p>

體外試驗：考察藥物對細胞、組織、病原體等的直接作7實驗?zāi)Ｐ停?/p>

體內(nèi)試驗（整體動物模型）模型選擇——考慮與臨床的相關(guān)性：敏感動物發(fā)病機制致傷因素損傷程度其他考慮：模型的可獲得性、成熟度及公認性一、非臨床藥效學(xué)研究概述實驗?zāi)Ｐ停?/p>

體內(nèi)試驗（整體動物模型）一、非臨床藥效學(xué)研究概述8實驗?zāi)Ｐ停?/p>

體內(nèi)試驗（整體動物模型）劑量設(shè)置：可參考：體外試驗結(jié)果同類藥物的有效劑量急性毒性試驗結(jié)果

預(yù)試驗結(jié)果劑量設(shè)置合理與否的標(biāo)準(zhǔn)：能否得到有效劑量范圍，包括起效劑量、最佳有效劑量和量效關(guān)系。開始給藥時間、給藥持續(xù)時間和給藥間隔非常重要。一、非臨床藥效學(xué)研究概述實驗?zāi)Ｐ停?/p>

體內(nèi)試驗（整體動物模型）一、非臨床藥效學(xué)研究概述9實驗?zāi)Ｐ停?/p>

體內(nèi)試驗（整體動物模型）考察指標(biāo)：主要藥效學(xué)指標(biāo)：抑瘤率、心肌梗死面積、半數(shù)有效量次要藥效學(xué)指標(biāo)：抗心肌缺血藥物的血清酶學(xué)指標(biāo)說明作用特點的指標(biāo)：抗糖尿病藥物的血脂水平、抗心肌缺血藥物的血凝和血小板功能指標(biāo)提示作用機制的指標(biāo)：抗肝纖維化藥物的血清轉(zhuǎn)化生長因子-β水平、藥物靶分子表達水平或功能狀態(tài)一、非臨床藥效學(xué)研究概述實驗?zāi)Ｐ停?/p>

體內(nèi)試驗（整體動物模型）一、非臨床藥效學(xué)研究概述10實驗?zāi)Ｐ停?/p>

體內(nèi)試驗（整體動物模型）對照組的設(shè)置：陽性藥物對照：已上市/公認最有效/機制相同或相似溶媒對照模型對照正常動物對照一、非臨床藥效學(xué)研究概述實驗?zāi)Ｐ停?/p>

體內(nèi)試驗（整體動物模型）一、非臨床藥效學(xué)研究概述11體外研究、體內(nèi)研究、機制研究的關(guān)系：試驗設(shè)計上——相互提示試驗結(jié)果上——相互印證根據(jù)品種和適應(yīng)癥的具體特點和研究進展，各有側(cè)重。綜合評價藥物的有效性，共同支持臨床擬定適應(yīng)癥。如：抗HIV藥物抗腫瘤藥物抗銀屑病藥物一、非臨床藥效學(xué)研究概述體外研究、體內(nèi)研究、機制研究的關(guān)系：一、非臨床藥效學(xué)研究概述12藥效學(xué)研究與其他研究的關(guān)系：——藥效學(xué)研究與藥代動力學(xué)研究了解藥物體內(nèi)濃度變化與藥效的關(guān)系（PK/PD）了解藥效種屬差異在藥代方面的原因（相關(guān)動物）了解藥物分布與藥效的關(guān)系（適應(yīng)癥）了解不同劑型與藥效的關(guān)系（緩控釋、脂質(zhì)體、微球）了解不同給藥途徑與藥效的關(guān)系（給藥途徑選擇）一、非臨床藥效學(xué)研究概述藥效學(xué)研究與其他研究的關(guān)系：一、非臨床藥效學(xué)研究概述13藥效學(xué)研究與其他研究的關(guān)系：——藥效學(xué)研究與毒理研究試驗設(shè)計上互相參考:動物種屬、劑量、觀察指標(biāo)…提供治療窗或安全范圍評價新藥在同類藥中的地位預(yù)測臨床價值及開發(fā)前景一、非臨床藥效學(xué)研究概述藥效學(xué)研究與其他研究的關(guān)系：一、非臨床藥效學(xué)研究概述14藥效學(xué)研究與其他研究的關(guān)系：——藥效學(xué)研究與臨床研究預(yù)測臨床治療價值和開發(fā)前景提示臨床試驗擬定適應(yīng)癥范圍提示可能的患者人群估算臨床試驗劑量預(yù)計臨床試驗給藥時間/間隔一、非臨床藥效學(xué)研究概述藥效學(xué)研究與其他研究的關(guān)系：一、非臨床藥效學(xué)研究概述15（一）抗菌藥物1、作用機制：針對作用機制設(shè)計研究項目和內(nèi)容抗葉酸代謝：甲氧芐啶（二氫葉酸還原酶抑制劑）抑制細菌細胞壁合成：青霉素、頭孢菌素影響胞漿膜通透性：多粘菌素、制霉菌素、兩性霉素抑制蛋白質(zhì)合成：氯霉素、林可霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、鏈霉素抑制核酸代謝：喹諾酮類、利福平二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（一）抗菌藥物16（一）抗菌藥物2、體外試驗2.1體外抑菌試驗——抗菌譜和抗菌活性測定方法：肉湯稀釋法、瓊脂稀釋法菌株：國內(nèi)近期(2年)臨床分離致病菌、標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控菌評價指標(biāo)：最低抑菌濃度（MIC，minimalinhibitoryconcentration）：抑制細菌生長的最低濃度——MIC50、MIC90、MIC范圍對照藥：已上市同類藥物、臨床常用的其它抗菌藥二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（一）抗菌藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究17例：XX培南對臨床分離革蘭陽性需氧菌的抗菌活性菌種（菌株數(shù)）抗菌藥物MIC（mg/L）MIC50MIC90MIC范圍甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（45）XX培南0.0620.1250.062-0.5美羅培南0.1250.1250.062-1亞胺培南0.0160.0310.016-0.125厄他培南0.1250.250.125-2頭孢他啶4164-16頭孢吡肟221-4頭孢哌酮/舒巴坦221-8哌拉西林/他唑巴坦110.25-2左氧氟沙星0.2580.125-8阿米卡星120.5-4阿奇霉素64>2560.25->256例：XX培南對臨床分離革蘭陽性需氧菌的抗菌活性抗菌藥物MIC18抗菌活性判斷標(biāo)準(zhǔn)：按美國臨床與實驗室標(biāo)準(zhǔn)研究所（CLSI，ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute）

推薦標(biāo)準(zhǔn)判斷敏感與耐藥CLSI未推薦的，可參考同類藥物標(biāo)準(zhǔn)創(chuàng)新藥應(yīng)進行敏感與耐藥折點的研究二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究19細菌抗菌藥物判斷標(biāo)準(zhǔn)（mg/L)SRMRSA萬古霉素≤2≥16替考拉寧≤8≥32利奈唑胺≤4≥8苯唑西林≤2≥4阿莫西林/克拉維酸≤4/2≥8/4頭孢曲松≤8≥64莫西沙星≤0.5≥2例：耐甲氧西林金葡菌的敏感與耐藥標(biāo)準(zhǔn)（CLSI2010）細菌抗菌藥物判斷標(biāo)準(zhǔn)（mg/L)SRMRSA萬古霉素≤2≥120（一）抗菌藥物2.2體外殺菌試驗：最低殺菌濃度（MBC，minimalbactericidalconcentration):殺滅接種菌量的99%或以上所需的最低藥物濃度。時間-殺菌曲線（KCs,killingcurces):評價藥物的動態(tài)殺菌速率或多種藥物的聯(lián)合殺菌活性。二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（一）抗菌藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究21美羅培南對標(biāo)準(zhǔn)金黃色葡萄球菌ATCC29213的殺菌曲線

例：美羅培南對標(biāo)準(zhǔn)金黃色葡萄球菌ATCC29213的殺菌曲線例22（一）抗菌藥物2.3抗菌活性的影響因素：pH值的影響：其他條件不變，改變培養(yǎng)基pH，測定MIC接種菌量的影響：其他條件不變，改變接種菌量，測定MIC血清蛋白含量的影響：測定培養(yǎng)基中含有不同濃度血清時的MIC二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（一）抗菌藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究23（一）抗菌藥物3、體內(nèi)試驗（體內(nèi)保護試驗）常用動物：小鼠或大鼠（每組≥10只，雌雄各半）感染模型：全身感染模型肺部感染模型尿路感染模型腿部肌肉感染模型皮膚感染模型……感染菌株：抗菌譜內(nèi)的近期臨床分離菌、標(biāo)準(zhǔn)菌株二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（一）抗菌藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究24（一）抗菌藥物3、體內(nèi)試驗給藥途徑：臨床擬用途徑劑量設(shè)計：在最小全部治愈劑量與最大無效劑量間設(shè)計5個以上劑量對照組：陽性對照藥（抗菌譜相近、給藥途徑一致）

空白對照組（不給藥感染動物，死亡率100%）試驗結(jié)果：連續(xù)7~14天觀察動物反應(yīng)、記錄死亡時間和數(shù)量，按Bliss法計算半數(shù)有效劑量ED50及95%可信限。二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（一）抗菌藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究25分組感染菌株MIC(mg/L)劑量(mg/kg)試驗小鼠數(shù)存活小鼠數(shù)存活率(%)ED50(mg/kg)95%可信限(mg/kg)試驗藥陽性對照空白對照例表：XXX對感染小鼠的體內(nèi)保護試驗結(jié)果分組感染MIC劑量(mg/kg)試驗存活存活率(%)ED5026（一）抗菌藥物4、耐藥性研究——預(yù)測新藥將來在臨床上細菌耐藥性的發(fā)生發(fā)展特點研究內(nèi)容：對已上市同類藥物目前細菌耐藥性的調(diào)研交叉耐藥：與已上市同類藥物是否存在交叉耐藥誘導(dǎo)耐藥：細菌在一定藥物濃度下連續(xù)傳代所產(chǎn)生變異和耐藥性的快慢耐藥機制研究：藥物滅活酶或鈍化酶的產(chǎn)生藥物作用靶位的改變細菌細胞膜通透性的改變細菌對藥物的主動外排細菌形成生物被膜細菌代謝狀態(tài)或代謝途徑改變二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（一）抗菌藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究27（一）抗菌藥物5、PK/PD研究——研究藥物濃度與抗菌效果的關(guān)系PK/PD分類：濃度依賴型：氨基糖苷類、氟喹諾酮類、四環(huán)素類、萬古霉素主要評價參數(shù)：Cmax/MIC或AUC/MIC時間依賴型：青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類、大環(huán)內(nèi)酯類、氨曲南、林可霉素主要評價參數(shù)：T>MIC二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（一）抗菌藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究28（一）抗菌藥物5、PK/PD研究PK/PD研究的意義：了解新藥的體內(nèi)抗菌活性特點預(yù)測和評價臨床給藥方案的合理性為新劑型的合理性提供依據(jù)評價聯(lián)合用藥的合理性二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（一）抗菌藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究29（一）抗菌藥物5、PK/PD研究PK/PD研究的方法：體外PK/PD模型借助體外裝置來模擬抗菌藥物在體內(nèi)的藥代動力學(xué)過程和藥效動力學(xué)的研究方法，用來研究動態(tài)情況下抗菌藥物與細菌的作用關(guān)系。

動物感染模型上的PK/PD研究臨床藥理學(xué)研究二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（一）抗菌藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究30體外PK/PD研究模型裝置示意圖

體外PK/PD研究模型裝置示意圖31（一）抗菌藥物6、后效應(yīng)研究抗菌藥后效應(yīng)(PAE,postantibioticeffect):——細菌暴露于抗菌藥后，在洗去藥物的情況下，數(shù)量增加十倍所需的時間。一般為體外研究。PAE的大小反映抗菌藥物作用后細菌再生長延遲相的長短，亦反映抗菌藥作用于細菌后的持續(xù)抑制作用。意義：確定給藥劑量和間隔、指導(dǎo)臨床試驗設(shè)計及合理用藥注意：體外PAE不能完全預(yù)測體內(nèi)PAE二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（一）抗菌藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究32（二）含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的抗生素新復(fù)方近年來，國內(nèi)自主開發(fā)的由β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與頭孢類或青霉素類抗生素組成的復(fù)方制劑的申報量日益增加，且涉及多種組方、多種配比。

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：克拉維酸鉀、舒巴坦、他唑巴坦抗生素：頭孢哌酮、頭孢他啶、頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢唑啉、頭孢呋辛阿莫西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、氨芐西林抗生素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合理組方是解決細菌耐藥性的有效手段之一。但如果盲目大量開發(fā)，則會增大細菌選擇性壓力、加重抗生素濫用，造成更嚴重的耐藥。

二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（二）含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的抗生素新復(fù)方二、抗感染藥物的藥效33（二）含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方國外上市的復(fù)方：阿莫西林克拉維酸鉀AUGMENTIN（GSK）替卡西林鈉克拉維酸鉀TIMENTIN（GSK）氨芐西林鈉舒巴坦鈉UNASYN（Pfizer）頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉SULPERAZON（Pfizer）哌拉西林鈉他唑巴坦鈉TAZOCIN（Wyeth）國內(nèi)已上市復(fù)方（除上述外）：頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉美洛西林鈉舒巴坦鈉阿莫西林鈉舒巴坦鈉哌拉西林鈉舒巴坦鈉頭孢曲松鈉舒巴坦鈉頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉頭孢他啶他唑巴坦鈉二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（二）含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方二、抗感染藥物的藥效學(xué)34（二）含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究國外抗生素復(fù)方開發(fā)特點：一般一種組方只由一家公司開發(fā)（知識產(chǎn)權(quán)）一般在一定區(qū)域、一段時期內(nèi)僅有一種配比上市應(yīng)用多配比中，酶抑制劑的量不變，增加抗生素含量國外開發(fā)多配比的考慮因素：需要更高的抗菌活性防止耐藥性產(chǎn)生提高臨床順應(yīng)性針對特殊病原體導(dǎo)致的特殊感染（二）含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方二、抗感染藥物的藥效學(xué)35（二）含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究關(guān)于印發(fā)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素復(fù)方制劑技術(shù)評價原則的通知（國食藥監(jiān)注[2006]44號）（二）含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方二、抗感染藥物的藥效學(xué)36（二）含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方44號文涉及的內(nèi)容：一般原則具體技術(shù)要求：立題依據(jù)藥效學(xué)研究毒理研究臨床研究

并針對新組方、已有組方新增配比的情況分別提出要求

二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（二）含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方二、抗感染藥物的藥效學(xué)37（二）含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方與立題依據(jù)相關(guān)的藥效學(xué)研究：1、提供多地區(qū)、多中心、大樣本、有代表性的流行病學(xué)調(diào)查資料，說明目前擬開發(fā)復(fù)方中的抗生素單藥在我國的臨床使用情況和耐藥現(xiàn)狀，并提供充分的證據(jù)說明該抗生素已在國內(nèi)各地區(qū)廣泛存在較嚴重的耐藥并已嚴重影響了其單獨使用的療效。2、提供依據(jù)說明擬組方的抗生素本身具有較強的抗菌活性和/或特殊的抗菌譜，在臨床治療當(dāng)中具有其他藥物或治療方案不可替代的地位。

二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（二）含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方二、抗感染藥物的藥效學(xué)38（二）含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方與立題依據(jù)相關(guān)的藥效學(xué)研究：3、提供依據(jù)說明擬組方的抗生素與酶抑制劑的PK/PD特征是基本吻合的，如消除半衰期相近、分布相似、二者有效濃度能夠共同維持足夠的作用時間等，以保證其在體內(nèi)的協(xié)同作用。4、提供試驗數(shù)據(jù)說明國內(nèi)廣泛存在的耐藥菌株所產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的具體亞型，并證明其與所用酶抑制劑的抗耐藥機制是吻合的。如耐藥菌株同時產(chǎn)生多種亞型的酶，需說明所用酶抑制劑對多種酶亞型的作用情況。二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（二）含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方二、抗感染藥物的藥效學(xué)39（二）含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方配比篩選研究思路：1、根據(jù)抑酶率曲線得出兩單藥配比的可能范圍。2、在上述范圍內(nèi)選取多個配比，進行體外藥效學(xué)研究，得出藥效較好的幾個配比。3、通過體內(nèi)藥效學(xué)試驗進一步比較所選配比的體內(nèi)保護效果，確定臨床試驗擬用配比。4、通過良好設(shè)計的臨床試驗明確所選配比在特定患者人群的有效性和安全性。二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（二）含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方二、抗感染藥物的藥效學(xué)40（二）含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方藥效學(xué)研究項目及關(guān)注點：抑酶試驗：選用不同亞型標(biāo)準(zhǔn)菌株和近2年臨床分離菌株的β－內(nèi)酰胺酶，研究擬用抗生素和酶抑制劑的不同配比對β－內(nèi)酰胺酶的抑酶作用，并與單藥進行比較，初步得出可能有效的配比范圍。二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（二）含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方二、抗感染藥物的藥效學(xué)41（二）含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方藥效學(xué)研究項目及關(guān)注點：體外抗菌試驗在抑酶試驗所得出的兩單藥配比的可能范圍內(nèi)，選取多個配比（包括單藥對照），進行MIC測定等，得出有效性較好的配比范圍。試驗結(jié)果應(yīng)以抗生素單藥量計算。

二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（二）含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方二、抗感染藥物的藥效學(xué)42（二）含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方藥效學(xué)研究項目及關(guān)注點：體外抗菌試驗試驗菌株：應(yīng)有廣泛地域代表性的近2年臨床分離菌株以滿足評價的需要。在三個或以上地區(qū)的實驗室分別進行試驗，每個實驗室試驗菌株數(shù)不少于300株。對復(fù)方中抗生素單藥耐藥的產(chǎn)β－內(nèi)酰胺酶菌株不少于800株。應(yīng)采用一定數(shù)量的國際公認的標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)酶耐藥菌株。二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（二）含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方二、抗感染藥物的藥效學(xué)43（二）含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方藥效學(xué)研究項目及關(guān)注點：體外抗菌試驗抗菌活性的判斷標(biāo)準(zhǔn)與指標(biāo)

：根據(jù)將酶抑制劑與抗生素聯(lián)合使用的目的，組方后應(yīng)能使產(chǎn)酶菌由對抗生素耐藥轉(zhuǎn)為敏感。因此應(yīng)明確體外配比篩選試驗中細菌對藥物敏感與耐藥的判斷標(biāo)準(zhǔn)，并提供相關(guān)依據(jù)。一般按CLSI在MIC測定中，應(yīng)以MIC90為判斷敏感與耐藥的主要指標(biāo)。

二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（二）含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方二、抗感染藥物的藥效學(xué)44（二）含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方體外抗菌試驗舉例：新復(fù)方——抗生素A舒巴坦鈉體外試驗：A舒巴坦鈉1:1、2:1、4:1、8:1、A、舒巴坦鈉結(jié)果（申請人）：四種不同配比對絕大部分受試菌的抗菌活性均較A單藥顯著提高（MIC50顯著降低），其中4:1的體外抗菌活性略強。因此選擇開發(fā)A舒巴坦鈉4:1。CLSI標(biāo)準(zhǔn)：A對受試菌的MIC值≤16μg/ml判斷為敏感，≥64μg/ml判斷為耐藥。所試四種配比對幾乎所有產(chǎn)酶菌的MIC90均≥64μg/ml。因此可判斷盡管加入舒巴坦鈉后產(chǎn)酶菌對A的敏感性有所提高，但仍在耐藥范圍內(nèi)，即無實際療效價值。二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（二）含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方二、抗感染藥物的藥效學(xué)45（二）含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方藥效學(xué)研究項目及關(guān)注點：體內(nèi)抗菌試驗針對體外抗菌試驗所得出的有效性較好的幾個配比(包括擬選配比兩側(cè)相鄰的配比)，在動物感染模型上進一步比較體內(nèi)保護效果，求出ED50，并對結(jié)果進行統(tǒng)計學(xué)比較，初步確定組方配比。試驗結(jié)果應(yīng)以抗生素單藥量計。二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（二）含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方二、抗感染藥物的藥效學(xué)46（二）含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方藥效學(xué)研究項目及關(guān)注點：陽性對照藥的選擇體外、體內(nèi)藥效學(xué)試驗中均應(yīng)選擇與所開發(fā)復(fù)方作用機制相同的、公認目前有效性較好的已上市復(fù)方制劑作為陽性對照藥。

二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（二）含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方二、抗感染藥物的藥效學(xué)47（三）抗HIV藥物1、背景情況創(chuàng)新性抗HIV新藥研發(fā)趨勢上升抗HIV藥物的研發(fā)與評價受到各方面的關(guān)注非臨床有效性研究與評價存在一定難度國內(nèi)外已有相關(guān)共識：GuidanceforIndustry：AntiviralDrugDevelopment—ConductingVirologyStudiesandSubmittingtheDatatotheAgency，F(xiàn)DA，2005.5抗HIV藥物非臨床藥效學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則，SFDA，2006.12二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究48（三）抗HIV藥物2、一般考慮不同的抗HIV藥物作用機制不同，各有特點，可根據(jù)具體情況確定藥效學(xué)研究的內(nèi)容和順序。體外藥效學(xué)研究是闡明藥物具有抗HIV作用的基礎(chǔ)，是抗HIV藥物研究與評價的基本內(nèi)容。體內(nèi)藥效學(xué)研究對于進一步說明藥物的抗病毒作用、指導(dǎo)臨床試驗有重要的參考價值。應(yīng)闡明藥物作用的主要靶點或病毒復(fù)制的階段，在此基礎(chǔ)上鼓勵進行深入的作用機制研究。HIV具有高度的變異性，極易產(chǎn)生耐藥性。耐藥性研究有助于確定藥物的臨床適用范圍，鼓勵進行該項研究。聯(lián)合用藥的體外藥效學(xué)研究對抗HIV藥物的臨床應(yīng)用配伍有一定的提示作用，可視具體情況考慮進行此項研究。

二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究49（三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究3、主要研究內(nèi)容：體外藥效學(xué)研究試驗系統(tǒng)：易感細胞系——傳代人T淋巴細胞原代人外周血淋巴細胞人工構(gòu)建細胞系多種HIV毒株——實驗室傳代株臨床分離株耐藥株各種亞型毒株（三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究3、主要研究內(nèi)容50（三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究3、主要研究內(nèi)容：體外藥效學(xué)研究實驗室適應(yīng)株：來源方便臨床分離株：更好地預(yù)測臨床有效性耐藥株：為耐藥性特點提供信息各種亞型毒株：基于HIV病毒易變異（三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究3、主要研究內(nèi)容51（三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究3、主要研究內(nèi)容：體外藥效學(xué)研究對照組的設(shè)置：空白對照組：細胞陽性對照組：陽性對照藥＋病毒＋細胞陰性對照組：藥物溶媒＋病毒＋細胞病毒對照組：病毒＋細胞藥物對照組：受試藥物＋細胞

試驗組：受試藥物＋病毒＋細胞（三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究3、主要研究內(nèi)容52（三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究3、主要研究內(nèi)容：體外藥效學(xué)研究設(shè)置多個對照組的意義：排除影響因素：病毒、宿主細胞、溶媒驗證試驗系統(tǒng)：陽性對照藥陽性對照藥的選擇：已上市同類藥物公認有效藥物感染和給藥的次序:同時培養(yǎng)/先攻毒后給藥/先給藥后攻毒（三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究3、主要研究內(nèi)容53（三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究3、主要研究內(nèi)容：體外藥效學(xué)研究檢測指標(biāo)：細胞病變p24抗原濃度逆轉(zhuǎn)錄酶活性藥效評價指標(biāo)——治療指數(shù)TI＝TC50/IC50（三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究3、主要研究內(nèi)容54（三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究3、主要研究內(nèi)容：體外藥效學(xué)研究例：國外某抗HIV新藥進行的體外藥效學(xué)研究：對HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制作用體外細胞毒性體外抗HIV-1臨床分離株活性（TI=16000）人血清蛋白的影響體外對HIV-1臨床分離株的選擇壓力體外對NNRTI耐藥HIV-1株的選擇壓力對包含一個或兩個NNRTI耐藥突變得SDM毒株的抗病毒活性對循環(huán)NNRTI耐藥HIV-1株的抗病毒活性與其它抗HIV藥聯(lián)合用藥（三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究3、主要研究內(nèi)容55（三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究3、主要研究內(nèi)容：體內(nèi)藥效學(xué)研究目前尚缺乏理想的HIV感染動物模型，但體內(nèi)藥效學(xué)研究對于進一步說明藥物的抗病毒作用、指導(dǎo)臨床試驗仍有重要的參考價值。動物模型：猴SIV感染模型SCID-hu小鼠模型（人淋巴組織重建的嚴重聯(lián)合免疫缺陷小鼠

）黑猩猩HIV－1感染模型鼠白血病病毒感染模型……（三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究3、主要研究內(nèi)容56（三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究3、主要研究內(nèi)容：體內(nèi)藥效學(xué)研究觀察指標(biāo)——與臨床療效評價指標(biāo)相對應(yīng)：病毒學(xué)：病毒滴度、病毒抗原量以及病毒載量，耐藥性病毒的分離和鑒定等免疫學(xué)：CD4+/CD8+細胞數(shù)、淋巴細胞功能等臨床：癥狀、發(fā)病率和死亡率組織病理學(xué)：組織病理學(xué)變化

對照組設(shè)置：病毒感染對照組同類陽性藥對照組（三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究3、主要研究內(nèi)容57（三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究3、主要研究內(nèi)容：作用機制研究目的和內(nèi)容：對藥物作用靶點進行初步確定確定藥物特異性抑制病毒復(fù)制或病毒特定功能的能力意義：進一步闡明藥物的抗HIV作用確定藥物的臨床治療定位確定聯(lián)合用藥方案預(yù)測藥物的毒性闡明耐藥機理機制研究是有效性評價的補充。在缺乏充分的體外、體內(nèi)有效性支持時更為重要。（三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究3、主要研究內(nèi)容58（三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究3、主要研究內(nèi)容：抗HIV耐藥株研究研究內(nèi)容：在體外選擇耐藥病毒基因型分析表型分析交叉耐藥性關(guān)注問題：藥物對HIV耐藥毒株是否有抗病毒活性藥物是否容易誘導(dǎo)病毒產(chǎn)生耐藥性耐藥性毒株的基因型和表型耐藥性特性

（三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究3、主要研究內(nèi)容59（三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究4、體外、體內(nèi)、作用機制研究的互補性：技術(shù)手段和條件的限制研究的順序和側(cè)重不是一成不變的各項研究互相支持和印證（三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究4、體外、體內(nèi)、60（三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究4、體外、體內(nèi)、作用機制研究的互補性：舉例：某創(chuàng)新藥B進行的藥效學(xué)研究機制研究：趨化因子受體結(jié)合試驗體外試驗：抗HIV-1實驗株抗HIV-1臨床分離株抗SIV病毒體內(nèi)試驗：食蟹猴SIV感染模型（三）抗HIV藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究4、體外、體內(nèi)、61三、抗銀屑病藥物的藥效學(xué)研究銀屑病及其發(fā)病機制銀屑?。阂员砥そ琴|(zhì)形成細胞過度增殖和分化不全、真皮淺層微血管擴張并伴有炎癥反應(yīng)為病理特征的表皮角化性皮膚病。近年來抗銀屑病創(chuàng)新藥的研發(fā)與申報量逐漸增加。發(fā)病機制：多基因遺傳背景下T細胞失常的免疫性疾病，具體機制目前尚不完全清楚。相關(guān)因素：遺傳因素免疫學(xué)因素炎癥介質(zhì)和神經(jīng)介質(zhì)微循環(huán)障礙細胞增殖與凋亡精神因素三、抗銀屑病藥物的藥效學(xué)研究銀屑病及其發(fā)病機制銀屑?。阂员砥?2三、抗銀屑病藥物的藥效學(xué)研究藥效學(xué)研究體外實驗：對角質(zhì)形成細胞增殖的影響

對血管內(nèi)皮細胞增殖的抑制作用對角質(zhì)形成細胞和血管內(nèi)皮細胞周期的影響對角質(zhì)形成細胞、細胞周期蛋白、細胞周期調(diào)控因子的影響對角質(zhì)形成細胞分化的影響對角質(zhì)形成細胞的維A酸受體及維A酸結(jié)合蛋白表達的影響（針對維A酸類藥物）對角質(zhì)形成細胞環(huán)氧合酶-2mRNA表達的影響對銀屑病患者外周血淋巴細胞增殖的影響對炎癥因子及中性粒細胞趨化過程的影響可根據(jù)藥物的作用特點和作用靶位選擇相關(guān)研究項目三、抗銀屑病藥物的藥效學(xué)研究藥效學(xué)研究體外實驗：63三、抗銀屑病藥物的藥效學(xué)研究藥效學(xué)研究體內(nèi)實驗：銀屑病的基本表皮病理特征是表皮細胞增殖過快和角化不全，以下兩種模型較為經(jīng)典：抑制小鼠陰道上皮細胞有絲分裂小鼠陰道上皮細胞增殖活躍、上皮細胞轉(zhuǎn)換快促進小鼠尾部鱗片表皮細胞、顆粒層生成小鼠尾部鱗片的表皮缺乏顆粒層的形成局限性：僅能模擬銀屑病病理特征，與病因/作用機制不一定吻合三、抗銀屑病藥物的藥效學(xué)研究藥效學(xué)研究體內(nèi)實驗：64三、抗銀屑病藥物的藥效學(xué)研究藥效學(xué)研究體內(nèi)實驗：其他模型：對鹽酸普奈洛爾所致豚鼠耳部皮膚銀屑樣皮損的影響

對小鼠血清可溶性選擇素和血漿內(nèi)皮素水平的影響炎癥動物模型其它相關(guān)免疫學(xué)模型誘發(fā)性動物模型自發(fā)性或基因突變動物模型建議：經(jīng)典模型與其他模型結(jié)合，根據(jù)可能的作用機制選擇研究項目，盡量提供更多的有效性支持。裸鼠-皮損移植模型轉(zhuǎn)基因動物模型三、抗銀屑病藥物的藥效學(xué)研究藥效學(xué)研究體內(nèi)實驗：裸鼠-皮損移65四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究抗腫瘤創(chuàng)新藥的研發(fā)現(xiàn)狀和特點惡性腫瘤疾病的發(fā)病率不斷上升惡性腫瘤是城市居民前十位死因之首惡性腫瘤、腦血管病、心臟病、呼吸系病、損傷及中毒、內(nèi)分泌營養(yǎng)和代謝疾病、消化系病、泌尿生殖系病、神經(jīng)系病、精神障礙，前十位合計占死亡總數(shù)的90.4％

（衛(wèi)生部2006年報告）2007年我國惡性腫瘤發(fā)病率男性為130.3－305.4/10萬人，女性為39.5－248.7/10萬人男性前十位腫瘤（占86％）：肺癌、胃癌、肝癌、結(jié)腸/直腸癌、食管癌、膀胱癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、腦腫瘤。女性前十位腫瘤（占82％）：乳腺癌、肺癌、結(jié)腸/直腸癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、食管癌、子宮癌、腦腫瘤。(第十屆全國臨床腫瘤學(xué)大會,2007)四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究抗腫瘤創(chuàng)新藥的研發(fā)現(xiàn)狀和特點惡性腫66四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究抗腫瘤創(chuàng)新藥的研發(fā)現(xiàn)狀和特點新藥品種數(shù)量多、類別多研發(fā)和上市數(shù)量僅次于抗感染藥物類別：分子靶向制劑（如酪氨酸激酶抑制劑的VEGF、EGFR、血管生成抑制劑等）細胞毒類（如微管抑制）免疫調(diào)節(jié)類四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究抗腫瘤創(chuàng)新藥的研發(fā)現(xiàn)狀和特點新藥品67四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究抗腫瘤創(chuàng)新藥的研發(fā)現(xiàn)狀和特點臨床需求及其特殊性惡性腫瘤危及生命、死亡率較高，而現(xiàn)有治療的療效有限，因此迫切需要為患者提供新的有效抗癌藥。臨床研究的腫瘤患者多為病情進展且致命性的。臨床劑量水平常常接近或者等于副作用劑量水平。四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究抗腫瘤創(chuàng)新藥的研發(fā)現(xiàn)狀和特點臨床需68四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究國內(nèi)外關(guān)于抗腫瘤非臨床研究的技術(shù)要求細胞毒類抗腫瘤藥物非臨床評價的技術(shù)指導(dǎo)原則，SFDA,2006。/zdyzNonclinicalevaluationforanticancerpharmaceutics.ICHS9，2009年10月，step4四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究國內(nèi)外關(guān)于抗腫瘤非臨床研究的技術(shù)要69四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究藥效學(xué)研究的內(nèi)容體外試驗體內(nèi)試驗聯(lián)合用藥耐藥株研究作用機制四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究藥效學(xué)研究的內(nèi)容體外試驗70四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究藥效學(xué)研究的要求應(yīng)對主要作用機制、靶點、及其與活性的相關(guān)性進行研究；需考慮對耐藥株腫瘤的活性、聯(lián)合用藥的抗腫瘤活性；鼓勵開展藥物暴露量研究，即PD/PK分析；試驗方案合理，應(yīng)與后續(xù)的毒理學(xué)試驗方案、臨床擬定給藥方案相互支持；試驗過程規(guī)范，如移植瘤模型選擇、給藥劑量、給藥時間、試驗重復(fù)性、數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析等；研究結(jié)果應(yīng)提示新藥具有明顯抑瘤活性，具體評價指標(biāo)可參考細胞毒類抗腫瘤藥物的評價指標(biāo)；試驗結(jié)果能夠提示新藥較同類藥物的優(yōu)勢或特點；試驗報告規(guī)范，如報告腫瘤大小數(shù)據(jù)、抑瘤曲線、腫瘤照片、動物死亡和體重等。四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究藥效學(xué)研究的要求應(yīng)對主要作用機制、71四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究藥效學(xué)試驗設(shè)計需關(guān)注的問題體外試驗：一般應(yīng)從敏感及天然耐藥的人癌細胞系中選用至少12種進行。選擇腫瘤細胞系時應(yīng)考慮到細胞的生長和增殖速率，還應(yīng)同時考察藥物對正常人源細胞的影響，以考察藥物對腫瘤細胞和正常細胞影響的差異。藥物與細胞共培養(yǎng)的時間一般為48~72小時，貼壁細胞需先貼壁24小時后再給藥。試驗應(yīng)設(shè)陽性及陰性對照組，陽性對照為標(biāo)準(zhǔn)抗腫瘤藥，陰性對照為溶媒對照。試驗至少應(yīng)重復(fù)一次。

四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究藥效學(xué)試驗設(shè)計需關(guān)注的問題體外試驗72四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究藥效學(xué)試驗設(shè)計需關(guān)注的問題體內(nèi)試驗：通常采用動物腫瘤移植模型和人癌移植模型。動物腫瘤移植模型與臨床的相關(guān)性不強，僅可用于候選化合物的初步篩選。為了證明新藥可能具有明顯的抗腫瘤作用，建議在盡可能多的模型中評價其抑瘤作用。目前的評價標(biāo)準(zhǔn)是至少在3種以上模型中顯示有明顯的抗腫瘤活性。

四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究藥效學(xué)試驗設(shè)計需關(guān)注的問題體內(nèi)試驗73四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究藥效學(xué)試驗設(shè)計需關(guān)注的問題體內(nèi)試驗：試驗設(shè)計：應(yīng)在移植腫瘤生長至一定大小后開始給藥，如達100mm3以上。一般包括高、中、低3個劑量的治療組、陽性對照組和陰性對照組。治療組的劑量選擇應(yīng)能夠體現(xiàn)出藥物的量效關(guān)系，高劑量不宜超過受試物的最大耐受劑量。給藥途徑應(yīng)盡量與推薦臨床用藥的途徑相同。根據(jù)受試物藥動學(xué)特點和毒性反應(yīng)等確定給藥頻率和周期。強調(diào)選用合理的陽性對照藥，用于驗證模型的成功性，并比較新藥與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療藥物的藥效學(xué)差異。陰性對照組給予相應(yīng)的溶劑或輔料。

具有抗轉(zhuǎn)移作用特點的新藥應(yīng)考慮選擇具有轉(zhuǎn)移作用的腫瘤疾病模型。四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究藥效學(xué)試驗設(shè)計需關(guān)注的問題體內(nèi)試驗74四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究藥效學(xué)試驗設(shè)計需關(guān)注的問題體內(nèi)試驗：檢測指標(biāo)：推薦使用測量瘤徑的方法，動態(tài)觀察受試物的抗腫瘤效應(yīng)。腫瘤直徑的測量次數(shù)根據(jù)移植瘤的生長情況而定，一般為每周2~3次。在試驗中還應(yīng)該觀測與藥物安全性有關(guān)的指標(biāo)，如動物體重增長和死亡率，將治療組的這些數(shù)據(jù)與陽性對照組進行比較，對于判斷藥物的安全性和開發(fā)前景具有重要的意義。試驗中應(yīng)記錄檢測指標(biāo)的變化與給藥時間的關(guān)系，以便了解藥物的作用特點，減少單次記錄試驗結(jié)果可能引起的誤差。體內(nèi)抗腫瘤試驗結(jié)果中還應(yīng)同時附有相應(yīng)的照片。鼓勵藥效學(xué)研究中測定血液和腫瘤組織中的藥物暴露量，以進行PD/PK分析和上臨床前新藥安全性范圍的評估。

四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究藥效學(xué)試驗設(shè)計需關(guān)注的問題體內(nèi)試驗75四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究藥效學(xué)試驗設(shè)計需關(guān)注的問題聯(lián)合用藥的藥效學(xué)研究

：臨床上抗腫瘤治療多數(shù)采用聯(lián)合用藥方案。新化合物在臨床前藥效學(xué)研究中單藥使用不一定能夠顯示出優(yōu)越的抑瘤作用，但若與其它化療藥物合用具有增效/減毒特點，也會提示新藥的開發(fā)潛力。因此建議在藥效學(xué)研究設(shè)計合理的聯(lián)合用藥方案，為新藥的臨床試驗和成功性提供更多依據(jù)。

四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究藥效學(xué)試驗設(shè)計需關(guān)注的問題聯(lián)合用藥76四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究藥效學(xué)試驗設(shè)計需關(guān)注的問題對耐藥株的體內(nèi)和體外藥效學(xué)研究

：為了顯示和預(yù)測新化合物抗腫瘤作用的優(yōu)勢和潛在臨床價值，建議考慮在耐藥株及其動物模型中進行藥效學(xué)研究。

加強對新作用機制的研究：隨著新的抗腫瘤機理的研究發(fā)現(xiàn)，新藥開發(fā)中開始選擇新的作用靶點。藥效學(xué)研究中應(yīng)加強對其作用機制的研究或確證，闡明靶點活性與抑瘤作用的關(guān)系，并比較新化合物與同類藥物的作用強度，以從作用機制角度提示新藥的藥效學(xué)開發(fā)潛力。四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究藥效學(xué)試驗設(shè)計需關(guān)注的問題對耐藥株77四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究不同類別抗腫瘤藥藥效學(xué)試驗設(shè)計關(guān)注點細胞毒類抗腫瘤藥（抑瘤作用、曲線或率）生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑（抑瘤作用和免疫功能）腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑（耐藥株的選擇）腫瘤分化誘導(dǎo)劑（誘導(dǎo)分化細胞及其形態(tài)學(xué)）腫瘤治療增敏劑(增敏比)四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究不同類別抗腫瘤藥藥效學(xué)試驗設(shè)計關(guān)注78四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究舉例：某創(chuàng)新藥C的補充資料通知要求本品擬定位于解決紫杉醇耐藥的問題，藥效學(xué)研究應(yīng)圍繞其開發(fā)目的開展。請補充紫杉醇耐藥的腫瘤株和移植瘤模型的藥效學(xué)研究，特別是采用耐紫杉醇的獲得性乳腺癌耐藥株來評價本品藥效學(xué)可能的優(yōu)勢。藥效學(xué)試驗方案應(yīng)結(jié)合毒理學(xué)試驗方案設(shè)計（如給藥頻率），并在研究中注意觀察其毒性反應(yīng)（對于骨髓毒性的觀察，尚應(yīng)進行骨髓組織學(xué)觀察）。建議同時進行藥物暴露量的測定。

四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究舉例：某創(chuàng)新藥C的補充資料通知要求79五、急性缺血性腦卒中藥物的藥效學(xué)研究在非臨床研究中已經(jīng)建立了不同動物種屬的多種缺血模型用于開發(fā)腦卒中治療藥物，但往往在非臨床研究中顯示有效的藥物，在臨床上以療效失敗告終。對于擬用于急性缺血性腦卒中治療的藥物，非臨床藥效學(xué)研究應(yīng)如何進行，目前尚未建立成熟的技術(shù)指南。

五、急性缺血性腦卒中藥物的藥效學(xué)研究在非臨床研究中已經(jīng)建立了80五、急性缺血性腦卒中藥物的藥效學(xué)研究近期臨床研究失敗的治療急性缺血性腦卒中的化合物化合物作用機制給藥時間(h)臨床（期）結(jié)果原因SelfotelNMDA受體拮抗劑6否定(III)不良反應(yīng)Cervene阿片肽受體拮抗劑6否定(III)無效LubeluzoleNOS抑制劑與Na+通道阻滯劑8否定(III)無效GavestinelNMDA受體甘氨酸位點阻滯劑6否定(III)無效Enlimomab抗ICAM抗體6否定(III)無效不良反應(yīng)Citicoline細胞膜穩(wěn)定劑24否定(III)無效Ca2+拮抗劑Ca2+通道阻滯劑6–24否定(薈萃分析)無效AptiganelNMDA受體拮抗劑6否定(III)無效ClomethiazoleGABAA受體調(diào)劑劑12否定(III)無效BMS204352K+通道阻滯劑6否定(III)無效五、急性缺血性腦卒中藥物的藥效學(xué)研究近期臨床研究失敗的治療急81五、急性缺血性腦卒中藥物的藥效學(xué)研究非臨床研究與臨床研究結(jié)果產(chǎn)生差異的可能原因

現(xiàn)有模型不能充分模擬臨床實際情況：通常使用年輕、健康的動物，而患者多為年齡較大并可能伴有一種或多種疾病，如糖尿病、高血壓、心律失常等。動物與人體的相關(guān)性：動物與人體解剖生理結(jié)構(gòu)不同中風(fēng)時的病理生理狀態(tài)不同動物與人體藥物作用靶點不同臨床試驗未精確按非臨床研究結(jié)果設(shè)計：如給藥的時間、缺血的時間、藥物劑量等。五、急性缺血性腦卒中藥物的藥效學(xué)研究非臨床研究與臨床研究結(jié)果82五、急性缺血性腦卒中藥物的藥效學(xué)研究一般考慮

1、動物：

模型使用的動物種屬動物模擬的臨床表現(xiàn)腦動脈結(jié)扎、電凝或腔內(nèi)阻斷非人靈長類、犬、貓、家兔、沙土鼠、豚鼠、大鼠、小鼠?偏癱?上肢熟練運動缺陷?軀體感覺損害?空間感障礙?觸覺消失?學(xué)習(xí)記憶缺陷注射血栓形成劑非人靈長類、家兔、犬、貓、大鼠血管光致血栓損傷家兔、大鼠、小鼠腦內(nèi)局部注射內(nèi)皮素大鼠五、急性缺血性腦卒中藥物的藥效學(xué)研究一般考慮1、動物：模83五、急性缺血性腦卒中藥物的藥效學(xué)研究一般考慮

嚙齒類動物模型是研究神經(jīng)保護和神經(jīng)功能恢復(fù)的基本動物模型。大鼠的血管結(jié)構(gòu)更接近于人，但腦回結(jié)構(gòu)與人差別較大，但易于獲得、背景數(shù)據(jù)較多，模型制作簡單。猴等高等動物的腦回結(jié)構(gòu)更接近于人，但考慮經(jīng)濟等因素通常很少用。小鼠不太常用，而轉(zhuǎn)基因小鼠模型可用于機制研究。五、急性缺血性腦卒中藥物的藥效學(xué)研究一般考慮嚙齒類動物模型84五、急性缺血性腦卒中藥物的藥效學(xué)研究一般考慮

2、模型：全腦缺血：大多數(shù)腦組織或全腦血流量降低局灶性腦缺血：某個腦區(qū)域血流量降低多灶性腦缺血：多個腦區(qū)域血流量降低可逆性局灶性缺血模型比永久性模型可能與臨床的相關(guān)性更高。（臨床：血塊溶解、側(cè)枝循環(huán)、再灌注）但由于腦卒中患者自發(fā)性再灌的發(fā)生較為滯后，僅對暫時性MCAO（大腦中動脈閉塞模型）有效或僅在再灌注模型中有效的藥物，在臨床上有效的可能性不大。因此，通常需要同時完成暫時性及永久性缺血模型的研究。五、急性缺血性腦卒中藥物的藥效學(xué)研究一般考慮2、模型：85五、急性缺血性腦卒中藥物的藥效學(xué)研究一般考慮

3、觀察指標(biāo)：生理指標(biāo)檢測：進行適當(dāng)?shù)纳碇笜?biāo)監(jiān)測維持動物適當(dāng)狀態(tài)是重要的，并可減少梗塞面積變異。應(yīng)盡可能監(jiān)測血壓、血氣、血紅蛋白、葡萄糖和腦血流量等指標(biāo)。腦溫是一個需要監(jiān)測的關(guān)鍵指標(biāo)，在整個試驗過程中應(yīng)盡可能維持恒定。小動物通常采用激光多普勒流量計監(jiān)測腦血流量，信號的降低應(yīng)達到≥60%，以保證缺血達到合適的程度。

五、急性缺血性腦卒中藥物的藥效學(xué)研究一般考慮3、觀察指標(biāo)：86五、急性缺血性腦卒中藥物的藥效學(xué)研究一般考慮

3、觀察指標(biāo)：藥效評價指標(biāo)：梗塞面積、神經(jīng)行為學(xué)指標(biāo)、局部腦血流量、腦水腫、免疫組化分析、神經(jīng)病理學(xué)分析、軀體感覺誘發(fā)電位、腦電圖分析必須對急性期（1-3d）進行監(jiān)測，如果要觀察藥物的長期作用，應(yīng)進行長期監(jiān)測（7-30d）。在永久性和暫時性結(jié)扎模型中，必須對急性期結(jié)果（通常為梗塞面積）進行評估，并觀察藥物治療的改善作用。目前研究顯示有必要對動物跟蹤觀察更長的時間（>24h），以考察藥效是否隨時間延長而消失。五、急性缺血性腦卒中藥物的藥效學(xué)研究一般考慮3、觀察指標(biāo)：87五、急性缺血性腦卒中藥物的藥效學(xué)研究一般考慮

3、觀察指標(biāo)：量效關(guān)系：不同動物種屬間PK/PD可能差別很大，因此無論在小動物還是在大動物中獲得劑量-反應(yīng)曲線很重要。應(yīng)在幾種動物中測定多種指標(biāo)的劑量-反應(yīng)曲線。血腦屏障、腦血流量較低、血漿蛋白結(jié)合可能會影響人體劑量方案的確定。但是，在人體給藥時應(yīng)有一個目標(biāo)濃度以提示臨床試驗中能否獲得神經(jīng)保護作用，該濃度是在動物試驗中確定的有效組織濃度，或是一些替代指標(biāo)。五、急性缺血性腦卒中藥物的藥效學(xué)研究一般考慮3、觀察指標(biāo)：88五、急性缺血性腦卒中藥物的藥效學(xué)研究總體建議

急性缺血性腦卒中是臨床上十分危重的疾病，如果藥物無效或給藥時機不當(dāng)，可能會給患者帶來嚴重后果。因此，對于擬用于急性缺血性腦卒中的藥物，臨床前應(yīng)進行較為充分的有效性研究，為臨床試驗方案的設(shè)計提供重要參考。五、急性缺血性腦卒中藥物的藥效學(xué)研究總體建議急性89六、抗高血壓藥物的藥效學(xué)研究

抗高血壓藥物的種類：利尿降壓藥（如氫氯噻嗪）鈣拮抗劑（如硝苯地平）受體阻滯劑（如普萘洛爾）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（如卡托普利）六、抗高血壓藥物的藥效學(xué)研究抗高血壓藥物的種類：90六、抗高血壓藥物的藥效學(xué)研究

動物高血壓疾病模型：實驗性腎性高血壓病腎摘除高血壓病腎上腺性高血壓病自發(fā)性高血壓病神經(jīng)性高血壓病六、抗高血壓藥物的藥效學(xué)研究動物高血壓疾病模型：實91六、抗高血壓藥物的藥效學(xué)研究高血壓動物三要素：數(shù)周內(nèi)血壓逐漸上升收縮壓20kPa(160mmHg)舒張壓14.6kPa(100mmHg)以上心室肥大和血管病變（腎、心、腹部器官）六、抗高血壓藥物的藥效學(xué)研究高血壓動物三要素：數(shù)周內(nèi)血壓逐漸92六、抗高血壓藥物的藥效學(xué)研究通?？蛇x擇2~3種不同高血壓動物模型，根據(jù)藥物作用特點，合理使用標(biāo)準(zhǔn)對照藥進行研究。六、抗高血壓藥物的藥效學(xué)研究通?？蛇x擇2~3種不同高血壓動物93七、幾種特殊情況下的藥效學(xué)研究拆分藥物——注冊分類1.3改途徑藥物——注冊分類2改鹽/酸根藥物——注冊分類4緩控釋制劑——注冊分類5特殊制劑——注冊分類5七、幾種特殊情況下的藥效學(xué)研究拆分藥物——注冊分類1.394七、幾種特殊情況下的藥效學(xué)研究拆分藥物直接開發(fā)單一異構(gòu)體消旋體已上市，開發(fā)其中某單一異構(gòu)體七、幾種特殊情況下的藥效學(xué)研究拆分藥物直接開發(fā)單一異構(gòu)體95七、幾種特殊情況下的藥效學(xué)研究拆分藥物立題依據(jù)——優(yōu)勢所在：藥代動力學(xué)特征有效性安全性七、幾種特殊情況下的藥效學(xué)研究拆分藥物立題依據(jù)——優(yōu)勢所在：96七、幾種特殊情況下的藥效學(xué)研究拆分藥物對于以有效性優(yōu)勢為立題的拆分藥物：通過與對映體、消旋體的藥效學(xué)比較支持立題對于以安全性優(yōu)勢為立題的拆分藥物：通過藥效學(xué)比較說明有效性未降低七、幾種特殊情況下的藥效學(xué)研究拆分藥物對于以有效性優(yōu)勢為立題97七、幾種特殊情況下的藥效學(xué)研究改途徑藥物前提：適應(yīng)癥未改變常見：口服改注射全身改局部七、幾種特殊情況下的藥效學(xué)研究改途徑藥物前提：適應(yīng)癥未改變98七、幾種特殊情況下的藥效學(xué)研究改途徑藥物通過不同給藥途徑的藥效學(xué)試驗比較支持立題依據(jù)在藥效學(xué)試驗中探索新給藥途徑的臨床擬定給藥方案藥效學(xué)評價與藥代動力學(xué)和毒理研究結(jié)果密切相關(guān)七、幾種特殊情況下的藥效學(xué)研究改途徑藥物通過不同給藥途徑的藥99七、幾種特殊情況下的藥效學(xué)研究改鹽藥物改鹽后體內(nèi)活性成分、代謝特征、組織分布、主要代謝產(chǎn)物是否有差異在藥代動力學(xué)特點明確的基礎(chǔ)上考慮是否進行改變前后的藥效學(xué)比較研究七、幾種特殊情況下的藥效學(xué)研究改鹽藥物改鹽后體內(nèi)活性成分、代100七、幾種特殊情況下的藥效學(xué)研究緩控釋制劑直接開發(fā)緩控釋制劑：可能由于受藥物本身的藥代動力學(xué)特征限制在已上市常釋制劑基礎(chǔ)上改為緩控釋制劑：藥代（依從性）安全性（降低峰濃度）有效性（時間依賴性藥物）七、幾種特殊情況下的藥效學(xué)研究緩控釋制劑直接開發(fā)緩控釋制劑：101七、幾種特殊情況下的藥效學(xué)研究有效性方面的擔(dān)憂：緩控釋所帶來的體內(nèi)藥物濃度改變是否會帶來有效性的改變對策：與常釋制劑進行藥效學(xué)比較兼顧：改為緩控釋制劑后的給藥方案探索常釋制劑→緩控釋制劑七、幾種特殊情況下的藥效學(xué)研究有效性方面的擔(dān)憂：常釋制劑→緩102七、幾種特殊情況下的藥效學(xué)研究上述幾種改變情況的關(guān)鍵考慮立題依據(jù)藥代動力學(xué)特征是否改變七、幾種特殊情況下的藥效學(xué)研究上述幾種改變情況的關(guān)鍵考慮立題103八、結(jié)語

進行新藥非臨床藥效學(xué)研究前應(yīng)綜合考慮：立題依據(jù)品種特點適應(yīng)癥特點目前臨床治療現(xiàn)狀同類品種情況CasebyCase八、結(jié)語進行新藥非臨床藥效學(xué)研究前應(yīng)綜合考慮：104八、結(jié)語

在藥效學(xué)研究過程中應(yīng)注意：試驗方法和模型可靠試驗設(shè)計合理觀察指標(biāo)與臨床相關(guān)性好有效性判斷標(biāo)準(zhǔn)明確、準(zhǔn)確對照藥選擇恰當(dāng)八、結(jié)語在藥效學(xué)研究過程中應(yīng)注意：105八、結(jié)語

對試驗結(jié)果綜合分析與評價的重點在于：明確試驗結(jié)果與臨床的相關(guān)性綜合藥代、毒理結(jié)果闡述藥物作用特點提供對臨床擬定適應(yīng)癥及給藥方案的支持八、結(jié)語對試驗結(jié)果綜合分析與評價的重點在于：106

讓我們共同努力為我國新藥研發(fā)事業(yè)做出貢獻！讓我們共同努力107Thankyouforyourattention!WebSide：/E-mail：sunt@Tel:（010）68585566-454Thankyouforyourattention!W108謝謝大家！

結(jié)語謝謝大家！結(jié)語109新藥非臨床藥效學(xué)研究與評價新藥非臨床藥效學(xué)研究與評價新藥非臨床藥效學(xué)研究與評價本報告所涉及觀點僅代表講者個人，不代表SFDA或CDE。申明新藥非臨床藥效學(xué)研究與評價新藥非臨床藥效學(xué)研究與評價新藥非臨110

本報告所涉及觀點僅代表講者個人，不代表SFDA或CDE。

申明本報告所涉及觀點僅代表講者個人，申明111一、非臨床藥效學(xué)研究概述二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究三、抗銀屑病藥物的藥效學(xué)研究四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究五、急性缺血性腦卒中藥物的藥效學(xué)研究六、抗高血壓藥物的藥效學(xué)研究七、幾種特殊情況下的藥效學(xué)研究八、結(jié)語主要內(nèi)容一、非臨床藥效學(xué)研究概述主要內(nèi)容112新藥非臨床藥效學(xué)研究——主要藥效學(xué)試驗：研究與新藥防治作用有關(guān)的藥理效應(yīng)，是新藥非臨床評價的主要內(nèi)容之一。目的：確定受試藥物有無療效闡明受試藥物的作用特點揭示可能的作用機制一、非臨床藥效學(xué)研究概述支持擬定適應(yīng)癥發(fā)現(xiàn)可能對疾病有效的藥物。新藥非臨床藥效學(xué)研究——主要藥效學(xué)試驗：一、非臨床藥效學(xué)研究113研究方式：體外試驗（分子、細胞、病原體…）體內(nèi)試驗（相關(guān)動物疾病模型）主要研究內(nèi)容：在不同系統(tǒng)/模型上的有效性有效劑量范圍最佳給藥周期起效時間和療效維持時間與陽性藥物比較的作用特點作用機制探索一、非臨床藥效學(xué)研究概述研究方式：體外試驗（分子、細胞、病原體…）一、非臨床藥效學(xué)研114實驗?zāi)Ｐ停w外、體內(nèi)）：

藥效學(xué)模型應(yīng)能夠表現(xiàn)出所預(yù)測的治療指征，與人類疾病的治療作用有相關(guān)性。一、非臨床藥效學(xué)研究概述藥效學(xué)模型需符合以下基本要求：模型對標(biāo)準(zhǔn)藥物有敏感的劑量依賴性特征。受試物在模型中表現(xiàn)出的藥效作用能與其臨床的治療作用相關(guān)聯(lián)。模型應(yīng)該有選擇性，即受試物在模型中的治療指征與對其它指征的作用有明顯區(qū)別，陽性數(shù)據(jù)可以反映其對病人的治療作用。實驗?zāi)Ｐ停w外、體內(nèi)）：

藥效學(xué)模型應(yīng)能夠表115實驗?zāi)Ｐ停?/p>

體外試驗：考察藥物對細胞、組織、病原體等的直接作用，為體內(nèi)試驗方案的設(shè)計提供依據(jù)。如：細胞集落形成試驗動脈條試驗體外抗菌試驗……一、非臨床藥效學(xué)研究概述實驗?zāi)Ｐ停?/p>

體外試驗：考察藥物對細胞、組織、病原體等的直接作116實驗?zāi)Ｐ停?/p>

體內(nèi)試驗（整體動物模型）模型選擇——考慮與臨床的相關(guān)性：敏感動物發(fā)病機制致傷因素損傷程度其他考慮：模型的可獲得性、成熟度及公認性一、非臨床藥效學(xué)研究概述實驗?zāi)Ｐ停?/p>

體內(nèi)試驗（整體動物模型）一、非臨床藥效學(xué)研究概述117實驗?zāi)Ｐ停?/p>

體內(nèi)試驗（整體動物模型）劑量設(shè)置：可參考：體外試驗結(jié)果同類藥物的有效劑量急性毒性試驗結(jié)果

預(yù)試驗結(jié)果劑量設(shè)置合理與否的標(biāo)準(zhǔn)：能否得到有效劑量范圍，包括起效劑量、最佳有效劑量和量效關(guān)系。開始給藥時間、給藥持續(xù)時間和給藥間隔非常重要。一、非臨床藥效學(xué)研究概述實驗?zāi)Ｐ停?/p>

體內(nèi)試驗（整體動物模型）一、非臨床藥效學(xué)研究概述118實驗?zāi)Ｐ停?/p>

體內(nèi)試驗（整體動物模型）考察指標(biāo)：主要藥效學(xué)指標(biāo)：抑瘤率、心肌梗死面積、半數(shù)有效量次要藥效學(xué)指標(biāo)：抗心肌缺血藥物的血清酶學(xué)指標(biāo)說明作用特點的指標(biāo)：抗糖尿病藥物的血脂水平、抗心肌缺血藥物的血凝和血小板功能指標(biāo)提示作用機制的指標(biāo)：抗肝纖維化藥物的血清轉(zhuǎn)化生長因子-β水平、藥物靶分子表達水平或功能狀態(tài)一、非臨床藥效學(xué)研究概述實驗?zāi)Ｐ停?/p>

體內(nèi)試驗（整體動物模型）一、非臨床藥效學(xué)研究概述119實驗?zāi)Ｐ停?/p>

體內(nèi)試驗（整體動物模型）對照組的設(shè)置：陽性藥物對照：已上市/公認最有效/機制相同或相似溶媒對照模型對照正常動物對照一、非臨床藥效學(xué)研究概述實驗?zāi)Ｐ停?/p>

體內(nèi)試驗（整體動物模型）一、非臨床藥效學(xué)研究概述120體外研究、體內(nèi)研究、機制研究的關(guān)系：試驗設(shè)計上——相互提示試驗結(jié)果上——相互印證根據(jù)品種和適應(yīng)癥的具體特點和研究進展，各有側(cè)重。綜合評價藥物的有效性，共同支持臨床擬定適應(yīng)癥。如：抗HIV藥物抗腫瘤藥物抗銀屑病藥物一、非臨床藥效學(xué)研究概述體外研究、體內(nèi)研究、機制研究的關(guān)系：一、非臨床藥效學(xué)研究概述121藥效學(xué)研究與其他研究的關(guān)系：——藥效學(xué)研究與藥代動力學(xué)研究了解藥物體內(nèi)濃度變化與藥效的關(guān)系（PK/PD）了解藥效種屬差異在藥代方面的原因（相關(guān)動物）了解藥物分布與藥效的關(guān)系（適應(yīng)癥）了解不同劑型與藥效的關(guān)系（緩控釋、脂質(zhì)體、微球）了解不同給藥途徑與藥效的關(guān)系（給藥途徑選擇）一、非臨床藥效學(xué)研究概述藥效學(xué)研究與其他研究的關(guān)系：一、非臨床藥效學(xué)研究概述122藥效學(xué)研究與其他研究的關(guān)系：——藥效學(xué)研究與毒理研究試驗設(shè)計上互相參考:動物種屬、劑量、觀察指標(biāo)…提供治療窗或安全范圍評價新藥在同類藥中的地位預(yù)測臨床價值及開發(fā)前景一、非臨床藥效學(xué)研究概述藥效學(xué)研究與其他研究的關(guān)系：一、非臨床藥效學(xué)研究概述123藥效學(xué)研究與其他研究的關(guān)系：——藥效學(xué)研究與臨床研究預(yù)測臨床治療價值和開發(fā)前景提示臨床試驗擬定適應(yīng)癥范圍提示可能的患者人群估算臨床試驗劑量預(yù)計臨床試驗給藥時間/間隔一、非臨床藥效學(xué)研究概述藥效學(xué)研究與其他研究的關(guān)系：一、非臨床藥效學(xué)研究概述124（一）抗菌藥物1、作用機制：針對作用機制設(shè)計研究項目和內(nèi)容抗葉酸代謝：甲氧芐啶（二氫葉酸還原酶抑制劑）抑制細菌細胞壁合成：青霉素、頭孢菌素影響胞漿膜通透性：多粘菌素、制霉菌素、兩性霉素抑制蛋白質(zhì)合成：氯霉素、林可霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、鏈霉素抑制核酸代謝：喹諾酮類、利福平二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（一）抗菌藥物125（一）抗菌藥物2、體外試驗2.1體外抑菌試驗——抗菌譜和抗菌活性測定方法：肉湯稀釋法、瓊脂稀釋法菌株：國內(nèi)近期(2年)臨床分離致病菌、標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控菌評價指標(biāo)：最低抑菌濃度（MIC，minimalinhibitoryconcentration）：抑制細菌生長的最低濃度——MIC50、MIC90、MIC范圍對照藥：已上市同類藥物、臨床常用的其它抗菌藥二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（一）抗菌藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究126例：XX培南對臨床分離革蘭陽性需氧菌的抗菌活性菌種（菌株數(shù)）抗菌藥物MIC（mg/L）MIC50MIC90MIC范圍甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（45）XX培南0.0620.1250.062-0.5美羅培南0.1250.1250.062-1亞胺培南0.0160.0310.016-0.125厄他培南0.1250.250.125-2頭孢他啶4164-16頭孢吡肟221-4頭孢哌酮/舒巴坦221-8哌拉西林/他唑巴坦110.25-2左氧氟沙星0.2580.125-8阿米卡星120.5-4阿奇霉素64>2560.25->256例：XX培南對臨床分離革蘭陽性需氧菌的抗菌活性抗菌藥物MIC127抗菌活性判斷標(biāo)準(zhǔn)：按美國臨床與實驗室標(biāo)準(zhǔn)研究所（CLSI，ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute）

推薦標(biāo)準(zhǔn)判斷敏感與耐藥CLSI未推薦的，可參考同類藥物標(biāo)準(zhǔn)創(chuàng)新藥應(yīng)進行敏感與耐藥折點的研究二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究128細菌抗菌藥物判斷標(biāo)準(zhǔn)（mg/L)SRMRSA萬古霉素≤2≥16替考拉寧≤8≥32利奈唑胺≤4≥8苯唑西林≤2≥4阿莫西林/克拉維酸≤4/2≥8/4頭孢曲松≤8≥64莫西沙星≤0.5≥2例：耐甲氧西林金葡菌的敏感與耐藥標(biāo)準(zhǔn)（CLSI2010）細菌抗菌藥物判斷標(biāo)準(zhǔn)（mg/L)SRMRSA萬古霉素≤2≥1129（一）抗菌藥物2.2體外殺菌試驗：最低殺菌濃度（MBC，minimalbactericidalconcentration):殺滅接種菌量的99%或以上所需的最低藥物濃度。時間-殺菌曲線（KCs,killingcurces):評價藥物的動態(tài)殺菌速率或多種藥物的聯(lián)合殺菌活性。二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（一）抗菌藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究130美羅培南對標(biāo)準(zhǔn)金黃色葡萄球菌ATCC29213的殺菌曲線

例：美羅培南對標(biāo)準(zhǔn)金黃色葡萄球菌ATCC29213的殺菌曲線例131（一）抗菌藥物2.3抗菌活性的影響因素：pH值的影響：其他條件不變，改變培養(yǎng)基pH，測定MIC接種菌量的影響：其他條件不變，改變接種菌量，測定MIC血清蛋白含量的影響：測定培養(yǎng)基中含有不同濃度血清時的MIC二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（一）抗菌藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究132（一）抗菌藥物3、體內(nèi)試驗（體內(nèi)保護試驗）常用動物：小鼠或大鼠（每組≥10只，雌雄各半）感染模型：全身感染模型肺部感染模型尿路感染模型腿部肌肉感染模型皮膚感染模型……感染菌株：抗菌譜內(nèi)的近期臨床分離菌、標(biāo)準(zhǔn)菌株二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（一）抗菌藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究133（一）抗菌藥物3、體內(nèi)試驗給藥途徑：臨床擬用途徑劑量設(shè)計：在最小全部治愈劑量與最大無效劑量間設(shè)計5個以上劑量對照組：陽性對照藥（抗菌譜相近、給藥途徑一致）

空白對照組（不給藥感染動物，死亡率100%）試驗結(jié)果：連續(xù)7~14天觀察動物反應(yīng)、記錄死亡時間和數(shù)量，按Bliss法計算半數(shù)有效劑量ED50及95%可信限。二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（一）抗菌藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究134分組感染菌株MIC(mg/L)劑量(mg/kg)試驗小鼠數(shù)存活小鼠數(shù)存活率(%)ED50(mg/kg)95%可信限(mg/kg)試驗藥陽性對照空白對照例表：XXX對感染小鼠的體內(nèi)保護試驗結(jié)果分組感染MIC劑量(mg/kg)試驗存活存活率(%)ED50135（一）抗菌藥物4、耐藥性研究——預(yù)測新藥將來在臨床上細菌耐藥性的發(fā)生發(fā)展特點研究內(nèi)容：對已上市同類藥物目前細菌耐藥性的調(diào)研交叉耐藥：與已上市同類藥物是否存在交叉耐藥誘導(dǎo)耐藥：細菌在一定藥物濃度下連續(xù)傳代所產(chǎn)生變異和耐藥性的快慢耐藥機制研究：藥物滅活酶或鈍化酶的產(chǎn)生藥物作用靶位的改變細菌細胞膜通透性的改變細菌對藥物的主動外排細菌形成生物被膜細菌代謝狀態(tài)或代謝途徑改變二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究（一）抗菌藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究136（一）抗菌藥物5、PK/PD研究——研究藥物濃度與抗菌效果的關(guān)系PK/PD分類：濃度依賴型：氨基糖苷類、氟喹諾酮類、四環(huán)素類、萬古霉素主要評價參數(shù)：Cmax/MIC或AUC/MIC時間依賴型：青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類、大環(huán)